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药学学报 2024年第4期59卷 948-956页

作者：李丹朱小红卞聪魏元娟时文静李妍袁丽杰华北理工大学基础医学院河北省慢性疾病基础医学重点实验室唐山市慢性病临床基础研究重点实验室河北唐山063210 中国医学科学院、北京协和医学院医药生物技术研究所抗感染药物研究北京市重点实验室北京100050

白念珠菌是真菌感染疾病中的主要病原菌,生物被膜的形成是白念珠菌毒力特征,同时也是重要的耐药机制,开发具有生物被膜抑制活性的抗真菌药物具有重要的意义。本研究对前期获得的新型的具有生物被膜抑制活性的化合物1-(cyclopentylamino)... 详细信息

白念珠菌是真菌感染疾病中的主要病原菌,生物被膜的形成是白念珠菌毒力特征,同时也是重要的耐药机制,开发具有生物被膜抑制活性的抗真菌药物具有重要的意义。本研究对前期获得的新型的具有生物被膜抑制活性的化合物1-(cyclopentylamino)-3-(4-(2,4,4-trimethylpentan-2-yl)phenoxy)propan-2-ol(简称IMB-H12)进行了深入的研究。IMB-H12对生物被膜的形成具有良好的抑制活性,并且对成熟的生物被膜具有一定的清除作用;初步作用机制研究发现IMB-H12能够抑制酵母-菌丝相的转换、抑制菌丝体的形成,降低白念珠菌的黏附活性和疏水性;IMB-H12能够诱导生物被膜菌细胞壁成分含量的改变,下调多个与黏附和菌丝形成相关的基因的表达。因此,对该化合物的进一步研究,有望发现新型的具有抗真菌活性的先导化合物。

关键词：白念珠菌生物被膜 1-(cyclopentylamino)-3-(4-(2,4,4-trimethylpentan-2-yl)phenoxy)propan-2-ol 黏附菌丝

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经典名方百合地黄汤的研究进展及质量标志物预测

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中国实验方剂学杂志 2024年第18期30卷 235-242页

作者：刘岩刘佳萌李丹孙博杨晶凡付钰马生军朱广伟中国中医科学院中药研究所北京100700 河南中医药大学药学院郑州450046 神威药业集团有限公司石家庄051430 中国医学科学院&北京协和医学院医药生物技术研究所北京100050 新疆农业大学食品科学与药学学院乌鲁木齐830052 中国中医科学院博士后科研流动站北京100700

百合地黄汤作为沿用至今的经典名方之一,最早见于张仲景《金匮要略》,由百合和生地黄汁配伍而成。该文从历史沿革、药理作用及临床应用等方面对百合地黄汤近年来的研究进展进行归纳总结,结果发现百合地黄汤自汉代至今,在组方、煎煮方法... 详细信息

百合地黄汤作为沿用至今的经典名方之一,最早见于张仲景《金匮要略》,由百合和生地黄汁配伍而成。该文从历史沿革、药理作用及临床应用等方面对百合地黄汤近年来的研究进展进行归纳总结,结果发现百合地黄汤自汉代至今,在组方、煎煮方法及适应证上并无较大变动。根据本草考证,方中百合的基原应选择百合科植物百合Lilium brownii var. viridulum的肉质鳞叶,地黄为玄参科植物地黄Rehmannia glutinosa的块根。根据古今剂量折算,其用量为鲜百合245 g、鲜地黄400 g,百合煮汁与鲜地黄汁的比例为1∶1。百合地黄汤养阴清热,补益心肺,用于治疗百合病心肺阴虚证。现代药理研究表明,百合地黄汤的药理作用研究主要集中于抗抑郁、抗焦虑、改善失眠及代谢调节等方面,临床多用于神经系统疾病如抑郁症、焦虑症、失眠症等。根据质量标志物(Q-Marker)的传递与溯源、特有性、有效性、复方环境和可测性的原则对百合地黄汤的Q-Marker进行预测,确定梓醇、地黄苷D、王百合苷A、王百合苷B、王百合苷C、毛蕊花糖苷可作为百合地黄汤的Q-Marker,可为该经典名方的质量控制体系建立及复方制剂开发和应用提供依据。

关键词：百合地黄汤历史沿革临床应用药理作用质量标志物(Q-Marker) 中医药研究进展

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Secoemestrin C抑制肺腺癌细胞增殖和诱导凋亡的作用机制研究

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中国医药生物技术 2023年第1期18卷 2-10页

作者：李杨赵午莉司书毅陈明华邵荣光中国医学科学院北京协和医学院医药生物技术研究所肿瘤室北京100050

目的通过检测Secoemestrin C(Sec C)对肺腺癌细胞增殖的影响,观察内质网应激相关基因及细胞信号通路的变化,揭示Sec C在抑制肺腺癌增殖过程的作用机制,为肺腺癌治疗药物的开发提供新的思路。方法以不同浓度梯度的Sec C处理肺腺癌A549和H... 详细信息

目的通过检测Secoemestrin C(Sec C)对肺腺癌细胞增殖的影响,观察内质网应激相关基因及细胞信号通路的变化,揭示Sec C在抑制肺腺癌增殖过程的作用机制,为肺腺癌治疗药物的开发提供新的思路。方法以不同浓度梯度的Sec C处理肺腺癌A549和H1299细胞,观察细胞的形态学变化和生长增殖情况,四甲基偶氮唑蓝(MTT)法和平板克隆实验测定Sec C对A549和H1299细胞增殖的影响;5-乙炔基-2'脱氧尿嘧啶核苷(EdU)检测法测定Sec C对A549和H1299细胞DNA复制的影响;Western blot法探究Sec C对A549和H1299细胞内质网应激和细胞凋亡相关蛋白的表达变化。结果光镜下观察发现Sec C对A549和H1299具有杀伤作用,IC_(50)分别为2.164和2.341μmol/L;克隆形成实验结果表明Sec C能够抑制A549和H1299细胞的增殖能力,且呈浓度依赖;EdU实验结果证明Sec C能够显著抑制DNA复制。Western blot结果表明,Sec C会引起内质网应激相关蛋白免疫球蛋白结合蛋白(BiP)、活化转录因子4(ATF4)、磷酸化的真核生物起始因子2(p-eIF2)、1型内质网转膜蛋白激酶(IRE1α)表达增多,其作用呈时间和浓度依赖性;Sec C可诱导细胞凋亡,使半胱氨酸天冬氨酸酶3(caspase3)、半胱氨酸天冬氨酸酶7(caspase7)、多聚腺嘌呤二核苷酸核糖聚合(PARP)的表达显著降低,以及活化的含半胱氨酸的天冬氨酸蛋白水解酶3(cleaved-caspase3)、活化的含半胱氨酸的天冬氨酸蛋白水解酶7(cleaved-caspase7)、凋亡剪切产物聚腺苷二磷酸核糖聚合酶(cleaved-PARP)的表达显著增多,其作用呈时间和浓度依赖性。结论Sec C能明显抑制肺腺癌细胞的增殖活性,其作用机制可能通过内质网应激诱导细胞凋亡。

关键词： Secoemestrin C 肺腺癌细胞增殖内质网应激细胞凋亡

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PKMYT1在胶质瘤中的表达与预后、药物敏感性及免疫浸润分析

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中国肿瘤生物治疗杂志 2025年

作者：解辉平刘佳骏陈佳彬朱丽华张志斐杨兆勇华北理工大学基础医学院河北省慢性疾病基础医学重点实验室华北理工大学药学院中国医学科学院北京协和医学院医药生物技术研究所

目的：通过生物信息学分析膜相关酪氨酸/苏氨酸蛋白激酶1（PKMYT1）在胶质瘤中的表达与预后价值、生物学功能、药物敏感性、基因突变及免疫浸润的关联性。方法：基于中国胶质瘤基因组图谱数据库（CGGA）和癌症基因组图谱数据库（TCGA）... 详细信息

目的：通过生物信息学分析膜相关酪氨酸/苏氨酸蛋白激酶1（PKMYT1）在胶质瘤中的表达与预后价值、生物学功能、药物敏感性、基因突变及免疫浸润的关联性。方法：基于中国胶质瘤基因组图谱数据库（CGGA）和癌症基因组图谱数据库（TCGA）分析PKMYT1的差异表达情况。通过基因本体论分析（GO）和基因集富集分析（GSEA）预测PKMYT1可能富集的通路。将PKMYT1与细胞周期相关基因和基因集进行Pearson相关性和基因集变异分析（GSVA）。进一步对PKMYT1高低表达组在胶质瘤患者进行生存预后、基因突变、药物敏感性及免疫浸润分析。结果：PKMYT1在WHO高级别胶质瘤（P < 0.000 1）、异柠檬酸脱氢酶（IDH）野生型胶质瘤（P<0.05）和胶质母细胞瘤（P<0.000 1）中显著高表达。PKMYT1低表达组患者的生存率（OS）显著高于高表达组（P < 0.000 1）。Cox回归分析结果显示PKMYT1表达水平是OS的独立预后因素（P < 0.05）。GO和GSEA分析结果表明，与PKMYT1共表达的基因集主要富集在细胞周期、DNA复制和DNA损伤修复等信号通路上。Pearson相关性和GSVA分析结果显示，PKMYT1的表达与细胞周期相关基因、基因集及细胞周期检查点基因呈显著正相关（P<0.01）。药物敏感性分析发现，奥西替尼、达拉非尼、卡莫司汀和西地尼布对PKMYT1高表达组患者具有较高敏感性（P < 0.05）。突变分析发现IDH1基因在PKMYT1低表达组中具有更高的突变频率。免疫浸润分析结果表明，PKMYT1的表达与胶质瘤基质评分（r = 0.13，P ＜ 0.001）、免疫评分（r = 0.11，P ＜ 0.01）和ESTIMATE评分（r = 0.13，P ＜ 0.001）显著正相关；且与调节性T细胞（Treg细胞）和M2型巨噬细胞的免疫细胞浸润水平显著正相关（P < 0.05）。结论：PKMYT1高表达的患者预后较差，其机制可能与肿瘤免疫浸润和细胞周期调控有关。PKMYT1有望成为胶质瘤诊断和治疗的潜在靶点。

关键词：胶质瘤 PKMYT1 细胞周期预后免疫浸润药物敏感性

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脂滴包被蛋白2基因转录水平抑制剂筛选模型的建立和应用

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中国医药生物技术 2025年第2期20卷 123-132页

作者：丁晓添司书毅杜郁洪斌中国医学科学院北京协和医学院医药生物技术研究所中国医学科学院药物合成生物学重点实验室/国家卫生健康委微生物药物生物技术重点实验室北京100050

目的建立靶向脂滴包被蛋白2(PLIN2)基因转录水平的高通量筛选模型,筛选获得PLIN2抑制剂,进而寻找具有潜在抗动脉粥样硬化活性的小分子先导化合物。方法构建含有人PLIN2基因启动子区的荧光素酶报告基因重组质粒pGL4-PLIN2p。将其转染HepG... 详细信息

目的建立靶向脂滴包被蛋白2(PLIN2)基因转录水平的高通量筛选模型,筛选获得PLIN2抑制剂,进而寻找具有潜在抗动脉粥样硬化活性的小分子先导化合物。方法构建含有人PLIN2基因启动子区的荧光素酶报告基因重组质粒pGL4-PLIN2p。将其转染HepG2细胞,通过G418抗性筛选获得稳定转染细胞株PLIN2p-Luc HepG2。对构建的稳转细胞筛选模型进行条件优化和评价,大规模筛选获得活性化合物,进一步利用qRT-PCR、Western blot和油红O实验检测活性化合物对泡沫化巨噬细胞中Plin2 mRNA、蛋白表达以及脂滴形成的影响。结果成功构建了含有人PLIN2启动子区的细胞模型PLIN2p-Luc HepG2,符合高通量筛选的要求。筛选8000余样次化合物,经初筛和复筛,共获得6个剂量-效应关系良好的活性化合物。其中,化合物MK8722可以剂量依赖地抑制泡沫化巨噬细胞中Plin2 mRNA和蛋白表达,并显著减少细胞内脂滴的形成。结论建立可用于抑制剂高通量筛选的PLIN2p-Luc HepG2细胞模型,筛选获得活性化合物MK8722,为基于脂滴的抗动脉粥样硬化药物发现提供了新的思路和研究手段。

关键词：动脉粥样硬化泡沫细胞脂滴脂滴包被蛋白2 转录水平抑制剂

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灯盏细辛注射液抗肝癌增殖转移及机制研究

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中国医药生物技术 2025年第1期20卷 80-88页

作者：乔旭柏郭修平李瑞王璐璐北京和睦家医院病理科 100015 中国医学科学院北京协和医学院医药生物技术研究所病毒室北京100050

目的探究灯盏细辛注射液(EBI)体内外对肝癌的抗肿瘤作用及线粒体凋亡通路相关机制。方法培养人肝癌细胞系HCCLM3、Huh7和HepG2,采用CCK-8法检测细胞活力,细胞死活染色实验检测细胞死亡情况;通过Transwell迁移实验评估细胞迁移能力;使用W... 详细信息

目的探究灯盏细辛注射液(EBI)体内外对肝癌的抗肿瘤作用及线粒体凋亡通路相关机制。方法培养人肝癌细胞系HCCLM3、Huh7和HepG2,采用CCK-8法检测细胞活力,细胞死活染色实验检测细胞死亡情况;通过Transwell迁移实验评估细胞迁移能力;使用Western blot检测线粒体凋亡相关蛋白Bcl-2、Bax和caspase-3的表达变化;构建高转移性的人肝癌细胞HCCLM3皮下移植瘤模型,比较皮下移植瘤生长和肝脏转移情况。结果CCK-8实验显示,EBI以剂量依赖性方式抑制HCCLM3、Huh7和HepG2细胞增殖,IC50值分别为81.41、177.90和209.70μg/mL;细胞死活染色实验结果显示,EBI促进HCCLM3细胞死亡,呈浓度依赖性;Transwell迁移实验显示,EBI处理显著降低细胞迁移数量,呈浓度依赖性。Western blot分析显示,EBI降低抗凋亡蛋白Bcl-2的表达,上调促凋亡蛋白Bax的表达,并降低执行切割的caspase-3前体蛋白的表达,且调控作用呈浓度依赖性,表明EBI激活线粒体凋亡途径。体内实验显示,EBI显著抑制HCCLM3移植瘤的生长及肝脏转移。结论EBI在体内外均能显著抑制肝癌细胞的增殖和转移,其作用机制可能通过激活线粒体凋亡途径实现。

关键词：灯盏细辛注射液肝细胞癌细胞凋亡抗肿瘤

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LINE-1在肿瘤早期诊断和治疗中的研究与应用

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遗传 2021年第6期43卷 571-579页

作者：寇艳妮岑山李晓宇中国医学科学院&北京协和医学院医药生物技术研究所免疫生物学室北京100050

长散布元件-1(long interspersed elements-1,LINE-1)约占人类基因组的17%,是人类基因组中唯一具有自主转座能力的转座子。LINE-1可通过逆转录转座过程插入到新的基因位点上,从而会导致基因组的不稳定。因而机体对LINE-1的复制和转座有... 详细信息

长散布元件-1(long interspersed elements-1,LINE-1)约占人类基因组的17%,是人类基因组中唯一具有自主转座能力的转座子。LINE-1可通过逆转录转座过程插入到新的基因位点上,从而会导致基因组的不稳定。因而机体对LINE-1的复制和转座有着严格的限制,在正常体细胞中几乎检测不到LINE-1的表达。然而,在绝大多数的肿瘤组织或癌组织中LINE-1的表达却普遍存在,提示LINE-1的表达和转座与肿瘤的发生发展密切相关。LINE-1在肿瘤细胞中的差异表达可以作为肿瘤早期诊断的标志物,同时也可作为肿瘤治疗预后评价的重要指标。与此同时,LINE-1作为肿瘤治疗潜在靶点的可行性也在评估和验证中。本文介绍了在临床方面LINE-1作为肿瘤诊断、预后方面的应用,以及作为肿瘤治疗潜在靶点的研究进展,以期为临床上肿瘤的诊断和治疗提供一些参考。

关键词：长散布元件-1 肿瘤诊断治疗预后

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野黄芩苷改善糖脂代谢作用及促口服吸收技术的研究进展

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中国医药生物技术 2023年第3期18卷 247-250,254页

作者：于昊杨郑稳生郭修平王璐璐中国医学科学院北京协和医学院医药生物技术研究所病毒室北京100050 中国医学科学院北京协和医学院医药生物技术研究所药物研究所制剂室北京100050

野黄芩苷(scutellarin,Scu)又名灯盏乙素,化学式C_(21)H_(18)O_(12)(图1),是从菊科植物灯盏细辛中提取的黄酮类化合物,结构为5,6,7,4'-四羟基黄酮在7-O位的葡萄糖苷缀合物。Scu具有广泛的药理活性,如抗心室肥厚[1]、改善缺血再灌注... 详细信息

野黄芩苷(scutellarin,Scu)又名灯盏乙素,化学式C_(21)H_(18)O_(12)(图1),是从菊科植物灯盏细辛中提取的黄酮类化合物,结构为5,6,7,4'-四羟基黄酮在7-O位的葡萄糖苷缀合物。Scu具有广泛的药理活性,如抗心室肥厚[1]、改善缺血再灌注损伤[2-4]、抗纤维化[5-6]、抗菌[7]、抗病毒[8]、治疗青光眼[9]、抗肿瘤[10]等。Scu在水中溶解度极低,仅为(14.4±0.7)μg/ml,油水分配系数Log P=-2.56±0.04[11],跨单层Caco-2细胞速度仅为6.4×10^(-6)cm/s[12]。由于溶解性差、生物膜渗透性差、肝脏首过效应、血浆半衰期短等原因导致其生物利用度极低,严重影响了Scu的临床应用。本文就Scu的抗代谢性疾病的最新研究进展进行了综述,阐述了其药理作用及分子机制,并结合其药代特征,提出了提高其口服利用度的方法,以期为进一步研究提供参考。

关键词：血浆半衰期野黄芩苷心室肥厚口服吸收油水分配系数生物利用度水中溶解度缺血再灌注损伤

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基于基因组挖掘策略的链霉菌活性天然产物发现

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中国医药生物技术 2024年第3期19卷 197-205页

作者：韩昕贺海燕中国医学科学院北京协和医学院医药生物技术研究所卫健委微生物药物生物技术重点实验室北京100050

目的利用基因组挖掘策略在链霉菌中发现活性天然产物。方法首先,全测序获得马来西亚链霉菌(Streptomyces malaysiensis DSM 41697)全基因组序列。利用antiSMASH等在线工具对马来西亚链霉菌编码的潜在次级代谢产物生物合成基因簇进行初... 详细信息

目的利用基因组挖掘策略在链霉菌中发现活性天然产物。方法首先,全测序获得马来西亚链霉菌(Streptomyces malaysiensis DSM 41697)全基因组序列。利用antiSMASH等在线工具对马来西亚链霉菌编码的潜在次级代谢产物生物合成基因簇进行初步预测。利用Blast、2ndFind等网站,确认基因簇中各基因的边界并对其功能进行注释,寻找目标基因簇。其次,尝试不同的发酵条件,并通过HPLC、LC-MS初步确定目标化合物是否产生。最后,分离和纯化目标化合物,并鉴定其结构。结果来自马来西亚链霉菌基因组的两个基因簇分别被命名为帕达酰胺生物合成基因簇和苯扎他汀生物合成基因簇。结合Blast和2ndFind软件分析,对基因簇进行边界确定和功能注释。通过尝试多种发酵条件,分离纯化获得了3种帕达酰胺类化合物和1种苯扎他汀类化合物。它们分别被鉴定为帕达酰胺A、帕达酰胺B、帕达酰胺A'和马来霉素。结论以基因组挖掘策略为指导,从微生物基因组中发现可能的天然产物生物合成基因簇,并通过多种发酵条件确定目标基因簇对应的产物是可行的。该策略为解决各类天然产物的来源及发现新结构天然产物提供了新思路,为活性化合物的寻找及其合成生物学奠定了基础。

关键词：基因组挖掘帕达酰胺苯扎他汀马来西亚链霉菌

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抗菌药物药效学非临床研究技术指南

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中国抗生素杂志 2023年第1期48卷 1-7页

作者：李聪然杨信怡王秀坤胡辛欣李国庆游雪甫中国医学科学院北京协和医学院医药生物技术研究所抗感染药物研究北京市重点实验室北京100050 中国药理学会化疗药理专业委员会遵义563003

抗菌药物药效学非临床研究属于抗菌药物临床前研究的重要内容,是指研究药物在体外或体内抑制病原菌生长和复制(抑菌)或使病原菌死亡(杀菌)的作用,主要包括抗菌药物对细菌的最低抑菌浓度、最低杀菌浓度、杀菌曲线、抗生素后效应和半数有... 详细信息

抗菌药物药效学非临床研究属于抗菌药物临床前研究的重要内容,是指研究药物在体外或体内抑制病原菌生长和复制(抑菌)或使病原菌死亡(杀菌)的作用,主要包括抗菌药物对细菌的最低抑菌浓度、最低杀菌浓度、杀菌曲线、抗生素后效应和半数有效剂量等测定。本技术指南对抗菌药物药效学非临床研究的常用术语、研究内容及方法进行论述,旨在为创新抗菌药物,包括化学药物、生物药物和中药的临床前药效学研究提供参考。

关键词：抗菌药物药效学技术指南抑菌活性杀菌活性

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