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中国菌物学会2023年学术年会

作者：陈渝川肖同美苏冰洁常珊珊赵午莉司书毅陈明华中国医学科学院&北京协和医学院医药生物技术研究所

以地衣来源真菌为研究对象,利用单菌株-多产物(OSMAC)策略充分挖掘其次级代谢潜能,借助基因分析,联用高效液相-质谱(HPLC-DAD-MS)联用技术,并结合Antibase以及MNPD天然产物数据库进行初步排重,综合采用多种色谱技术,快速获取新颖结构和... 详细信息

以地衣来源真菌为研究对象,利用单菌株-多产物(OSMAC)策略充分挖掘其次级代谢潜能,借助基因分析,联用高效液相-质谱(HPLC-DAD-MS)联用技术,并结合Antibase以及MNPD天然产物数据库进行初步排重,综合采用多种色谱技术,快速获取新颖结构和活性物质。最终从地衣来源的两株真菌中发现了2类全新骨架的化学结构,包括一类由吲哚二酮哌嗪与卤代异香豆素通过碳碳键连接杂合而成的全新骨架,以及一类在多硫代二酮哌嗪(ETPs)的硫桥上插入异戊烯基单元的全新骨架分子。通过活性评价,从地衣来源真菌的次级代谢产物中获得1个抗耐药胰腺癌先导分子Sec C。Sec C为一个四硫代二酮哌嗪类化合物,其对人胰腺癌MIA PaCa2裸鼠移植瘤的生长具有显著抑制作用,药效比临床一线用药吉西他滨强10倍,且小鼠用药后体重无变化。作用机制研究发现该化合物针对新靶点YAP发挥抗肿瘤活性。通过基因簇分析,解析了1454-07的生物合成途径。依据生源途径,在培养基中以添加前体化合物的方式,使合成1454-07的一个中间体的产量提高了14.35倍,为1454-07的大量制备及进一步成药性评价奠定了坚实的基础。

关键词：地衣来源真菌多硫代二酮哌嗪二酮哌嗪异香豆素抗耐药胰腺癌

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极地来源青霉属真菌Penicillium *** 401065的活性次级代谢产物研究

极地来源青霉属真菌Penicillium *** 401065的活性次级代谢产物研...

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中国菌物学会2023年学术年会

作者：督庆荣胡君郭哲柏菁璘余利岩张德武中国医学科学院&北京协和医学院医药生物技术研究所

极地低温、冻融循环频繁、强风和强紫外线辐射的恶劣生态环境使极地微生物多样性异常丰富。其独特的遗传性和代谢特征使得其次级代谢产物结构新颖且生物活性多样,包括聚酮类、萜类、生物碱类等多种结构类型,许多化合物具有抗菌、抗病毒... 详细信息

极地低温、冻融循环频繁、强风和强紫外线辐射的恶劣生态环境使极地微生物多样性异常丰富。其独特的遗传性和代谢特征使得其次级代谢产物结构新颖且生物活性多样,包括聚酮类、萜类、生物碱类等多种结构类型,许多化合物具有抗菌、抗病毒、抗炎、抗氧化及抗肿瘤等活性。本课题以极地真菌Penicillium *** 401065为研究对象,经活性初筛后,发现其粗提物显示出抗菌、抗肿瘤活性,以活性追踪结合色谱分离技术,对活性菌株进行规模化发酵和系统分离,对分离得到的化合物进行活性评价,进一步采用波谱学、计算NMR和计算ECD等技术,解析化合物的平面结构和绝对构型,共获得了化合物30个,其中杜克拉青霉素类化合物10个,包含4个新化合物,为新颖结构的杜克拉青霉素类化合物。多个化合物具有良好的抗菌和抗肿瘤活性。该研究为首次从极地来源的青霉属中分离得到杜克拉青霉素类化合物。本研究还对新化合物的生物合成途径进行了初步探索,通过生物信息学分析,确定了新颖杜克拉青霉素的生物合成基因簇,为后续的生物合成关键酶功能的解析奠定了基础。由此可见,极地真菌的次生代谢产物具有丰富的结构多样性和生物活性,极具开发潜力。

关键词：极地真菌次级代谢产物化学结构生物活性

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靶向β-catenin/TCF4相互作用小分子抑制剂酶联免疫吸附法高通量筛选模型的优化与应用

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生物工程学报 2021年第8期37卷 2878-2889页

作者：付正豪闫干干朱小红刘晓平陈云雨皖南医学院药物筛选与评价研究所安徽芜湖241002 中国医学科学院-北京协和医学院医药生物技术研究所北京100050

在经典的Wnt/β-catenin信号通路中,β-catenin/TCF4(T-cell factor 4)相互作用在非小细胞肺癌(Non-small cell lung cancer,NSCLC)的生长分化、化疗耐药、转移复发等过程中发挥着重要的促进作用,已成为新型靶向性抗NSCLC转移药物开发... 详细信息

在经典的Wnt/β-catenin信号通路中,β-catenin/TCF4(T-cell factor 4)相互作用在非小细胞肺癌(Non-small cell lung cancer,NSCLC)的生长分化、化疗耐药、转移复发等过程中发挥着重要的促进作用,已成为新型靶向性抗NSCLC转移药物开发的理想靶标之一。为了高效地发现抑制β-catenin/TCF4相互作用的苗头化合物,本研究在应用酶联免疫吸附实验(Enzyme-linkedimmunosorbentassay,ELISA)原理的基础上,通过优化GST-TCF4βBD包被浓度和β-catenin反应浓度,建立ELISA高通量筛选模型并成功应用于苗头化合物的筛选。ELISA筛选模型优化实验结果表明,选用2μg/mL GST-TCF4βBD和0.5μg/mLβ-catenin建立ELISA高通量筛选模型,其Z′因子值为0.83,并成功筛选到具有良好抑制活性的白花丹素(Plumbagin)。肿瘤细胞增殖实验结果表明,白花丹素对A549、H1299、MCF7和SW480细胞具有明显的细胞毒性。TOPFlash实验结果证实,白花丹素对转染的HEK293细胞内β-catenin介导的转录活性具有显著的抑制作用,β-catenin/TCF4相互作用可能是白花丹素抗癌活性的潜在分子靶标之一。文中以β-catenin/TCF4相互作用为靶标,通过系统的实验优化方案,成功地建立了适用于药物高通量筛选的ELISA筛选模型,为高效筛选靶向β-catenin/TCF4相互作用的小分子抑制剂奠定了实验基础。

关键词： Wnt抑制剂 β-catenin/TCF4相互作用酶联免疫吸附实验高通量筛选血根碱白花丹素

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紫草素（shikonin)抗奥密克戎毒株的初步实验研究及机制分析

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中华中医药学刊 2024年

作者：王秀民谢小华孙永袁媛崔志梅张涛苏彦雷孙殿兴吴红海张晶石家庄市中医院河北省人民医院安徽省疾病预防控制中心联勤保障部队第九八〇医院中国医学科学院北京协和医学院医药生物技术研究所

目的: 探讨右旋体紫草素（shikonin)抗奥密克戎毒株的药理作用和对新型冠状病毒主蛋白酶的抑制活性。方法: 使用奥密克戎毒株BA.2.2转染的Vero细胞模型检测shikonin的抗病毒活性；而后利用体外主蛋白酶荧光偏振模型测试shikonin对于新... 详细信息

目的: 探讨右旋体紫草素（shikonin)抗奥密克戎毒株的药理作用和对新型冠状病毒主蛋白酶的抑制活性。方法: 使用奥密克戎毒株BA.2.2转染的Vero细胞模型检测shikonin的抗病毒活性；而后利用体外主蛋白酶荧光偏振模型测试shikonin对于新型冠状病毒主蛋白酶的抑制活性，实验以奈玛特韦为阳性对照化合物。结果: Vero细胞模型药理活性测试发现shikonin具有抑制奥密克戎毒株核酸复制的作用；而在体外荧光偏振模型活性测试实验中，shikonin在20μmol/L、50μmol/L药物浓度并未表现出对主蛋白酶的显著抑制活性。结论: 紫草素（shikonin)在细胞水平的实验中表现出抗奥密克戎毒株的药理活性，但其可能是主蛋白酶的非特异性抑制剂，抗病毒的作用机理极可能为抑制新型冠状病毒RNA聚合酶。

关键词：紫草素右旋体奥密克戎毒株 RNA聚合酶主蛋白酶荧光偏振筛选模型分子对接

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基于分子对接技术筛选新型冠状病毒变异体XBB.1.5 RBD抑制剂

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中国医药生物技术 2024年第4期19卷 308-314页

作者：吕瑞杰王晨宇唐梦佳吕旭东杨兆勇张志斐华北理工大学药学院唐山063210 中国医学科学院北京协和医学院医药生物技术研究所微生物代谢室北京100050

目的利用虚拟筛选技术筛选出可抑制新冠病毒变异体XBB.1.5 S蛋白受体结合区域(RBD蛋白)与血管紧张素转化酶2(ACE2)结合的小分子抑制剂,从而阻断新冠病毒对宿主的识别。方法在Mcule小分子数据库中下载486387个配体小分子。使用Jarvis-Pat... 详细信息

目的利用虚拟筛选技术筛选出可抑制新冠病毒变异体XBB.1.5 S蛋白受体结合区域(RBD蛋白)与血管紧张素转化酶2(ACE2)结合的小分子抑制剂,从而阻断新冠病毒对宿主的识别。方法在Mcule小分子数据库中下载486387个配体小分子。使用Jarvis-Patrick聚类后采用AutoDock Vina软件进行基于质心的分子对接。结果确定了XBB.1.5 RBD蛋白与ACE2相互作用的关键氨基酸残基,深入分析了5个候选物小分子与XBB.1.5 RBD蛋白的结合模式,化合物1与XBB.1.5 RBD蛋白的TYR489和SER490残基形成π-π堆积和氢键相互作用;化合物2与TYR449、SER494和TYR501通过氢键和π-π堆积结合;化合物3主要与TYR451形成氢键;化合物4与TYR427通过π-π堆积结合;化合物5则与ARG381、GLN387和ASN395残基形成π-阳离子堆积和氢键。上述相互作用均干扰了XBB.1.5 RBD与ACE2的结合,起到抑制作用。通过ADMET模拟分析,预测了候选化合物的生物利用度、遗传毒性和致癌性,最终得到了潜在的抑制剂分子。结论从数据库中筛选出潜在的新型冠状病毒变异体XBB.1.5 RBD蛋白的小分子结构,进而阻断S蛋白与ACE2之间的结合,为抗新型冠状病毒药物研究及处方筛选提供参考。

关键词：变异体XBB.1.5,新型冠状病毒 S蛋白受体结合区域分子对接虚拟筛选

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吗啉类衍生物的合成与HIV-1蛋白酶抑制活性的研究

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化学试剂 2022年第7期44卷 1054-1062页

作者：杨帆周慧宇王玉成朱梅海军军医大学第三附属医院上海201805 中国医学科学院北京协和医学院医药生物技术研究所北京100050

为探索有效的抗HIV-1活性化合物,通过开环反应、磺酰基取代反应、还原反应、氧化反应、脱Boc保护基反应、甲氨基取代反应、酰胺缩合反应等步骤设计合成7个吗啉类目标化合物,并经^(1)HNMR、^(13)CNMR和HR-MS进行结构确证。利用荧光共振... 详细信息

为探索有效的抗HIV-1活性化合物,通过开环反应、磺酰基取代反应、还原反应、氧化反应、脱Boc保护基反应、甲氨基取代反应、酰胺缩合反应等步骤设计合成7个吗啉类目标化合物,并经^(1)HNMR、^(13)CNMR和HR-MS进行结构确证。利用荧光共振能量转移方法进行体外HIV-1蛋白酶抑制活性评价,该类化合物显示出一定的HIV-1蛋白酶抑制活性。其中化合物(R)-N-((2S,3R)-3-羟基-4-((4-羟基-N-异丁基苯基)磺酰胺基)-1-苯基丁烷-2-基)吗啉-3-甲酰胺的IC_(50)为30.23 nmol/L,同时分子对接结果揭示了该化合物与HIV-1蛋白酶可能的结合模式,为该类化合物的进一步优化改造提供了依据。

关键词：吗啉类衍生物合成 HIV-1蛋白酶抑制活性分子对接

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以人载脂蛋白B为靶点的基因表达下调剂筛选模型的建立与应用

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中国抗生素杂志 2021年第10期46卷 922-927页

作者：张秀敏王雪蕾王丽杜郁洪斌国家卫健委抗生素生物工程重点实验室中国医学科学院北京协和医学院医药生物技术研究所北京100050 中国医学科学院药物合成生物学重点实验室中国医学科学院北京协和医学院医药生物技术研究所北京100050

目的构建以人ApoB为靶点的基因表达调节剂的高通量筛选模型,筛选apoB基因表达下调剂。方法以人基因组DNA为模板,通过PCR扩增apoB基因上游的启动子序列,将扩增的DNA片段克隆至荧光素酶报告基因质粒pGL4.17,采用脂质体介导的方法将重组质... 详细信息

目的构建以人ApoB为靶点的基因表达调节剂的高通量筛选模型,筛选apoB基因表达下调剂。方法以人基因组DNA为模板,通过PCR扩增apoB基因上游的启动子序列,将扩增的DNA片段克隆至荧光素酶报告基因质粒pGL4.17,采用脂质体介导的方法将重组质粒转染人肝癌细胞HepG2,经G418抗性筛选,获得稳定转染细胞株。应用槲皮素对筛选模型进行评价,进而基于检测荧光素酶的表达活性变化筛选人apoB基因表达下调剂。结果PCR扩增得到人apoB基因上游的启动子序列,构建完成相应的重组荧光素酶报告基因质粒pGL4-apoB-P,建立了稳定转染细胞株ApoB-Luc HepG2。以槲皮素为阳性化合物进行模型评价,Z'因子为0.77,符合高通量筛选的要求。应用该模型对5688个微生物发酵液粗提物进行筛选,获得了2株阳性菌株。结论建立了人apoB基因表达下调剂筛选模型,并应用于微生物来源样品的筛选。

关键词：载脂蛋白B 动脉粥样硬化报告基因启动子高通量筛选微生物发酵液

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碳青霉烯类异质性耐药铜绿假单胞菌的耐药机制研究

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中国抗生素杂志 2022年第9期47卷 933-938页

作者：乔涵胡辛欣聂彤颖杨信怡游雪甫李聪然中国医学科学院北京协和医学院医药生物技术研究所抗感染药物研究北京市重点实验室北京100050 中国食品药品检定研究院北京102629

目的筛选铜绿假单胞菌临床分离株的碳青霉烯类异质性耐药菌株,并分析相关机制。方法采用E-test纸条法、群体分析法(PAP)法对30株铜绿假单胞菌临床分离株进行亚胺培南异质性耐药的初筛和复筛、肉汤微量稀释法测定异质性耐药菌株对亚胺培... 详细信息

目的筛选铜绿假单胞菌临床分离株的碳青霉烯类异质性耐药菌株,并分析相关机制。方法采用E-test纸条法、群体分析法(PAP)法对30株铜绿假单胞菌临床分离株进行亚胺培南异质性耐药的初筛和复筛、肉汤微量稀释法测定异质性耐药菌株对亚胺培南及其他药物的MIC值、全基因组测序分析碳青霉烯类异质性耐药菌株的可能耐药机制。结果通过E-test纸条法和PAP法鉴别筛选出8株亚胺培南异质性耐药铜绿假单胞菌,检测发现异质性耐药菌株对多黏菌素B、头孢他啶、美罗培南耐药率较高,对环丙沙星等更敏感。全基因组测序分析发现碳青霉烯类异质性耐药铜绿假单胞菌无可确证的基因突变,但可能与延伸因子P基因有关。

关键词：异质性耐药铜绿假单胞菌亚胺培南碳青霉烯类耐药机制

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链霉菌Streptomyces *** 203679的次级代谢产物研究

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中国抗生素杂志 2025年第2期50卷 185-193页

作者：郭哲刘梦赵建元胡辛欣徐建柏菁璘岑山游雪甫余利岩张德武中国医学科学院&北京协和医学院医药生物技术研究所北京100050 北京联合大学应用文理学院北京100023 首都医科大学附属北京儿童医院北京100045 首都医科大学附属北京胸科医院耐药结核病研究北京市重点实验室/北京市结核病胸部肿瘤研究所药物研究室北京101149

目的研究链霉菌Streptomyces *** 203679的活性次级代谢产物,分析其次级代谢产物生物合成基因簇,并挖掘其产生次级代谢产物的潜力。方法通过正相硅胶柱色谱、Sephadex LH-20凝胶柱色谱和半制备HPLC等方法进行分离纯化。利用质谱、核磁... 详细信息

目的研究链霉菌Streptomyces *** 203679的活性次级代谢产物,分析其次级代谢产物生物合成基因簇,并挖掘其产生次级代谢产物的潜力。方法通过正相硅胶柱色谱、Sephadex LH-20凝胶柱色谱和半制备HPLC等方法进行分离纯化。利用质谱、核磁共振波谱等技术进行化合物的结构鉴定。利用Illumina HiSeq测序技术对菌株CPCC 203679进行基因组测序,采用antiSMASH(v7.1.0)在线工具分析其次级代谢产物生物合成基因簇。对大环内酯类化合物进行抗病毒和抗菌活性测试。结果从链霉菌CPCC 203679发酵液中分离鉴定了4个化合物,分别为:勃利霉素A(1)、勃利霉素F(2)、5'-脱氧-5'-甲硫肌苷(3)、环(L-丙氨酸-L-异亮氨酸)二肽(4)。化合物1和2显示良好的抗甲型流感病毒活性,IC50值分别为2.4和4.7μmol/L,化合物1还显示一定的抗革兰阳性菌和抗结核分枝杆菌活性。全基因组测序显示,菌株CPCC 203679的基因组序列全长8,055,535 bp,平均(G+C)含量为72.58%,共编码7507个基因,预测到44个生物合成基因簇。结论从链霉菌Streptomyces *** 203679中分离得到2个活性良好的大环内酯类化合物,并首次报道了勃利霉素类大环内酯的抗甲型流感病毒、抗艾滋病病毒和抗结核分枝杆菌的活性。该菌株具有丰富的次级代谢产物生物合成基因簇,具有进一步挖掘新的次级代谢产物的价值。

关键词：链霉菌次级代谢产物抗病毒活性抗菌活性全基因组测序

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抗肿瘤抗体药物研究进展

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中国医药生物技术 2025年第2期20卷 190-194页

作者：马兴佳盛唯瑾刘秀均中国医学科学院北京协和医学院医药生物技术研究所天然药物活性物质与功能国家重点实验室北京100050

癌症现已成为全球人类死亡的主要原因之一,威胁着众多患者的生命健康。放疗和化疗是癌症的主要治疗手段,但亦具有局限性,并且常常伴有严重的副作用,因此,针对癌症的治疗需要新的治疗策略。目前,基于抗体的蛋白质已成为一类重要的生物疗... 详细信息

癌症现已成为全球人类死亡的主要原因之一,威胁着众多患者的生命健康。放疗和化疗是癌症的主要治疗手段,但亦具有局限性,并且常常伴有严重的副作用,因此,针对癌症的治疗需要新的治疗策略。目前,基于抗体的蛋白质已成为一类重要的生物疗法,这在很大程度上归功于抗体框架的稳定性、特异性和适应性。事实上,抗体具有结合抗原和内源性免疫受体的固有能力,因此,单克隆抗体的几种衍生物,包括双特异性抗体、抗体药物偶联物和抗体片段,已证明对治疗人类疾病有效,尤其是在肿瘤学领域。本篇综述基于抗体的结构和功能,围绕单克隆抗体、抗体药物偶联物和双特异性抗体的研究现状展开论述。

关键词：抗肿瘤药单克隆抗体抗体药物偶联物双特异性抗体

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