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咪唑并[2,1-b]噻唑-5-甲酰胺类化合物的设计、合成与体外抗结核活性

中国医药生物技术 2022年第3期17卷 201-206页

作者：杨帆李林虎吕凯刘明亮汪阿鹏海军军医大学第三附属医院上海201805 中国医学科学院北京协和医学院医药生物技术研究所北京100050 利民化学有限责任公司江苏新沂221422

目的设计合成一系列咪唑并[2,1-b]噻唑-5-甲酰胺类化合物,并评价其体外抗结核杆菌(MTB)活性。方法关键中间体与母核化合物通过缩合反应制备目标物,其结构经1H-NMR、13C-NMR和MS确证。MABA法测定所有目标物及对照药对MTBH37Rv和MDR-MTB的... 详细信息

目的设计合成一系列咪唑并[2,1-b]噻唑-5-甲酰胺类化合物,并评价其体外抗结核杆菌(MTB)活性。方法关键中间体与母核化合物通过缩合反应制备目标物,其结构经1H-NMR、13C-NMR和MS确证。MABA法测定所有目标物及对照药对MTBH37Rv和MDR-MTB的MIC值。结果合成了30个咪唑并[2,1-b]噻唑-5-甲酰胺类化合物(包括先导物A)。部分目标物对两株MTB均敏感(MIC<0.016~0.211μg/ml),其中1e的体外活性与Q203相当,而优于先导物A。结论丰富了咪唑并[2,1-b]噻唑-5-甲酰胺类化合物抗结核构效关系,为下一步相关研究奠定了基础。

关键词：咪唑并[2 1-b]噻唑-5-甲酰胺类化合物合成抗结核活性构效关系

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脐血来源NK细胞的体外扩增及其抗肿瘤细胞活性的研究

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中国医药生物技术 2022年第5期17卷 412-417页

作者：韩强张志刚刘坤朱贤兑金媛媛张志斐杨兆勇华北理工大学药学院唐山063210 沧州市人民医院病理科沧州061000 中国医学科学院北京协和医学院医药生物技术研究所代谢工程室北京100050

目的研究脐血单个核细胞来源NK细胞的培养方法及其对不同类型肿瘤细胞的杀伤活性。方法自脐静脉消毒后全封闭采集脐血,肝素抗凝,分离单个核细胞,用NK细胞培养基培养14 d,流式细胞仪检测其表面标志,并使用RTCA实时无标记细胞分析技术检... 详细信息

目的研究脐血单个核细胞来源NK细胞的培养方法及其对不同类型肿瘤细胞的杀伤活性。方法自脐静脉消毒后全封闭采集脐血,肝素抗凝,分离单个核细胞,用NK细胞培养基培养14 d,流式细胞仪检测其表面标志,并使用RTCA实时无标记细胞分析技术检测细胞增殖曲线,观察NK效应细胞按效靶比1:1、5:1与10:1对肿瘤细胞的杀伤作用。结果培养14 d的脐血单个核细胞,细胞总数扩增294倍,其中NK细胞扩增5580倍。NK细胞CD3^(-)CD56^(+)阳性率为97.93%,与杀伤功能相关的重要分子CD16、NKG2D、NKp30、NKp44的表达阳性率均在95%以上。对A549肺癌细胞株作用6 h的杀伤活性,在1:1~10:1效靶比范围内,随着效靶比增加,杀伤活性从(78.16±2.41)%逐渐增强到(95.71±3.21)%;并且在效靶比1:1的情况下,随着作用时间从6 h延长到24 h,杀伤活性也从(78.16±2.41)%逐渐增强到(96.33±2.15)%。结论建立了无需分选细胞、无需滋养层细胞、操作简单、通用性强的脐血NK细胞培养方法,获得的NK细胞纯度高,对肿瘤细胞的杀伤作用强。

关键词：自然杀伤细胞脐血表面标志实时无标记动态细胞分析技术体外扩增抗肿瘤

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靶向革兰氏阴性菌生物膜的糖苷水解酶挖掘及功能研究

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中国医药生物技术 2021年第4期16卷 289-296页

作者：姜羽黄星宇白利平中国医学科学院北京协和医学院医药生物技术研究所卫健委抗生素生物工程重点实验室北京100050

目的挖掘对革兰氏阴性菌生物膜具有抑制和破坏作用,特别是具有跨种活性的糖苷水解酶。方法利用已有基因组数据,通过序列相似性比对及基因注释分析寻找新型糖苷水解酶,通过基因克隆和蛋白表达纯化获得一系列不同革兰氏阴性菌来源的糖苷... 详细信息

目的挖掘对革兰氏阴性菌生物膜具有抑制和破坏作用,特别是具有跨种活性的糖苷水解酶。方法利用已有基因组数据,通过序列相似性比对及基因注释分析寻找新型糖苷水解酶,通过基因克隆和蛋白表达纯化获得一系列不同革兰氏阴性菌来源的糖苷水解酶。以靶向铜绿假单胞菌生物膜的糖苷水解酶PslG31-442作为阳性对照酶,构建靶向铜绿假单胞菌生物膜的药物筛选模型,并进一步构建靶向肺炎克雷伯杆菌生物膜的药物筛选模型。利用自行构建的筛选模型对上述不同糖苷水解酶进行活性筛选。结果筛选得到一种具有跨种活性的、来自克雷伯菌属糖苷水解酶19家族的糖苷水解酶KPGH3。KPGH3能够有效抑制铜绿假单胞菌PAO1、PA14菌株以及肺炎克雷伯ATCC 700603菌株生物膜的形成,EC_(50)分别为36.85、43.34和82.58 nmol/L;并能够在1 h内有效破坏3种菌株形成的成熟生物膜,EC_(50)分别为45.35、29.3和18.23 nmol/L。结论糖苷水解酶KPGH3不但能在纳摩尔级浓度抑制多种致病性革兰氏阴性菌生物膜的形成,并能有效破坏上述菌株已经形成的陈旧生物膜,具有潜在应用价值。

关键词：生物膜糖苷水解酶铜绿假单胞菌肺炎克雷伯杆菌 KPGH3

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6-无氟喹诺酮类抗菌药物药理学及临床研究进展

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中国医药生物技术 2021年第1期16卷 32-40页

作者：陈虹彤卢芸李国庆游雪甫杨信怡中国医学科学院北京协和医学院医药生物技术研究所抗感染药物研究北京市重点实验室北京100050

早期喹诺酮品种如萘啶酸、吡哌酸化学结构中均不含氟,但自1984年日本杏林制药株式会社开发的首个具有6-氟-7-哌嗪基结构的喹诺酮药物——诺氟沙星(norfloxacin,氟哌酸)成功上市以来,以4-喹酮为母核(结构见图1),6位碳(C-6)有氟原子(F)取... 详细信息

早期喹诺酮品种如萘啶酸、吡哌酸化学结构中均不含氟,但自1984年日本杏林制药株式会社开发的首个具有6-氟-7-哌嗪基结构的喹诺酮药物——诺氟沙星(norfloxacin,氟哌酸)成功上市以来,以4-喹酮为母核(结构见图1),6位碳(C-6)有氟原子(F)取代为特征的6-氟喹诺酮类抗菌药因抗菌谱广、疗效可靠、使用方便等优点,一直是新药开发的主流[1-2]。以我国为例,截至2017年,上市的17个全身用喹诺酮药物品种均为6-氟喹诺酮[3];而近30年来,美国FDA批准的喹诺酮新药品种中6-氟喹诺酮药物亦占绝对多数[4]。

关键词：临床研究进展新药品种哌嗪基萘啶酸喹诺酮新药开发吡哌酸氟原子

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结核分枝杆菌CYP143A1基因(Rv1785c)敲除菌株的构建

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中国医药生物技术 2021年第5期16卷 400-406页

作者：陈虹彤卢芸李国庆李聪然游雪甫杨信怡中国医学科学院北京协和医学院医药生物技术研究所抗感染药物研究北京市重点实验室北京100050

目的为深入了解和探索结核分枝杆菌CYP143A1基因(Rv1785c)功能,构建针对该基因的敲除菌株。方法采用噬菌体介导的基因敲除技术,设计并采用聚合酶链反应(PCR)扩增待敲除基因Rv1785c左、右臂,与p0004s质粒连接,构建同源重组质粒p0004s-△R... 详细信息

目的为深入了解和探索结核分枝杆菌CYP143A1基因(Rv1785c)功能,构建针对该基因的敲除菌株。方法采用噬菌体介导的基因敲除技术,设计并采用聚合酶链反应(PCR)扩增待敲除基因Rv1785c左、右臂,与p0004s质粒连接,构建同源重组质粒p0004s-△Rv1785c。再将p0004s-△Rv1785c质粒与phAE159质粒连接,构建phAE159-△Rv1785c噬菌粒。将获得的噬菌粒导入耻垢分枝杆菌mc^(2)155,获得整合有同源交换位点的重组噬菌体,经体外扩增收集高滴度噬菌体,转染结核分枝杆菌H37Rv,筛选阳性克隆并通过PCR法及基因测序验证敲除株构建结果。结果成功构建了包含Rv1785c上下游同源臂的等位交换质粒,并将该质粒与含有分枝杆菌温敏型噬菌体元件的穿梭质粒phAE159连接获得重组噬菌粒,最终经转染进入H37Rv。PCR及基因测序结果表明H37Rv CYP143A1基因敲除菌株构建成功。结论首次成功构建了结核分枝杆菌H37Rv CYP143A1基因敲除菌株,为后续CYP143A1基因功能研究提供了关键材料,奠定了重要的物质基础。

关键词：结核分枝杆菌基因敲除细胞色素P450 CYP143A1

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链霉菌Streptomyces *** 204095产生原黄醇酮C的固态发酵及制备

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中国医药生物技术 2021年第4期16卷 302-306页

作者：刘晓岩李书芬黎林丽刘佳昌江冰娅武临专中国医学科学院北京协和医学院医药生物技术研究所卫健委抗生素生物工程重点实验室/中国医学科学院药物合成生物学重点实验室北京100050

目的以链霉菌Streptomyces *** 204095为产生菌,建立小规模发酵培养及分离纯化制备原黄醇酮C的方法。方法HPLC测定原黄醇酮C发酵效价;利用改进的发酵培养基配方对链霉菌Streptomyces *** 204095进行固态发酵培养,经乙酸乙酯提取、正相... 详细信息

目的以链霉菌Streptomyces *** 204095为产生菌,建立小规模发酵培养及分离纯化制备原黄醇酮C的方法。方法HPLC测定原黄醇酮C发酵效价;利用改进的发酵培养基配方对链霉菌Streptomyces *** 204095进行固态发酵培养,经乙酸乙酯提取、正相硅胶色谱柱和反相ODS色谱柱分离纯化制备原黄醇酮C。结果采用改进的发酵培养基配方(葡萄糖4 g/L,麦芽提取物25 g/L,酵母提取物4 g/L,黄豆饼粉6 g/L,琼脂粉15 g/L,pH自然),原黄醇酮C发酵效价达到300 mg/L;从5 L发酵培养基出发,经发酵培养和分离纯化后,收获原黄醇酮C样品656 mg,HPLC检测纯度91%。结论建立了一种简便高效的原黄醇酮C小规模发酵和制备工艺流程,为开展原黄醇酮C化学衍生物和生物活性等研究奠定了基础。

关键词：链霉菌CPCC 204095 原黄醇酮C 固态发酵分离制备

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天然环庚三烯酚酮类化合物的生物合成及生物活性研究进展

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中国医药生物技术 2021年第2期16卷 139-144,149页

作者：张丛武临专王丽非洪斌中国医学科学院北京协和医学院医药生物技术研究所国家卫生健康委员会抗生素生物工程重点实验室/中国医学科学院药物合成生物学重点实验室北京100050

环庚三烯酚酮(tropolone)类化合物最早在真菌的次级代谢天然产物中被发现,随后,在细菌次级代谢产物、植物和海洋生物中也发现了此类化合物的存在[1]。它的核心基团为独特的环七-2,4,6-三烯酮非苯芳香环结构。环庚三烯酚酮类化合物目前... 详细信息

环庚三烯酚酮(tropolone)类化合物最早在真菌的次级代谢天然产物中被发现,随后,在细菌次级代谢产物、植物和海洋生物中也发现了此类化合物的存在[1]。它的核心基团为独特的环七-2,4,6-三烯酮非苯芳香环结构。环庚三烯酚酮类化合物目前已被报道具有广泛的生物学活性,主要包括抗菌、抗病毒、抗肿瘤、抗炎、杀虫等作用[2]。构效关系研究表明,一些环庚三烯酚酮类化合物的活性来自于核心的非苯芳香环结构,针对某些生理相关的金属酶,该结构具有金属螯合和氧化还原能力[3-5]。本文主要对天然的环庚三烯酚酮类化合物的结构多样性、生物合成机制以及相关的生物活性报道进行综述。

关键词：氧化还原能力芳香环次级代谢生物合成机制金属酶结构多样性天然产物金属螯合

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非小细胞肺癌治疗药物EGFR-TKIs获得性耐药机制的研究进展

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药学学报 2019年第8期54卷 1364-1371页

作者：王晨陈淑珍中国医学科学院北京协和医学院医药生物技术研究所

肺癌在所有肿瘤中死亡率占第一位,其中非小细胞肺癌(NSCLC)占肺癌发病率的80%左右。近年来,分子靶向药物发展迅速,其中表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂(EGFR-TKIs)以表皮生长因子受体(EGFR)作为靶点,在治疗NSCLC患者中取得很好的疗效... 详细信息

肺癌在所有肿瘤中死亡率占第一位,其中非小细胞肺癌(NSCLC)占肺癌发病率的80%左右。近年来,分子靶向药物发展迅速,其中表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂(EGFR-TKIs)以表皮生长因子受体(EGFR)作为靶点,在治疗NSCLC患者中取得很好的疗效,目前有三代EGFR-TKIs在临床上使用,效果优于传统化疗,但是也都出现获得性耐药的问题。本文将获得性耐药机制的研究进展分为依赖EGFR通路和非依赖EGFR通路两部分作一综述。依赖EGFR通路主要介绍EGFR的基因突变,非依赖EGFR通路包括HER2的扩增、BIM缺失、HGF/c-MET通路的激活、IGF1R的活化、RAS突变、PTEN缺失、上皮-间充质转化、PUMA表达下调、IL-6和VEGF高表达,这些耐药机制相互联系,相互影响,使肿瘤细胞对EGFR-TKIs产生耐药。

关键词：非小细胞肺癌表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂获得性耐药表皮生长因子受体依赖性表皮生长因子受体非依赖性

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海洋青霉菌IMB17-009抗菌活性次级代谢产物研究

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中国医药生物技术 2021年第3期16卷 193-200页

作者：李芳李娇李莎莎郝晓萌关艳刘玉凤王保国甘茂罗中国医学科学院北京协和医学院医药生物技术研究所国家新药(微生物)筛选实验室北京100050 济宁医学院药学院山东日照276800

目的分离鉴定从红树林沉积物分离的海洋青霉菌IMB17-009产生的抗菌活性次级代谢产物。方法利用中压柱色谱、凝胶柱色谱和HPLC等多种色谱分离方法对菌株固体发酵产物进行分离纯化,通过紫外可见光谱、质谱和核磁共振谱对化合物进行结构鉴... 详细信息

目的分离鉴定从红树林沉积物分离的海洋青霉菌IMB17-009产生的抗菌活性次级代谢产物。方法利用中压柱色谱、凝胶柱色谱和HPLC等多种色谱分离方法对菌株固体发酵产物进行分离纯化,通过紫外可见光谱、质谱和核磁共振谱对化合物进行结构鉴定,采用微量液体稀释法评价化合物对革兰氏阳性菌、阴性菌和真菌的抗菌活性。结果从青霉菌IMB17-009固体发酵产物中分离获得11个化合物,其结构分别确定为meleagrin(1)、glandicoline B(2)、roquefortine C(3)、2-(2-(1H-吲哚-3-基)乙酰基)-L-苯基丙氨酸(4)、citreohybridonol(5)、andrastinA(6)、andrastin B(7)、macrophorin A(8)、purpurogemutantin(9)、desferricoprogen(10)和deferriferrichrome(11)。结论化合物1、3、8、9对枯草芽孢杆菌、金黄色葡萄球菌或弯孢霉菌、交链孢菌、镰孢菌和白念珠菌等真菌具有一定的抗菌活性,最低抑菌浓度为8~64μg/ml。化合物4为一新的天然产物。

关键词：海洋微生物青霉属抗菌抗真菌分离纯化

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新型多黏菌素B衍生物的设计合成及生物功能研究

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药学学报 2019年第11期54卷 2031-2038页

作者：崔阿龙胡辛欣高岩金洁易红陈阳何琪杨游雪甫李卓荣中国医学科学院北京协和医学院医药生物技术研究所

多黏菌素B和多黏菌素E(黏菌素)成为治疗多药耐药革兰氏阴性菌的"最后一道防线",但是多黏菌素存在严重的肾毒性,限制了其临床使用。因此,急需研发新型高效、低毒的多黏菌素衍生物。本研究通过改变N-取代脂肪酰基链或6位D-Phe... 详细信息

多黏菌素B和多黏菌素E(黏菌素)成为治疗多药耐药革兰氏阴性菌的"最后一道防线",但是多黏菌素存在严重的肾毒性,限制了其临床使用。因此,急需研发新型高效、低毒的多黏菌素衍生物。本研究通过改变N-取代脂肪酰基链或6位D-Phe的疏水性和体积设计合成两类多黏菌素B衍生物20个,并评价其生物活性。衍生物结构经高分辨质谱(HR-MS)和核磁共振氢谱(1H NMR)确证,与多黏菌素B(MIC:0.5~2μg·mL^-1,CC50:120.3±6.0μg·mL^-1)相比,衍生物7e(MIC:0.5~4μg·mL^-1)和7l(MIC:0.25~2μg·mL^-1)对测定的耐药或敏感的大肠埃希菌、肺炎克雷伯菌、鲍曼不动杆菌和铜绿假单胞菌显示出相当或提高的抗菌活性,同时衍生物7l(CC50:217.1±13.2μg·mL^-1)的肾细胞毒性降低。本研究为多黏菌素B的构效关系研究奠定基础。

关键词：革兰氏阴性菌多黏菌素B 新衍生物抗菌活性肾毒性

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