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新型HIV-1蛋白酶抑制剂的研究进展(2015~2019年)

中国药物化学杂志 2020年第7期30卷 428-443,452页

作者：周慧宇朱梅张国宁王菊仙王玉成中国医学科学院/北京协和医学院医药生物技术研究所北京100050

获得性免疫缺陷综合征是由人类免疫缺陷病毒(HIV)感染引起的一种全球性流行疾病。针对HIV-1复制周期中的不同过程已有多种抗HIV-1药物应用于临床,其中HIV-1蛋白酶抑制剂通过干扰病毒成熟所需蛋白的产生来阻断病毒的复制,在抗病毒治疗中... 详细信息

获得性免疫缺陷综合征是由人类免疫缺陷病毒(HIV)感染引起的一种全球性流行疾病。针对HIV-1复制周期中的不同过程已有多种抗HIV-1药物应用于临床,其中HIV-1蛋白酶抑制剂通过干扰病毒成熟所需蛋白的产生来阻断病毒的复制,在抗病毒治疗中起着重要的作用,新型蛋白酶抑制剂的研发一直是抗HIV-1药物研究的热点和重点。本文对近5年来报道的新型HIV-1蛋白酶抑制剂的研究现状进行简要综述。

关键词：获得性免疫缺陷综合征 HIV-1蛋白酶抑制剂

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HPLC法测定吉西他滨氨基甲酸酯脂质体中主药的含量

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中国医药生物技术 2021年第3期16卷 209-214页

作者：李岩郭晓茹冯文凯刘明亮王丹夏桂民中国医学科学院北京协和医学院医药生物技术研究所制剂室北京100050

目的建立吉西他滨氨基甲酸酯脂质体中主药的含量测定方法。方法采用HPLC法检测吉西他滨氨基甲酸酯的含量。色谱条件:Inertsil ODS-SP色谱柱(5μm,150 mm×4.6 mm),以磷酸盐缓冲液:甲醇(20:80)为流动相等度洗脱,流速1.0 ml/min,检测... 详细信息

目的建立吉西他滨氨基甲酸酯脂质体中主药的含量测定方法。方法采用HPLC法检测吉西他滨氨基甲酸酯的含量。色谱条件:Inertsil ODS-SP色谱柱(5μm,150 mm×4.6 mm),以磷酸盐缓冲液:甲醇(20:80)为流动相等度洗脱,流速1.0 ml/min,检测波长243 nm,柱温30℃,进样量20μl。结果色谱分离度R=3.363,阴性对照无干扰;吉西他滨氨基甲酸酯在5.81~150.00μg/ml范围内线性关系良好(r=0.9999);低、中、高3种浓度的平均回收率分别为98.3%(RSD=1.77%,n=3)、100.0%(RSD=0.24%,n=3)、97.8%(RSD=0.92%,n=3);日内精密度RSD=0.09%(n=6),日间精密度RSD=1.36%(n=18);流速在0.99~1.01 ml/min范围内变化时RSD=1.02%(n=9),柱温在28~32℃之间变化时RSD=0.27%(n=9)。结论本文建立的方法简便易行、专属性强、重复性好、准确度高、耐用性好;可定量检测吉西他滨氨基甲酸酯脂质体中主药的含量。

关键词：高效液相色谱含量测定吉西他滨氨基甲酸酯脂质体

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Galectin-3与代谢和心血管疾病的关系研究进展

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医学综述 2021年第5期27卷 896-900页

作者：王灿蒋建东王爱平孔维佳中国医学科学院北京协和医学院药物研究所北京100050 中国医学科学院北京协和医学院医药生物技术研究所北京100050

半乳糖凝集素-3(Gal-3)在多种慢性疾病的发生和发展中起重要作用。血液或相关组织中Gal-3蛋白水平的升高在代谢性疾病(肥胖、非酒精性脂肪性肝炎、2型糖尿病等)和心血管疾病(动脉粥样硬化、冠心病、心力衰竭和血管栓塞等)的发生发展中... 详细信息

半乳糖凝集素-3(Gal-3)在多种慢性疾病的发生和发展中起重要作用。血液或相关组织中Gal-3蛋白水平的升高在代谢性疾病(肥胖、非酒精性脂肪性肝炎、2型糖尿病等)和心血管疾病(动脉粥样硬化、冠心病、心力衰竭和血管栓塞等)的发生发展中发挥关键作用。Gal-3抑制剂(如柑橘果胶、GR-MB-02以及N-乙酰基-丝氨酸-天冬氨酰-赖氨酰-脯氨酸)能有效改善肥胖、动脉粥样硬化、非酒精性脂肪性肝炎及心力衰竭。未来,深入研究Gal-3的表达调控对于研发具有良好药理活性的防治代谢和心血管疾病的药物具有重要意义。

关键词：代谢性疾病心血管疾病半乳糖凝集素-3 药物靶点

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双硫仑及其代谢产物的抗感染药理活性研究进展

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中国感染与化疗杂志 2020年第6期20卷 699-706页

作者：孙宇游雪甫杨信怡中国医学科学院北京协和医学院医药生物技术研究所抗感染药物研究北京市重点实验室北京100050

双硫仑(disulfiram)是二乙基二硫代氨基甲酸酯(diethyldithiocarbamate,DDC)的二聚体,起初通过临床试验证明双硫仑通过抑制醛脱氢酶,阻碍乙醇在体内的代谢,致使饮酒者出现乙醛中毒样症状,并将这种症状表现命名为"双硫仑样反应&quo... 详细信息

双硫仑(disulfiram)是二乙基二硫代氨基甲酸酯(diethyldithiocarbamate,DDC)的二聚体,起初通过临床试验证明双硫仑通过抑制醛脱氢酶,阻碍乙醇在体内的代谢,致使饮酒者出现乙醛中毒样症状,并将这种症状表现命名为"双硫仑样反应".基于这一作用,双硫仑被用作乙醇增敏药,促使嗜酒者对乙醇产生厌恶感,从而用于戒酒治疗[1-2].当前,双硫仑作为戒酒药已被包括美国药典、日本药典、欧洲药典在内的多国药典收录.双硫仑安全性良好,口服用药量可高达500 mg/d[3].双硫仑用于临床后,其代谢产物DDC通过调节抗氧化酶活性对抗体内过多自由基而产生的抗白内障作用也被发现,并被认为是颇具潜力的抗白内障药物[4].

关键词：双硫仑二乙基二硫代氨基甲酸酯药动学抗感染药理活性

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间充质干细胞膜仿生纳米药物制备及抗乳腺癌实验研究

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中华肿瘤防治杂志 2021年第10期28卷 719-726页

作者：李威童金莲夏桂民黄卫袁伟马洁国家癌症中心/国家肿瘤临床医学研究中心/中国医学科学院北京协和医学院肿瘤医院/分子肿瘤学国家重点实验室北京100021 北京医院生物治疗中心/国家老年医学中心北京100730 中国医学科学院北京协和医学院医药生物技术研究所制剂室北京100050 上海交通大学化学化工学院金属基复合材料国家重点实验室上海200240

目的制备间充质干细胞膜(MSCm)仿生纳米药物lac-DOX/DOX@MSCm,探讨其对乳腺癌4T1的靶向能力及抑瘤效果。方法薄膜水化法制备载阿霉素(DOX)的乳糖(lac)-阿霉素纳米胶束lac-DOX/DOX,反复冻融提取MSCm、超声后挤压成囊泡并用其包被lac-DOX/... 详细信息

目的制备间充质干细胞膜(MSCm)仿生纳米药物lac-DOX/DOX@MSCm,探讨其对乳腺癌4T1的靶向能力及抑瘤效果。方法薄膜水化法制备载阿霉素(DOX)的乳糖(lac)-阿霉素纳米胶束lac-DOX/DOX,反复冻融提取MSCm、超声后挤压成囊泡并用其包被lac-DOX/DOX制得细胞膜仿生纳米药物lac-DOX/DOX@MSCm。使用透射电子显微镜、动态光散射法及聚丙烯酰胺凝胶电泳对lac-DOX/DOX@MSCm的形貌、粒径、电位及膜蛋白表达情况进行表征。使用激光共聚焦显微镜检测4T1细胞对lac-DOX/DOX和lac-DOX/DOX@MSCm摄取情况。使用CCK-8法检测MSC膜囊泡、lac-DOX/DOX及lac-DOX/DOX@MSCm对4T1细胞的杀伤能力。建立小鼠原位4T1移植瘤模型,实验分为磷酸盐缓冲液(PBS)组、lac-DOX/DOX组和lac-DOX/DOX@MSCm组,每组5只,按5mg/kg量给药,1次/3d,通过小鼠肿瘤体积及瘤重评价抑瘤效果,小鼠体质量变化及主要脏器组织学变化评价药物的安全性。结果lac-DOX/DOX@MSCm呈核-壳结构,粒径为(187.0±1.5)nm,其蛋白表达情况与MSC膜囊泡相似。相比于lac-DOX/DOX组,lacDOX/DOX@MSCm组细胞红色荧光强度明显增强,且随着药物与细胞孵育时间的延长,荧光强度不断增加。浓度为0.0025~5μg/mL的MSCm囊泡对4T1细胞存活率差异无统计学意义,F=1.643,P>0.05。lac-DOX/DOX@MSCm和lac-DOX/DOX均表现出浓度依赖性的4T1细胞毒性;其中5和10μg/mL的lac-DOX/DOX@MSCm比相同浓度的lac-DOX/DOX具有更强的细胞杀伤能力,差异有统计学意义,均P<0.05。动物抑瘤实验中PBS、lac-DOX/DOX和lacDOX/DOX@MSCm组小鼠肿瘤体积间的效应F处理=34.481,P<0.001。其中lac-DOX/DOX@MSCm组与lac-DOX/DOX组比较,肿瘤生长受到抑制,差异有统计学意义,P<0.05。3组小鼠瘤重分别为(1.244±0.236)、(0.680±0.174)和(0.434±0.081)g,3组间均值差异有统计学意义,F=27.992,P<0.001。其中lac-DOX/DOX@MSCm组与lacDOX/DOX组相比瘤重降低,差异有统计学意义,P<0.05。实验结束时PBS、lac-DOX/DOX和lac-DOX/DOX@MSCm组小鼠体质量分别为(20.20±0.74)、(19.65±1.11)和(19.74±0.97)g,3组间差异无统计学意义,F=0.475,P>0.05。小鼠脏器HE染色显示,lac-DOX/DOX和lac-DOX/DOX@MSCm组小鼠心、肝、脾、肺和肾均没有明显的组织病理学改变。结论lac-DOX/DOX@MSCm具有增强4T1乳腺癌靶向能力及肿瘤抑制效果,且生物安全性良好,为开发新型肿瘤靶向药物递送系统提供了策略。

关键词：间充质干细胞膜仿生纳米药物阿霉素乳腺癌

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治疗脓毒症药物研究进展

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药学学报 2020年第3期55卷 413-420页

作者：谢春阳王秀坤游雪甫中国医学科学院、北京协和医学院医药生物技术研究所抗感染药物研究北京市重点实验室北京100050

脓毒症是感染引起宿主免疫应答失调导致危及生命的器官功能障碍,致死率高,缺乏有效治疗药物。脓毒症发病机制复杂,涉及感染病原微生物及其毒素对宿主机体引起的全身炎症网络效应、免疫抑制与凝血功能障碍、内皮屏障损伤等多个方面,与机... 详细信息

脓毒症是感染引起宿主免疫应答失调导致危及生命的器官功能障碍,致死率高,缺乏有效治疗药物。脓毒症发病机制复杂,涉及感染病原微生物及其毒素对宿主机体引起的全身炎症网络效应、免疫抑制与凝血功能障碍、内皮屏障损伤等多个方面,与机体多系统失常、多器官功能障碍、多脏器衰竭的病理生理改变密切相关。近年来全球范围内脓毒症发病率不断上升,每年增幅9%。脓毒症疾病的发展并不依赖所感染的病原微生物,后期炎症风暴导致严重的病情,使得脓毒症临床治疗十分棘手。而目前单纯应用抗生素治疗脓毒症效果并不理想,大多数临床治疗手段治标不治本,所以根据脓毒症患者病理生理过程探寻分子机制并据此设计的药物受到越来越多研究学者关注。本文主要综述根据其病理生理过程设计的靶点药物。

关键词：脓毒症脓毒性休克病理生理过程靶点药物治疗

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生命素一号抗人胚肺MRC-5成纤维细胞衰老的机制

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老年医学与保健 2021年第6期27卷 1130-1133,1143页

作者：王金彩陈阳何琪杨中国医学科学院北京协和医学院医药生物技术研究所北京100050

目的研究营养素混合物生命素一号是否具有抗细胞衰老作用。方法以过氧化氢诱导的人胚肺MRC-5细胞为衰老模型,使用标准抗氧化剂N-乙酰半胱氨酸(NAC)作为阳性对照,CCK-8法检测细胞增殖,衰老特异的β-半乳糖苷酶染色确定衰老细胞,流式细胞... 详细信息

目的研究营养素混合物生命素一号是否具有抗细胞衰老作用。方法以过氧化氢诱导的人胚肺MRC-5细胞为衰老模型,使用标准抗氧化剂N-乙酰半胱氨酸(NAC)作为阳性对照,CCK-8法检测细胞增殖,衰老特异的β-半乳糖苷酶染色确定衰老细胞,流式细胞仪检测活性氧自由基,蛋白印迹方法检测衰老相关的蛋白表达。结果与阳性药物NAC作用类似,生命素一号单独作用细胞,也具有一定的促进细胞增殖作用(P<0.01);较强的拮抗过氧化氢引起的细胞增殖抑制作用(P<0.01)。生命素一号明显地减少过氧化氢诱导的衰老细胞(P<0.01),降低活性氧自由基水平,抑制衰老相关的p53、p16和p27的表达。结论生命素一号具有抗细胞衰老作用,其机制与抗氧化及降低衰老相关的蛋白表达相关。

关键词：细胞衰老生命素一号抗氧化 N-乙酰半胱氨酸营养素

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基于BLI技术的脂多糖转运蛋白LptA/LptC相互作用检测方法的建立

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生物工程学报 2021年第9期37卷 3300-3309页

作者：代晓伟朱小红司书毅李妍袁丽杰华北理工大学基础医学院河北省慢性疾病基础医学重点实验室唐山市慢性病临床基础研究重点实验室河北唐山063210 中国医学科学院北京协和医学院医药生物技术研究所国家新药(微生物)筛选实验室北京100050

革兰阴性菌脂多糖转运蛋白(Lipopolysaccharide transport,Lpt)LptA和LptC通过稳定的相互作用对脂多糖装配起到重要作用,它们相互作用的阻断会导致脂多糖层缺损和菌体死亡,因此具备成为抗菌药物筛选靶标的可行性。文中应用生物膜干涉(Bi... 详细信息

革兰阴性菌脂多糖转运蛋白(Lipopolysaccharide transport,Lpt)LptA和LptC通过稳定的相互作用对脂多糖装配起到重要作用,它们相互作用的阻断会导致脂多糖层缺损和菌体死亡,因此具备成为抗菌药物筛选靶标的可行性。文中应用生物膜干涉(Biolayer interferometry,BLI)技术对LptA/LptC相互作用进行检测,为建立体外的LptA/LptC蛋白相互作用阻断剂筛选方法奠定基础。首先在大肠杆菌Escherichia coli BL21(DE3)中进行大肠杆菌LptA全长、LptA去信号肽和LptC蛋白的表达;纯化的蛋白使用生物素标记后结合到预先稀释液封闭的超级链霉亲和素(Super streptavidin,SSA)生物传感器,然后再检测与未标记蛋白之间的结合信号,同时做无蛋白的稀释液对照;使用同样的方法检测生物素化蛋白与小分子的结合以及相互作用的阻断;空白对照采用未结合生物素化蛋白的传感器,检测上述系列稀释样品。响应信号采用稳态分析(Steady state analysis)方式拟合,计算样品平衡常数(KD)值。本研究成功获得高纯度的LptA和LptC蛋白,并且检测到结合传感器的LptC蛋白与LptA全长蛋白和LptA去信号肽蛋白均具有良好的结合活性,KD值分别为2.9e–7±7.9e–8、6.0e–7±2.8e–8;结合传感器的LptA去信号肽蛋白与LptC蛋白具有良好的结合活性,KD值为9.6e–7±7.2e–9;所有结合曲线呈现出明显的快结合-快解离形态。小分子化合物IMB-881能够与LptA结合来阻断LptA/LptC之间的相互作用,与LptC之间无结合活性。文中首次建立了基于BLI技术的LptA/LptC相互作用检测方法,并且证实该方法能够用于小分子阻断剂阻断活性的评价,为后续的LptA/LptC蛋白相互作用阻断剂筛选奠定了基础。

关键词：生物膜干涉脂多糖脂多糖转运蛋白 LptA LptC LptA/LptC相互作用

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BCL-2家族及BH3模拟物在结直肠癌治疗中的研究进展

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中国医药生物技术 2022年第6期17卷 531-534页

作者：姬宇潇姚伟龙陈淑珍张澍田首都医科大学附属北京友谊医院消化内科北京100032 中国医学科学院北京协和医学院医药生物技术研究所肿瘤室北京100050

结直肠癌是在结直肠组织中形成的一种恶性肿瘤,目前是全世界第三常见的癌症,也是癌症相关死亡的主要原因之一。目前,手术和化疗是结直肠癌的两种主要治疗方案,治疗方案的选择取决于肿瘤分期和瘤体具体位置以及患者的个体特征。据报道几... 详细信息

结直肠癌是在结直肠组织中形成的一种恶性肿瘤,目前是全世界第三常见的癌症,也是癌症相关死亡的主要原因之一。目前,手术和化疗是结直肠癌的两种主要治疗方案,治疗方案的选择取决于肿瘤分期和瘤体具体位置以及患者的个体特征。据报道几乎所有接受化疗的结直肠癌患者都会产生耐药性,这限制了抗癌药物的治疗效果,最终导致化疗失败。目前有大量临床前研究表明,BH3模拟物可诱导凋亡并使耐药的结直肠肿瘤细胞对抗癌药物敏感,但目前尚无临床研究证实,需要大量实验验证。

关键词：临床前研究肿瘤分期结直肠癌模拟物抗癌药物恶性肿瘤个体特征诱导凋亡

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白消安纳米给药系统研究进展

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中国医药生物技术 2021年第2期16卷 150-154页

作者：杨思琪夏桂民刘秀均中国医学科学院北京协和医学院医药生物技术研究所肿瘤室北京100050

白消安是一种抗肿瘤的烷基磺酸盐,化学名为1,4-丁二醇二甲磺酸酯(图1),白色结晶固体,不溶于水,微溶于丙酮和乙醇。1959年首次用于治疗慢性粒细胞白血病,能有效缓解症状及改善患者状态。现广泛用于造血干细胞移植前的预处理方案中。所谓... 详细信息

白消安是一种抗肿瘤的烷基磺酸盐,化学名为1,4-丁二醇二甲磺酸酯(图1),白色结晶固体,不溶于水,微溶于丙酮和乙醇。1959年首次用于治疗慢性粒细胞白血病,能有效缓解症状及改善患者状态。现广泛用于造血干细胞移植前的预处理方案中。所谓预处理就是指在输入健康的造血干细胞以前,对患者进行大剂量化疗以清除患者体内的异常细胞及肿瘤细胞,并破坏患者的免疫系统以减少对移植的排斥反应,这是造血干细胞移植的中心环节之一。

关键词：大剂量化疗预处理方案造血干细胞移植纳米给药系统慢性粒细胞白血病异常细胞烷基磺酸盐白消安

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