检索结果-内蒙古大学图书馆

微生物学报 2023年第2期63卷 451-464页

作者：刘喆李家霖白利平中国医学科学院北京协和医学院医药生物技术研究所、卫健委抗生素生物工程重点实验室北京100050

酯酶自发现以来,逐渐被开发利用于医药、化工、食品等领域,其中动植物来源酯酶工业化应用较少,微生物作为天然的酶资源库,是新型酯酶的主要来源之一。然而,大量新型微生物酯酶由于活性低、稳定性差等原因难以达到工业应用的要求;同时酯... 详细信息

酯酶自发现以来,逐渐被开发利用于医药、化工、食品等领域,其中动植物来源酯酶工业化应用较少,微生物作为天然的酶资源库,是新型酯酶的主要来源之一。然而,大量新型微生物酯酶由于活性低、稳定性差等原因难以达到工业应用的要求;同时酯酶的筛选、活性评价方法仍存在通用性低、成本高的问题,一定程度上阻碍了新型微生物酯酶挖掘和改造。据此,本文总结了近年来微生物酯酶分类与发现、结构与催化特性、改造和优化以及应用等领域的研究新进展,以期促进酯酶的挖掘和工业化应用。

关键词：微生物酯酶活性评价结构优化

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创新霉素生物合成研究进展

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中国抗生素杂志 2023年第3期48卷 343-350页

作者：侍媛媛武临专洪斌中国医学科学院、北京协和医学院医药生物技术研究所国家卫健委抗生素生物工程重点实验室中国医学科学院药物合成生物学重点实验室北京100050

创新霉素是中国科学家20世纪60年代发现的具有全新骨架结构的抗生素,由济南游动放线菌产生,具有良好的抗菌活性和新颖的作用靶点,但创新霉素的生物合成基因簇在其发现50多年后才得到解析。本文介绍了创新霉素研究的历史沿革,着重介绍了... 详细信息

创新霉素是中国科学家20世纪60年代发现的具有全新骨架结构的抗生素,由济南游动放线菌产生,具有良好的抗菌活性和新颖的作用靶点,但创新霉素的生物合成基因簇在其发现50多年后才得到解析。本文介绍了创新霉素研究的历史沿革,着重介绍了其生物合成机制的最新研究进展,从生物合成基因簇、生物合成途径、新颖的去泛素化酶样的硫转移酶催化的硫掺入机制、罕见的细胞色素P450酶催化的C-S键形成机制等角度进行阐述,这些研究进展为利用组合生物合成和合成生物学技术进行新药研发和高产优产奠定了理论基础。

关键词：创新霉素生物合成 C-S键形成硫掺入细胞色素P450酶

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链霉菌的全局调控蛋白DasR

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微生物学报 2022年第4期62卷 1260-1269页

作者：黄星宇郭未蔚耿梦馨庄琢琛白利平中国医学科学院北京协和医学院医药生物技术研究所卫健委抗生素生物工程重点实验室北京100050

链霉菌能够产生多种次级代谢产物,在临床、农牧业、生物技术等领域具有重要应用价值;对链霉菌的调控网络进行深入研究有助于提高次级代谢产物产量并发现新的次级代谢产物。链霉菌中次级代谢产物生物合成按调控通路分为全局调控与途径特... 详细信息

链霉菌能够产生多种次级代谢产物,在临床、农牧业、生物技术等领域具有重要应用价值;对链霉菌的调控网络进行深入研究有助于提高次级代谢产物产量并发现新的次级代谢产物。链霉菌中次级代谢产物生物合成按调控通路分为全局调控与途径特异性调控,其中全局调控蛋白可靶向多种通路特异调控基因和生物合成基因,在链霉菌的生命活动中发挥着更为普遍、复杂的调控作用,因此研究全局调控对于进一步认识链霉菌复杂调控网络具有重要的意义。DasR作为一个全局调控蛋白,在链霉菌的营养感应、形态分化和次级代谢中发挥重要作用,本文从DasR的结构、序列和作用特点出发,联系链霉菌生长发育和次级代谢、营养感应和初级代谢等讨论DasR的研究进展。

关键词： DasR蛋白链霉菌全局调控次级代谢营养感应

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曲古抑菌素C通过上调Krüppel样转录因子2抑制TNFα诱导的内皮细胞炎症

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药学学报 2023年第8期58卷 2375-2383页

作者：雷丽娟陈明华李迎红姜新海王伟志赵丽萍王晨吟陈渝川张语嫣巫晔翔李顺旺韩江雪李依宁盛任张煜皓张晶余利岩司书毅许艳妮中国医学科学院、北京协和医学院医药生物技术研究所国家新药(微生物)筛选实验室国家卫生健康委员会抗生素生物工程重点实验室北京100050

Krüppel样转录因子2(Krüppel-like factor 2,KLF2)在内皮细胞炎症、血栓形成、血管生成以及巨噬细胞的炎症和极化等过程中发挥调节作用,上调KLF2的表达具有防治动脉粥样硬化的潜力。本研究利用KLF2表达上调剂筛选模型,从一株... 详细信息

Krüppel样转录因子2(Krüppel-like factor 2,KLF2)在内皮细胞炎症、血栓形成、血管生成以及巨噬细胞的炎症和极化等过程中发挥调节作用,上调KLF2的表达具有防治动脉粥样硬化的潜力。本研究利用KLF2表达上调剂筛选模型,从一株链霉菌CPCC 203909的大米发酵次级代谢产物中分离得到一个KLF2小分子上调剂曲古抑菌素C(trichostatin C,TSC)。TSC可以显著抑制肿瘤坏死因子α(tumor necrosis factorα,TNFα)诱导的单核细胞(THP-1)黏附到人脐静脉内皮细胞(human umbilical vein endothelial cells,HUVECs)上;Western blot实验结果表明,TSC具有抑制血管细胞黏附分子-1(vascular cell adhesion molecule-1,VCAM-1)的作用,从而减轻内皮细胞炎症;过表达组蛋白去乙酰化酶(histone deacetylase,HDAC)质粒转染和分子对接实验结果表明,TSC通过抑制HDAC 4/5/7来上调KLF2的表达。综上,TSC通过抑制HDAC 4/5/7上调KLF2的表达从而减轻TNFα诱导的内皮细胞炎症,具有预防和治疗动脉粥样硬化的潜力。

关键词：曲古抑菌素C Krüppel样转录因子2 内皮细胞炎症动脉粥样硬化血管细胞黏附分子-1 组蛋白去乙酰化酶

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低能离子注入诱变法选育新硫肽类抗生素166A高产菌株

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中国抗生素杂志 2024年第9期49卷 995-1003页

作者：戴剑漉李艳青李欣蒋忠科赫卫清孙承航中国医学科学院&北京协和医学院医药生物技术研究所“天然药物活性物质与功能”国家重点实验室北京100050 中国医学科学院&北京协和医学院医药生物技术研究所国家卫生健康委员会抗生素生物工程重点实验室北京100050 中国医学科学院&北京协和医学院医药生物技术研究所微生物化学研究室和抗感染药物研究北京市重点实验室北京100050 广东医科大学南方海洋科学与工程广东省实验室湛江524023

目的为进一步提高产量,以小单孢菌Micromonospora ***166-MU1为出发菌株,采用低能离子注入技术,研究不同离子注入参数对菌株存活率、正负突变率的影响,通过突变株抑菌活性变势参数分析,初步探讨N+离子注入对166A生产菌所产生的诱变效果... 详细信息

目的为进一步提高产量,以小单孢菌Micromonospora ***166-MU1为出发菌株,采用低能离子注入技术,研究不同离子注入参数对菌株存活率、正负突变率的影响,通过突变株抑菌活性变势参数分析,初步探讨N+离子注入对166A生产菌所产生的诱变效果,并结合卡那霉素抗性筛选及牛津杯固体发酵高通量筛选,获得高产菌株。方法利用低能N+离子注入技术对出发菌株TMD166-MU1的孢子进行辐照诱变,以卡那霉素耐受性为选择压力,不同诱变条件处理的菌悬液涂布在含有卡那霉素培养基平板上培养后获得单菌落,并以牛津杯固体发酵高通量筛选方法进行高产菌株初筛,之后对高产菌株进行摇瓶复筛,利用高效液相法检测突变株摇瓶发酵的化学效价。结果通过研究30和60 keV能量下不同注入剂量与小单孢菌正突变率的生物学效应关系,确定了在注入能量为30 keV、注入剂量4×10^(13)ions/cm^(2)、卡那霉素抗性筛选浓度为6 mg/L条件下,可获得最高达36.33%的正突变率。复筛效价是出发菌株1.5倍以上的有4株,其中突变株IK-3的166A产量是菌株TMD166-MU1的1.8倍。结论采用低能N+离子注入诱变方式,再结合抗生素抗性筛选及牛津杯固体发酵高通量筛选的集成方法能简单、高效地获得166A高产突变菌株。

关键词：新硫肽类抗生素166A 低能离子注入诱变抗生素抗性筛选高通量筛选高产菌株

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头孢唑林及其杂质诱导的斑马鱼胃肠道毒性反应比较分析

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中国抗生素杂志 2024年第3期49卷 317-324页

作者：张苗青张靖溥胡昌勤中国医学科学院医药生物技术研究所北京协和医学院国家卫生健康委员会抗生素生物工程重点实验室抗感染药物研究北京市重点实验室北京100050 中国食品药品检定研究院北京102629

目的本研究利用药源性斑马鱼胃肠道毒性反应模型,比较分析头孢唑林及其杂质F和杂质A诱导的胃肠道毒性反应及其机制。方法荧光显微镜下活体观测头孢唑林、杂质F和杂质A对斑马鱼幼鱼胃肠道排空过程的影响,评价其毒性反应,比较分析3种化合... 详细信息

目的本研究利用药源性斑马鱼胃肠道毒性反应模型,比较分析头孢唑林及其杂质F和杂质A诱导的胃肠道毒性反应及其机制。方法荧光显微镜下活体观测头孢唑林、杂质F和杂质A对斑马鱼幼鱼胃肠道排空过程的影响,评价其毒性反应,比较分析3种化合物结构与毒性关系;利用RNA-seq技术分析3种化合物胃肠道毒性反应机制的差异;利用分子对接模拟分析3种化合物与胆汁盐外排蛋白(BSEP)蛋白结合亲和力。结果杂质F胃肠排空能力明显大于头孢唑林,杂质A的胃肠排空能力明显小于头孢唑林,MMTD结构是头孢唑林导致胃肠道毒性反应的主要毒性功能基团;RNA-seq分析发现杂质F处理组分别与头孢唑林和杂质A处理组相比较具有45个共同呈显著差异的基因,主要显著富集在矿物质吸收通路和胆汁分泌通路中,其中abcb11b基因的表达与胃肠道毒性反应呈明显相关;分子对接结果显示杂质F与斑马鱼BSEP的亲和力高于头孢唑林,头孢唑林的结合亲和力高于杂质A。结论临床中头孢唑林钠的胃肠毒性反应可能与产品中杂质F有关,通过药物和杂质与BSEP蛋白结合的亲和力可以评估头孢唑林杂质引起的胃肠道毒性反应的差异,可为头孢唑林钠的生产工艺评估和质量控制提供理论依据。

关键词：头孢唑林杂质斑马鱼胃肠道毒性

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可利霉素体外抗结肠癌活性的研究

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药物分析杂志 2022年第7期42卷 1142-1152页

作者：刘娟娟戴剑漉高晓杰赫卫清中国医学科学院北京协和医学院医药生物技术研究所卫健委抗生素生物工程重点实验室北京100050 中国医学科学院北京协和医学院、药物合成生物学重点实验室北京100050

目的:评价可利霉素(carrimycin, CAM)及其单组分异戊酰螺旋霉素Ⅰ(isovalerylspiramycinⅠ, ISPⅠ)对结肠癌细胞的抑制作用,初步探讨其抗肿瘤的作用机制。方法:选择结肠癌细胞系LoVo,评价CAM及其单组分ISPⅠ与螺旋霉素(spiramycin, SP)... 详细信息

目的:评价可利霉素(carrimycin, CAM)及其单组分异戊酰螺旋霉素Ⅰ(isovalerylspiramycinⅠ, ISPⅠ)对结肠癌细胞的抑制作用,初步探讨其抗肿瘤的作用机制。方法:选择结肠癌细胞系LoVo,评价CAM及其单组分ISPⅠ与螺旋霉素(spiramycin, SP)及其单组分螺旋霉素Ⅰ(spiramycinⅠ, SPⅠ)的抗肿瘤活性,采用CCK-8试剂盒检测对细胞增殖的影响;采用克隆形成实验分析对细胞克隆形成能力的影响;采用流式细胞术分析对细胞凋亡的影响;采用划痕实验检测对细胞迁移能力的影响。通过转录组分析CAM、ISPⅠ发挥抗肿瘤活性可能作用的信号通路。结果:CAM及其单组分ISPⅠ可以有效抑制结肠癌细胞的增殖、克隆形成,能促使细胞凋亡比例增加,但对细胞迁移能力影响不明显;在给药6 h和9 h后,CAM及其单组分ISPⅠ在细胞内的相对含量高于SP及其单组分SPⅠ;转录组测序分析发现CAM及ISPⅠ可能作用于细胞粘附相关信号通路和PI3K/Akt信号通路。结论:CAM及其单组分ISPⅠ具有体外抗结肠癌活性,且优于SP及其单组分SPⅠ,这可能与其更好的细胞穿透性相关,CAM及ISPⅠ的抗结肠癌活性可能是通过作用于细胞粘附相关信号通路和PI3K/Akt信号通路而发挥的,这为进一步研究CAM及其单组分的抗肿瘤作用机制奠定了基础。

关键词：可利霉素异戊酰螺旋霉素Ⅰ 螺旋霉素结肠癌LoVo细胞增殖凋亡迁移转录组

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基于胰腺癌细胞的杂化外泌体的不同制备方法与表征的比较研究

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药学学报 2022年第4期57卷 1172-1179页

作者：周晓菲庄月棠李睿张丽姚红娟李亮中国医学科学院、北京协和医学院医药生物技术研究所国家卫健委抗生素生物工程重点实验室北京100050 中山大学附属第一医院科研与学科建设处广东广州510030

本研究基于外泌体的高亲和力、良好稳定性和低免疫原性,以及脂质体的长循环和被动靶向性的特点,结合外泌体和脂质体的各自优势,利用人胰腺癌细胞分泌的外泌体,通过与脂质体膜融合后自组装,成功构建一种新型纳米载药系统即杂化外泌体,并... 详细信息

本研究基于外泌体的高亲和力、良好稳定性和低免疫原性,以及脂质体的长循环和被动靶向性的特点,结合外泌体和脂质体的各自优势,利用人胰腺癌细胞分泌的外泌体,通过与脂质体膜融合后自组装,成功构建一种新型纳米载药系统即杂化外泌体,并在实验室条件下,进行孵育和冻融法两种制备方法的比较和表征。结果表明,分别利用人胰腺癌HuP-T3和Panc0403细胞系连续培养48 h后提取的外泌体产量最高,利用前者的外泌体产量为0.83±0.07 mg/10^(8)细胞,后者为0.79±0.10 mg/10^(8)细胞;并且,与经12 h、37℃孵育法相比,经冻融法获得的杂化外泌体的膜融合度高,粒径和多分散指数(PDI)值较低, zeta电位绝对值大,提示该方法制备的杂化外泌体稳定性更好。研究表明,冻融法得到的杂化外泌体具有更简便的制备方法和适宜的理化性质,这为后续包载不同抗癌药物以构建载药递送系统治疗胰腺癌等实体瘤提供了较为扎实的前期实验基础。

关键词：外泌体脂质体杂化外泌体冻融法孵育法

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URA3基因影响青蒿酸酿酒酵母工程菌中试发酵产量

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生物工程学报 2022年第2期38卷 737-748页

作者：郭未蔚艾丽梅胡栋陈亚军耿梦馨郑玲辉白利平中国医学科学院北京协和医学院医药生物技术研究所卫健委抗生素生物工程重点实验室/中国医学科学院药物合成生物学重点实验室北京100050 浙江海正药业股份有限公司浙江抗菌药物重点实验室浙江台州318000

CRISPR/Cas9基因编辑技术已经被广泛应用于工程酿酒酵母的基因插入、基因替换和基因敲除,通过使用选择标记进行基因编辑具有简单高效的特点。前期利用CRISPR/Cas9系统敲除青蒿酸生产菌株酿酒酵母(Saccharomyces cerevisiae)1211半乳糖... 详细信息

CRISPR/Cas9基因编辑技术已经被广泛应用于工程酿酒酵母的基因插入、基因替换和基因敲除,通过使用选择标记进行基因编辑具有简单高效的特点。前期利用CRISPR/Cas9系统敲除青蒿酸生产菌株酿酒酵母(Saccharomyces cerevisiae)1211半乳糖代谢负调控基因GAL80,获得菌株*** 1211-2,在不添加半乳糖诱导的情况下,青蒿酸摇瓶发酵产量达到了740 mg/L。但在50 L中试发酵实验中,*** 1211-2很难利用对青蒿酸积累起到决定性作用的碳源-乙醇,青蒿酸的产量仅为亲本菌株*** 1211的20%–25%。我们推测因遗传操作所需的筛选标记URA3突变,影响了其生长及青蒿酸产量。随后我们使用重组质粒pML104-KanMx4-u连同90 bp供体DNA成功恢复了URA3基因,获得了工程菌株*** 1211-3。*** 1211-3能够在葡萄糖和乙醇分批补料的发酵罐中正常生长,其青蒿酸产量超过20 g/L,与亲本菌株产量相当。研究不但获得了不加半乳糖诱导的青蒿酸生产菌株,同时首次发现了营养缺陷型标记URA3基因显著影响乙醇补料的中试发酵中青蒿酸的产生,也为酵母作为底盘来进行其他天然产物的生产提供了借鉴。

关键词：工程酿酒酵母青蒿酸 CRISPR/Cas9 URA3

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前蛋白转化酶枯草溶菌素9抑制剂的研究进展

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中国动脉硬化杂志 2022年第8期30卷 645-653页

作者：王伟志司书毅许艳妮中国医学科学院北京协和医学院医药生物技术研究所国家新药(微生物)筛选实验室卫健委抗生素生物工程重点实验室北京市100050

前蛋白转化酶枯草溶菌素9(PCSK9)是一种主要在肝细胞中表达的分泌型丝氨酸蛋白酶。PCSK9能够与低密度脂蛋白受体(LDLR)结合形成复合物,并通过溶酶体途径使LDLR降解,从而减少细胞表面LDLR的数量,最终导致血浆低密度脂蛋白胆固醇(LDLC)水... 详细信息

前蛋白转化酶枯草溶菌素9(PCSK9)是一种主要在肝细胞中表达的分泌型丝氨酸蛋白酶。PCSK9能够与低密度脂蛋白受体(LDLR)结合形成复合物,并通过溶酶体途径使LDLR降解,从而减少细胞表面LDLR的数量,最终导致血浆低密度脂蛋白胆固醇(LDLC)水平升高。近年来,PCSK9抑制剂成为一个治疗高胆固醇血症及动脉粥样硬化性心血管疾病(ASCVD)药物研发的新热点。目前全球上市了三款PCSK9抑制剂,包括依洛尤单抗(Evolocumab)、阿利珠单抗(Alirocumab)及小干扰RNA药物Inclisiran(Leqvio)。本文对PCSK9的结构、功能、抑制剂的研究进展进行了综述。

关键词：前蛋白转化酶枯草溶菌素9 动脉粥样硬化低密度脂蛋白受体高胆固醇血症

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