检索结果-内蒙古大学图书馆

药学学报 2023年第9期58卷 2560-2568页

作者：孙宗倜孙琅游雪甫中国医学科学院、北京协和医学院医药生物技术研究所抗感染药物研究北京市重点实验室北京100050

CRISPR/Cas基因编辑技术是21世纪分子生物学领域的一次重大突破,该技术的便捷性、通用性、靶向性将其应用的范围推向各个领域。在目前细菌耐药形势严峻、耐药菌检测手段局限、抗感染药物研发缓慢的全球大背景下,CRISPR/Cas基因编辑技术... 详细信息

CRISPR/Cas基因编辑技术是21世纪分子生物学领域的一次重大突破,该技术的便捷性、通用性、靶向性将其应用的范围推向各个领域。在目前细菌耐药形势严峻、耐药菌检测手段局限、抗感染药物研发缓慢的全球大背景下,CRISPR/Cas基因编辑技术为抗细菌感染领域的发展提供了一些新的思路。一方面,CRISPR/Cas基因编辑技术有助于对细菌功能研究的展开,起到工具箱的作用,如利用Cas蛋白和外源修复系统实现高效、精准的基因编辑,nCas蛋白和脱氨酶系统实现无模板、单碱基精准编辑,dCas蛋白和反转录酶实现免修复基因编辑,以及dCas蛋白和改造后的sgRNA实现基因表达水平调控、基因功能解析。另一方面,它特异性识别基因、靶向切割DNA的特点可用于病原体检测、消除耐药菌及耐药基因,有望成为临床诊断和治疗的新策略。

关键词： CRISPR/Cas系统基因编辑细菌耐药治疗

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BAM复合体及其靶向性抗革兰阴性菌药物研究进展

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中国抗生素杂志 2023年第6期48卷 617-624页

作者：朱小红郑怡凡张晶李妍司书毅中国医学科学院北京协和医学院医药生物技术研究所国家新药(微生物)筛选实验室北京100050

革兰阴性菌耐药问题是目前全球面对的最严重的公共卫生问题之一,耐药菌的不断出现与传播使得细菌感染的预防与治疗面临严峻挑战。外膜蛋白(outer membrane proteins,OMPs)是革兰阴性菌特有的外膜结构的重要蛋白,对于外膜的形成和稳定起... 详细信息

革兰阴性菌耐药问题是目前全球面对的最严重的公共卫生问题之一,耐药菌的不断出现与传播使得细菌感染的预防与治疗面临严峻挑战。外膜蛋白(outer membrane proteins,OMPs)是革兰阴性菌特有的外膜结构的重要蛋白,对于外膜的形成和稳定起到关键的作用,而OMPs在外膜上的正确折叠和组装是其功能正常发挥的基础。β-桶状蛋白折叠组装辅助因子(β-barrel assembly machine,BAM)即BAM复合体在外膜蛋白的折叠装配中起到至关重要的作用。本文对BAM复合体的结构与功能,以及靶向BAM复合体的抗革兰阴性菌先导药物研究进展等方面进行综合论述,以期为新型抗革兰阴性菌药物的发现提供参考。

关键词：革兰阴性菌耐药性 OMPs BAM复合体

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重组人凝血因子X在HEK293细胞中的表达及活性检测

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安徽医科大学学报 2025年

作者：冯佳宁邹森赵泽林李肖肖张志斐杨兆勇华北理工大学药学院中国医学科学院北京协和医学院医药生物技术研究所

目的瞬时转染重组人凝血因子X（rhFX）到HEK293细胞，优化转染条件，体外构建高效表达rhFX的方法，检测rhFX活性。方法 pcDNA3.1-EGFP与FX基因构建真核表达载体pcDNA3.1-EGFP-FX并转染HEK293细胞，验证转染系统的有效性。pcDNA3.1与FX... 详细信息

目的瞬时转染重组人凝血因子X（rhFX）到HEK293细胞，优化转染条件，体外构建高效表达rhFX的方法，检测rhFX活性。方法 pcDNA3.1-EGFP与FX基因构建真核表达载体pcDNA3.1-EGFP-FX并转染HEK293细胞，验证转染系统的有效性。pcDNA3.1与FX基因片段构建重组表达载体pcDNA3.1-FX，脂质体方法转染HEK293细胞，Western blot和十二烷基硫酸钠-聚丙烯酰胺凝胶电泳（SDS-PAGE）检测细胞上清液中rhFX的表达。优化转染条件，ELISA测定rhFX的浓度；凝血酶原时间（PT）和发色底物法测定rhFX凝血生物活性。结果在HEK293细胞上清液中成功表达rhFX。在细胞密度80%，质粒DNA与：转染试剂的比例为1:2，转染后第3天，rhFX表达量最高。ELISA检测3次上清液表达量最高为5.20 ng/mL。与对照组pcDNA3.1空载体转染收集的上清液相比，实验组rhFX的PT时间更短（P < 0.000 1），基于rhFX的发色底物法测得依度沙班的半数抑制浓度(IC50)为1.449 nmol/L文献报导的0.78 nmol/L处于同一数量级。结论使用HEK293细胞成功表达出具有生物活性的rhFX蛋白，为进一步推动rhFX药物的研发奠定基础。

关键词：重组人凝血因子X 瞬时表达表达优化 HEK293细胞凝血因子X缺乏症凝血酶原时间

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补骨脂素对新型冠状病毒主蛋白酶及RNA聚合酶抑制药理活性的研究

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中华中医药学刊 2025年

作者：韩鹏飞苏彦雷孙殿兴张晶河北省眼科医院联勤保障部队第九八〇医院中国医学科学院北京协和医学院医药生物技术研究所

目的探索补骨脂素对新型冠状病毒主蛋白酶、RNA聚合酶的抑制活性。方法获取主蛋白酶、RNA聚合酶的晶体结构，运用分子对接技术研究补骨脂素与二者活性位点处的相互作用模式；利用体外主蛋白酶的荧光偏振模型、细胞水平的新型冠状病毒... 详细信息

目的探索补骨脂素对新型冠状病毒主蛋白酶、RNA聚合酶的抑制活性。方法获取主蛋白酶、RNA聚合酶的晶体结构，运用分子对接技术研究补骨脂素与二者活性位点处的相互作用模式；利用体外主蛋白酶的荧光偏振模型、细胞水平的新型冠状病毒RNA聚合酶催化反应体系分别测试补骨脂素对主蛋白酶、RNA聚合酶的抑制活性。结果补骨脂素可进入主蛋白酶、RNA聚合酶的活性位点处并与周围氨基酸发生相互作用，结合过程释放自由能分别为-5.8kcal/mol、-7.8kcal/mol。在Mpro荧光偏振模型测试实验中补骨脂素在50μmol/L、100μmol/L、200μmol/L浓度均未表现出对靶酶的抑制活性；在抑制RNA聚合酶活性的测试实验中，补骨脂素在10μmol/L、25μmol/L、50 μmol/L浓度显示出对靶酶抑制率为7.36%±4.26%、16.82%±6.04%、46.07%±9.01%。结论小分子补骨脂素对Mpro无抑制活性，对RdRp有一定的抑制活性。

关键词：新型冠状病毒主蛋白酶 RNA聚合酶补骨脂素分子对接活性测试

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创新霉素生物合成研究进展

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中国抗生素杂志 2023年第3期48卷 343-350页

作者：侍媛媛武临专洪斌中国医学科学院、北京协和医学院医药生物技术研究所国家卫健委抗生素生物工程重点实验室中国医学科学院药物合成生物学重点实验室北京100050

创新霉素是中国科学家20世纪60年代发现的具有全新骨架结构的抗生素,由济南游动放线菌产生,具有良好的抗菌活性和新颖的作用靶点,但创新霉素的生物合成基因簇在其发现50多年后才得到解析。本文介绍了创新霉素研究的历史沿革,着重介绍了... 详细信息

创新霉素是中国科学家20世纪60年代发现的具有全新骨架结构的抗生素,由济南游动放线菌产生,具有良好的抗菌活性和新颖的作用靶点,但创新霉素的生物合成基因簇在其发现50多年后才得到解析。本文介绍了创新霉素研究的历史沿革,着重介绍了其生物合成机制的最新研究进展,从生物合成基因簇、生物合成途径、新颖的去泛素化酶样的硫转移酶催化的硫掺入机制、罕见的细胞色素P450酶催化的C-S键形成机制等角度进行阐述,这些研究进展为利用组合生物合成和合成生物学技术进行新药研发和高产优产奠定了理论基础。

关键词：创新霉素生物合成 C-S键形成硫掺入细胞色素P450酶

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葡萄穗霉属真菌Stachybotrys *** 401591中phenylspirodrimane类化合物抗肿瘤活性研究

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天然产物研究与开发 2023年第8期35卷 1348-1356页

作者：荣小婷何文妮郭哲李鑫鑫王璐高坤余利岩张涛中国医学科学院&北京协和医学院医药生物技术研究所北京100050 江苏科技大学生物技术学院镇江212100

本论文以葡萄穗霉属真菌Stachybotrys *** 401591为研究对象,对其phenylspirodrimane(PSM)类化合物进行化学分离并评价单体化合物抗肿瘤活性。采用OSMAC(one strain many compounds)技术对菌株CPCC 401591发酵培养基优化,并结合LC-MS/MS质谱分子网络分析、正相硅胶柱、反相硅胶柱以及半制备高效液相色谱等分离技术,对目标菌株CPCC 401591发酵产物的乙酸乙酯提取相,进行化合物分离纯化。结合质谱、核磁波谱数据、钼试剂诱导圆二色谱(CD)以及文献检索比对,共分离获得8个PSM类单体化合物。同时,采用CCK-8比色法对化合物1~8的抗肿瘤活性进行评价。结果表明:化合物1~8均为聚酮来源杂萜分子,分别为chartarlactam H(1)、chartarlactam F(2)、stachybotrin(3)、chartarlactam K(4)、stachybotrylactam(5)、F1839-A(6)、Mer-VGF724B(7)、3α-hydroxyl-N-isopropyl carboxyl-phenylspirodrimane(8)。化合物对人肝癌细胞株HepG2、人宫颈癌细胞株HeLa和人结肠癌细胞株HCT116具有较好的抑瘤活性。本研究丰富了该菌次级代谢产物的结构多样性,也为从葡萄穗霉属类真菌中发现更多的抗肿瘤活性分子提供科学依据。

关键词：葡萄穗霉属天然产物分子网络分析 phenylspirodrimane 抗肿瘤活性结构鉴定

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靶向CD30单克隆抗体^(64)Cu-NOTA-CD30的淋巴瘤免疫PET显像研究

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中华核医学与分子影像杂志 2023年第3期43卷 171-176页

作者：杨旭李翠翠刘俊张茗昱弓建华苗庆芳杨吉刚首都医科大学附属北京友谊医院核医学科北京100050 中国医学科学院北京协和医学院医药生物技术研究所肿瘤室北京100050

目的制备靶向CD30单克隆抗体(简称单抗)^(64)Cu-1,4,7-三氮杂环壬烷-1,4,7-三乙酸(NOTA)-CD30,无创性可视化评价淋巴瘤CD30的表达。方法通过Western blot评价5种淋巴瘤细胞株(Karpas299、Raji、Daudi、Ramos和U266)中CD30的表达水平。选择高和低表达CD30的细胞株行流式细胞术评估抗CD30单抗特异性结合能力。取NSG小鼠13只构建CD30阳性和阴性皮下荷瘤鼠模型。标记获得^(64)Cu-NOTA-CD30,以^(64)Cu-NOTA-免疫球蛋白(Ig)G为对照探针。经尾静脉注射2种探针后2、24和48 h行microPET显像及生物分布分析。采用重复测量方差分析及Bonferroni法进行数据比较。结果Karpas299细胞呈CD30高表达,Raji细胞呈CD30低表达。流式细胞术示抗CD30单抗与Karpas299细胞特异性结合。^(64)Cu-NOTA-CD30与^(64)Cu-NOTA-IgG的放化纯均>95%。在microPET显像中,Karpas299肿瘤^(64)Cu-NOTA-CD30摄取随时间延长逐渐升高,2、24和48 h分别为(11.46±0.58)、(17.60±1.16)与(19.46±0.99)每克组织百分注射剂量率(%ID/g);48 h时与本底对比度良好,肿瘤与心(血液)比值为2.20±0.22。48 h时,^(64)Cu-NOTA-CD30在Karpas299肿瘤的摄取高于其在Raji肿瘤[(6.10±1.03)%ID/g]及^(64)Cu-NOTA-IgG在Karpas299肿瘤的摄取[(5.12±0.89)%ID/g],差异均有统计学意义(F=290.99,t值:19.65和22.25,均P<0.001)。^(64)Cu-NOTA-CD30与^(64)Cu-NOTA-IgG在各组心、肝的摄取随时间延长逐渐降低。48 h体外生物分布结果与活体microPET显像基本一致。结论^(64)Cu-NOTA-CD30能在活体水平无创性可视化评价淋巴瘤CD30的表达及分布情况,有望应用于靶向CD30免疫治疗的受益群体筛选及疗效评价。

关键词：淋巴瘤抗体,单克隆抗原,CD30 同位素标记铜放射性同位素正电子发射断层显像术肿瘤细胞,培养的小鼠

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低能离子注入诱变法选育新硫肽类抗生素166A高产菌株

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中国抗生素杂志 2024年第9期49卷 995-1003页

作者：戴剑漉李艳青李欣蒋忠科赫卫清孙承航中国医学科学院&北京协和医学院医药生物技术研究所“天然药物活性物质与功能”国家重点实验室北京100050 中国医学科学院&北京协和医学院医药生物技术研究所国家卫生健康委员会抗生素生物工程重点实验室北京100050 中国医学科学院&北京协和医学院医药生物技术研究所微生物化学研究室和抗感染药物研究北京市重点实验室北京100050 广东医科大学南方海洋科学与工程广东省实验室湛江524023

目的为进一步提高产量,以小单孢菌Micromonospora ***166-MU1为出发菌株,采用低能离子注入技术,研究不同离子注入参数对菌株存活率、正负突变率的影响,通过突变株抑菌活性变势参数分析,初步探讨N+离子注入对166A生产菌所产生的诱变效果... 详细信息

目的为进一步提高产量,以小单孢菌Micromonospora ***166-MU1为出发菌株,采用低能离子注入技术,研究不同离子注入参数对菌株存活率、正负突变率的影响,通过突变株抑菌活性变势参数分析,初步探讨N+离子注入对166A生产菌所产生的诱变效果,并结合卡那霉素抗性筛选及牛津杯固体发酵高通量筛选,获得高产菌株。方法利用低能N+离子注入技术对出发菌株TMD166-MU1的孢子进行辐照诱变,以卡那霉素耐受性为选择压力,不同诱变条件处理的菌悬液涂布在含有卡那霉素培养基平板上培养后获得单菌落,并以牛津杯固体发酵高通量筛选方法进行高产菌株初筛,之后对高产菌株进行摇瓶复筛,利用高效液相法检测突变株摇瓶发酵的化学效价。结果通过研究30和60 keV能量下不同注入剂量与小单孢菌正突变率的生物学效应关系,确定了在注入能量为30 keV、注入剂量4×10^(13)ions/cm^(2)、卡那霉素抗性筛选浓度为6 mg/L条件下,可获得最高达36.33%的正突变率。复筛效价是出发菌株1.5倍以上的有4株,其中突变株IK-3的166A产量是菌株TMD166-MU1的1.8倍。结论采用低能N+离子注入诱变方式,再结合抗生素抗性筛选及牛津杯固体发酵高通量筛选的集成方法能简单、高效地获得166A高产突变菌株。

关键词：新硫肽类抗生素166A 低能离子注入诱变抗生素抗性筛选高通量筛选高产菌株

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生物熵在药物研究中的应用

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中国药学杂志 2025年第3期60卷 209-213页

作者：郭慧慧高天乐马晓蕾铁偲蒋建东中国医学科学院北京协和医学院药物研究所天然药物活性物质与功能国家重点实验室北京100050 中国矿业大学(北京)化学与环境工程学院北京100083 中国医学科学院北京协和医学院医药生物技术研究所北京100050

熵是一个源于物理学的概念,表示物质紊乱的程度。熵增定律是揭示事物消亡的自然规律。在生物学领域,也可用熵来度量生命活动过程中的质量,一般来说,生物熵越低越好。生命体依赖其自组织、防御、自愈、抗磨损和适应等负熵能力来对抗熵增... 详细信息

熵是一个源于物理学的概念,表示物质紊乱的程度。熵增定律是揭示事物消亡的自然规律。在生物学领域,也可用熵来度量生命活动过程中的质量,一般来说,生物熵越低越好。生命体依赖其自组织、防御、自愈、抗磨损和适应等负熵能力来对抗熵增,从而逆转疾病抵抗衰老,保持健康。而药物治疗的实质是作为外部干预的力量,通过增强以上某种或几种能力,产生负熵效应,协助机体恢复至有序状态。笔者探讨了生物熵在药物研究中的应用,期望未来能够利用生物熵更正确地认识药物靶点、解释药物作用机制、设计新药以及科学地评估药物(包括中药)的疗效及安全性。

关键词：生物熵高度有序生理信号熵中药药效评价

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葡萄穗霉属真菌Stachybotrys *** 401591的抗肿瘤活性次级代谢产物

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菌物学报 2023年第7期42卷 1611-1621页

作者：荣小婷郭哲何文妮蔡国伟宫凯凯王璐余利岩张涛高坤江苏科技大学生物技术学院江苏镇江212100 中国医学科学院北京协和医学院医药生物技术研究所北京100050 滨州医学院附属医院山东滨州256603

以葡萄穗霉属真菌Stachybotrys *** 401591为研究对象,对其次级代谢产物进行化学分离并评价单体化合物抗肿瘤活性。采用溶剂萃取、正相硅胶柱、反相硅胶柱以及半制备高效液相色谱等分离技术,对目标菌株CPCC401591发酵产物的乙酸乙酯提... 详细信息

以葡萄穗霉属真菌Stachybotrys *** 401591为研究对象,对其次级代谢产物进行化学分离并评价单体化合物抗肿瘤活性。采用溶剂萃取、正相硅胶柱、反相硅胶柱以及半制备高效液相色谱等分离技术,对目标菌株CPCC401591发酵产物的乙酸乙酯提取相进行以抗肿瘤活性为导向的化合物分离纯化。根据理化性质、波谱数据分析以及文献检索比对,共分离鉴定了6个单体化合物,分别为satratoxin G(1)、mytoxin A(2)、12′-hydroxyroridin E(3)、roridin E(4)、4-acetoxy-12,13-epoxy-9-trichothecene(5)和arthproliferin A(6)。其中,化合物1–5为单端霉烯类化合物,化合物6为聚酮类杂萜化合物。采用CCK-8比色法对化合物1-6的抗肿瘤活性进行测试。测试结果显示,化合物1-6对人宫颈癌细胞HeLa和人乳腺癌细胞MCF-7具有非常显著的抑制活性,化合物4-5对人肺癌细胞A549具有较好的抑制作用。该研究为从葡萄穗霉属类真菌发现更多的抗肿瘤活性分子提供了依据和思考。

关键词：葡萄穗霉属次级代谢产物抗肿瘤单端霉烯类黑葡萄穗霉毒素结构鉴定

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