检索结果-内蒙古大学图书馆

中国医药生物技术 2022年第4期17卷 297-305页

作者：林茹李可萌刘娟娟戴剑漉赫卫清中国医学科学院北京协和医学院医药生物技术研究所卫健委抗生素生物工程重点实验室/医科院合成生物学重点实验室北京100050

目的确定螺旋霉素(SP)生物合成途径中编码两个N, N-二甲基转移酶的基因bsm9和bsm22的功能,并在基因阻断变株中分离纯化相应的SP前体物。方法利用抗性基因插入或CRISPR-Cas基因编辑的方法阻断bsm9和bsm22基因,并对其进行基因回复实验... 详细信息

目的确定螺旋霉素(SP)生物合成途径中编码两个N, N-二甲基转移酶的基因bsm9和bsm22的功能,并在基因阻断变株中分离纯化相应的SP前体物。方法利用抗性基因插入或CRISPR-Cas基因编辑的方法阻断bsm9和bsm22基因,并对其进行基因回复实验。利用薄层色谱(TLC)和高效液相色谱-质谱(HPLC-MS)联用分析变株Δbsm9和Δbsm22的发酵产物。利用半制备液相色谱的方法分离纯化缺少甲基化修饰的SP前体物,经核磁共振波谱(NMR)数据分析确定其化学结构。结果成功构建了两个基因的阻断株Δbsm9和Δbsm22。Δbsm9变株的发酵液没有抗菌活性的物质产生,经HPLC-MS分析也未发现相应的SP前体物。而Δbsm22变株的发酵产物的抗菌活性下降50%以上,从Δbsm22变株发酵产物中分离出福洛胺糖缺少两个甲基的SP前体物。结论 bsm22基因负责SP生物合成中福洛胺糖上的N, N-二甲基的催化,而bsm9基因可能参与麦洛胺糖的N, N-二甲基化修饰,且两者在功能上不能互补。

关键词：螺旋霉素 N N-二甲基转移酶基因基因阻断

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红霉素和阿奇霉素诱导斑马鱼肝毒性及作用机制研究

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中国抗生素杂志 2021年第3期46卷 256-261页

作者：张苗青张靖溥中国医学科学院/北京协和医学院医药生物技术研究所国家卫生健康委员会抗生素生物工程重点实验室抗感染药物研究北京市重点实验室北京100050

目的利用模式生物斑马鱼模型探索红霉素和阿奇霉素导致肝毒性及作用机制,并比较红霉素和阿奇霉素诱导肝毒性的差异。方法选用肝脏转基因斑马鱼Tg(fapb10:dsRed)作为实验动物,将发育正常的3dpf斑马鱼幼鱼暴露于不同浓度的红霉素和阿奇霉... 详细信息

目的利用模式生物斑马鱼模型探索红霉素和阿奇霉素导致肝毒性及作用机制,并比较红霉素和阿奇霉素诱导肝毒性的差异。方法选用肝脏转基因斑马鱼Tg(fapb10:dsRed)作为实验动物,将发育正常的3dpf斑马鱼幼鱼暴露于不同浓度的红霉素和阿奇霉素溶液中72h后,统计各组斑马鱼死亡率,计算红霉素和阿奇霉素对斑马鱼的LD50;荧光显微镜下活体观察斑马鱼幼鱼给药后肝脏形态的变化;采用整体油红O染色观察肝脏脂肪含量变化;利用qRT-PCR检测肝脏病理标志基因和凋亡相关基因在转录水平的变化。结果红霉素和阿奇霉素对斑马鱼的LD50分别为3.82mmol/L和3.10mmol/L;活体观察显示红霉素和阿奇霉素均能导致幼鱼肝脏形态和荧光强度变化;整体油红O染色显示红霉素和阿奇霉素均能导致肝细胞脂肪堆积,并呈剂量依赖性;qRT-PCR结果显示红霉素和阿奇霉素均能影响脂肪肝、肝纤维化和细胞凋亡相关基因的表达。结论红霉素和阿奇霉素均能诱导斑马鱼肝毒性,作用机制可能与两者诱导肝细胞变性或凋亡有关,但两者影响的相关基因通路可能有所不同。

关键词：红霉素阿奇霉素斑马鱼肝毒性

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抗SARS-CoV-2药物研究进展

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中国医药生物技术 2022年第3期17卷 193-200页

作者：白晓明王丽非洪斌中国医学科学院北京协和医学院医药生物技术研究所国家卫生健康委员会抗生素生物工程重点实验室/中国医学科学院药物合成生物学重点实验室北京100050

过去二十年全球曾经发生了两次重大的冠状病毒(coronavirus,CoVs)感染事件,分别是2003年暴发的严重急性呼吸窘迫综合征(severe acute respiratory syndromes,SARS)和2012年暴发的中东呼吸综合征(middleeast respiratorysyndrome,MERS)。2019年,第三次冠状病毒感染事件暴发,新型冠状病毒SARS-CoV-2在全球大流行并造成了巨大的社会危害。最新数据显示,SARS-CoV-2已导致全球超过5.2亿人感染,628万人死亡;。鉴于疫情的严重形势,多个抗SARS-CoV-2药物已被各国政府紧急批准临床应用,如莫努匹韦、瑞德西韦、法匹拉韦、洛匹那韦/利托那韦等,世界卫生组织(WHO)也将7种SARS-CoV-2疫苗纳入紧急使用清单。

关键词：冠状病毒感染数据显示药物研究进展暴发感染事件

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基于单克隆抗体的肿瘤免疫治疗

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药学学报 2020年第6期55卷 1110-1118页

作者：邵荣光中国医学科学院北京协和医学院医药生物技术研究所国家卫生健康委抗生素生物工程重点实验室北京100050

近年来,肿瘤免疫治疗已成为肿瘤免疫学基础和应用研究的一个重要领域。肿瘤免疫治疗主要有癌症疫苗、溶瘤病毒治疗、嵌合抗原受体T细胞(chimeric antigen receptor T cells,CAR-T cells)、免疫检查点阻滞和单克隆抗体等策略。其中,基于... 详细信息

近年来,肿瘤免疫治疗已成为肿瘤免疫学基础和应用研究的一个重要领域。肿瘤免疫治疗主要有癌症疫苗、溶瘤病毒治疗、嵌合抗原受体T细胞(chimeric antigen receptor T cells,CAR-T cells)、免疫检查点阻滞和单克隆抗体等策略。其中,基于单克隆抗体的肿瘤免疫治疗发展最快。在过去20多年中,单克隆抗体已成为针对人类恶性肿瘤疗效显著且类型新颖的药物之一,特别是靶向免疫检查点的单克隆抗体药物在肿瘤免疫治疗中发挥重要作用。本文将综述基于单克隆抗体的肿瘤免疫治疗的现状、潜在的免疫调节机制、抗体作用靶分子和免疫治疗剂,探讨抗体类免疫治疗药物的发展趋势。

关键词：肿瘤免疫治疗单克隆抗体双特异性抗体嵌合抗原受体T细胞联合治疗

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靶向革兰氏阴性菌生物膜的糖苷水解酶挖掘及功能研究

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中国医药生物技术 2021年第4期16卷 289-296页

作者：姜羽黄星宇白利平中国医学科学院北京协和医学院医药生物技术研究所卫健委抗生素生物工程重点实验室北京100050

目的挖掘对革兰氏阴性菌生物膜具有抑制和破坏作用,特别是具有跨种活性的糖苷水解酶。方法利用已有基因组数据,通过序列相似性比对及基因注释分析寻找新型糖苷水解酶,通过基因克隆和蛋白表达纯化获得一系列不同革兰氏阴性菌来源的糖苷... 详细信息

目的挖掘对革兰氏阴性菌生物膜具有抑制和破坏作用,特别是具有跨种活性的糖苷水解酶。方法利用已有基因组数据,通过序列相似性比对及基因注释分析寻找新型糖苷水解酶,通过基因克隆和蛋白表达纯化获得一系列不同革兰氏阴性菌来源的糖苷水解酶。以靶向铜绿假单胞菌生物膜的糖苷水解酶PslG31-442作为阳性对照酶,构建靶向铜绿假单胞菌生物膜的药物筛选模型,并进一步构建靶向肺炎克雷伯杆菌生物膜的药物筛选模型。利用自行构建的筛选模型对上述不同糖苷水解酶进行活性筛选。结果筛选得到一种具有跨种活性的、来自克雷伯菌属糖苷水解酶19家族的糖苷水解酶KPGH3。KPGH3能够有效抑制铜绿假单胞菌PAO1、PA14菌株以及肺炎克雷伯ATCC 700603菌株生物膜的形成,EC_(50)分别为36.85、43.34和82.58 nmol/L;并能够在1 h内有效破坏3种菌株形成的成熟生物膜,EC_(50)分别为45.35、29.3和18.23 nmol/L。结论糖苷水解酶KPGH3不但能在纳摩尔级浓度抑制多种致病性革兰氏阴性菌生物膜的形成,并能有效破坏上述菌株已经形成的陈旧生物膜,具有潜在应用价值。

关键词：生物膜糖苷水解酶铜绿假单胞菌肺炎克雷伯杆菌 KPGH3

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微生物来源的PCSK9转录抑制剂的发现及活性研究

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中国医药生物技术 2021年第6期16卷 492-498页

作者：何维杨雨欣李怡宏李晓茜李星星侍媛媛孙红敏王丽解云英洪斌中国医学科学院北京协和医学院医药生物技术研究所卫健委抗生素生物工程重点实验室北京100050 中国医学科学院北京协和医学院医药生物技术研究所医科院药物合成生物学重点实验室北京100050

目的拟通过筛选寻找具有PCSK9表达抑制活性的菌株发酵液及其活性组分,通过对其活性进行初步研究,以期获得能够用于治疗或预防动脉粥样硬化的先导化合物或药物候选物。方法利用前期工作构建的PCSK9转录抑制剂高通量筛选模型对国家新药(... 详细信息

目的拟通过筛选寻找具有PCSK9表达抑制活性的菌株发酵液及其活性组分,通过对其活性进行初步研究,以期获得能够用于治疗或预防动脉粥样硬化的先导化合物或药物候选物。方法利用前期工作构建的PCSK9转录抑制剂高通量筛选模型对国家新药(微生物)筛选中心发酵液样品库进行筛选,对阳性发酵液进行分离提取以获得具有PCSK9表达抑制活性的小分子化合物,利用蛋白免疫印迹方法检测化合物对相关蛋白表达的影响,利用流式细胞术检测肝细胞摄取LDL-C情况的变化。结果获得阳性菌株I03A-00300及其活性组分杀粉蝶菌素A1。杀粉蝶菌素A1在低浓度时即可显著抑制HepG2细胞中PCSK9的表达,进而增加LDLR的表达。还可以促进LDLR介导的肝细胞对LDL-C的摄取功能增加约一倍。结论杀粉蝶菌素A1作为PCSK9抑制剂,在细胞水平证实可上调PCSK9调控的下游基因LDLR的表达及其介导的LDL胆固醇的摄取作用,证明该化合物有望发展为新型抗动脉粥样硬化先导化合物。

关键词：动脉粥样硬化 PCSK9 高通量筛选低密度脂蛋白胆固醇杀粉蝶菌素A1

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链霉菌Streptomyces *** 204095产生原黄醇酮C的固态发酵及制备

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中国医药生物技术 2021年第4期16卷 302-306页

作者：刘晓岩李书芬黎林丽刘佳昌江冰娅武临专中国医学科学院北京协和医学院医药生物技术研究所卫健委抗生素生物工程重点实验室/中国医学科学院药物合成生物学重点实验室北京100050

目的以链霉菌Streptomyces *** 204095为产生菌,建立小规模发酵培养及分离纯化制备原黄醇酮C的方法。方法HPLC测定原黄醇酮C发酵效价;利用改进的发酵培养基配方对链霉菌Streptomyces *** 204095进行固态发酵培养,经乙酸乙酯提取、正相... 详细信息

目的以链霉菌Streptomyces *** 204095为产生菌,建立小规模发酵培养及分离纯化制备原黄醇酮C的方法。方法HPLC测定原黄醇酮C发酵效价;利用改进的发酵培养基配方对链霉菌Streptomyces *** 204095进行固态发酵培养,经乙酸乙酯提取、正相硅胶色谱柱和反相ODS色谱柱分离纯化制备原黄醇酮C。结果采用改进的发酵培养基配方(葡萄糖4 g/L,麦芽提取物25 g/L,酵母提取物4 g/L,黄豆饼粉6 g/L,琼脂粉15 g/L,pH自然),原黄醇酮C发酵效价达到300 mg/L;从5 L发酵培养基出发,经发酵培养和分离纯化后,收获原黄醇酮C样品656 mg,HPLC检测纯度91%。结论建立了一种简便高效的原黄醇酮C小规模发酵和制备工艺流程,为开展原黄醇酮C化学衍生物和生物活性等研究奠定了基础。

关键词：链霉菌CPCC 204095 原黄醇酮C 固态发酵分离制备

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GPNMB与肿瘤靶向治疗

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中国医药生物技术 2021年第1期16卷 58-63页

作者：翟小田苗庆芳中国医学科学院北京协和医学院医药生物技术研究所国家卫生健康委员会抗生素生物工程重点实验室/肿瘤室北京100050

非转移性黑色素瘤糖蛋白B(glycoprotein non-metastatic melanoma protein B,GPNMB)是一种高度糖基化的I型跨膜糖蛋白,定位于细胞膜或贮存于内涵体及溶酶体中。膜结合型GPNMB可被金属蛋白酶如ADAM 10裂解,释放出可溶性形式。该蛋白最初... 详细信息

非转移性黑色素瘤糖蛋白B(glycoprotein non-metastatic melanoma protein B,GPNMB)是一种高度糖基化的I型跨膜糖蛋白,定位于细胞膜或贮存于内涵体及溶酶体中。膜结合型GPNMB可被金属蛋白酶如ADAM 10裂解,释放出可溶性形式。该蛋白最初被发现于非转移性黑色素细胞而得名,后来还被发现在其他多种正常组织和癌组织中均有表达[1-2]。

关键词：膜结合型黑色素细胞金属蛋白酶溶酶体肿瘤靶向治疗内涵体跨膜糖蛋白

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天然环庚三烯酚酮类化合物的生物合成及生物活性研究进展

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中国医药生物技术 2021年第2期16卷 139-144,149页

作者：张丛武临专王丽非洪斌中国医学科学院北京协和医学院医药生物技术研究所国家卫生健康委员会抗生素生物工程重点实验室/中国医学科学院药物合成生物学重点实验室北京100050

环庚三烯酚酮(tropolone)类化合物最早在真菌的次级代谢天然产物中被发现,随后,在细菌次级代谢产物、植物和海洋生物中也发现了此类化合物的存在[1]。它的核心基团为独特的环七-2,4,6-三烯酮非苯芳香环结构。环庚三烯酚酮类化合物目前... 详细信息

环庚三烯酚酮(tropolone)类化合物最早在真菌的次级代谢天然产物中被发现,随后,在细菌次级代谢产物、植物和海洋生物中也发现了此类化合物的存在[1]。它的核心基团为独特的环七-2,4,6-三烯酮非苯芳香环结构。环庚三烯酚酮类化合物目前已被报道具有广泛的生物学活性,主要包括抗菌、抗病毒、抗肿瘤、抗炎、杀虫等作用[2]。构效关系研究表明,一些环庚三烯酚酮类化合物的活性来自于核心的非苯芳香环结构,针对某些生理相关的金属酶,该结构具有金属螯合和氧化还原能力[3-5]。本文主要对天然的环庚三烯酚酮类化合物的结构多样性、生物合成机制以及相关的生物活性报道进行综述。

关键词：氧化还原能力芳香环次级代谢生物合成机制金属酶结构多样性天然产物金属螯合

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药源性眼损伤快速评价的斑马鱼模型

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中国医药生物技术 2021年第2期16卷 97-104页

作者：张苗青胡昌勤张靖溥中国医学科学院北京协和医学院医药生物技术研究所国家卫生健康委员会抗生素生物工程重点实验室/抗感染药物研究北京市重点实验室北京100050 中国食品药品检定研究院抗生素室北京102629

目的苯扎溴铵和羟苯乙酯是广泛应用于眼用制剂的防腐剂,其在眼表的积累是引起眼用制剂药物毒性的重要因素。目前还没有一种简单、快速的方法来检测防腐剂的体内毒性。本研究以苯扎溴铵和羟苯乙酯为探针药物建立一种快速筛选和评价化合... 详细信息

目的苯扎溴铵和羟苯乙酯是广泛应用于眼用制剂的防腐剂,其在眼表的积累是引起眼用制剂药物毒性的重要因素。目前还没有一种简单、快速的方法来检测防腐剂的体内毒性。本研究以苯扎溴铵和羟苯乙酯为探针药物建立一种快速筛选和评价化合物眼毒性的斑马鱼模型和方法。方法体式显微镜下活体观察斑马鱼幼鱼给药后眼部形态的变化;采用斑马鱼行为学检测实验,检测在明暗交替条件下斑马鱼幼鱼视觉对光刺激的反应能力;利用RT-PCR和原位杂交实验检测斑马鱼幼鱼眼发育相关基因转录水平的变化。结果苯扎溴铵和羟苯乙酯能够诱导斑马鱼幼鱼眼损伤,其虹膜带宽与瞳孔直径之比呈剂量依赖性下降,角膜有斑块样病变以及巩膜有凸起样病变。行为学实验表明苯扎溴铵和羟苯乙酯导致斑马鱼幼鱼的光反应能力降低。RT-PCR结果显示苯扎溴铵和羟苯乙酯均可导致斑马鱼眼发育相关基因crb1、six3、lumican、pax6a、pip5k3和pitx2 mRNA水平显著下调。原位杂交结果证实了苯扎溴铵和羟苯乙酯均能抑制six3和pitx2在斑马鱼眼部的表达。羟苯乙酯的毒性弱于苯扎溴铵。结论苯扎溴铵和羟苯乙酯诱导的斑马鱼药源性眼损伤与人类眼损伤相似。本研究建立了一种快速评价化学药品眼损伤的体内筛选模型和评价方法。

关键词：苯扎溴铵羟苯乙酯眼损伤基因表达斑马鱼

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