检索结果-内蒙古大学图书馆

中国医药生物技术 2022年第2期17卷 111-117页

作者：刘娟娟金媛媛邹森冯晓赫卫清杨兆勇中国医学科学院北京协和医学院医药生物技术研究所微生物代谢工程室北京100050

目的通过对多肽IMB-P1进行截短设计并进行体内和体外抗肿瘤活性评价,确定多肽IMB-P1的最小功能片段。方法分别从N端和C端对多肽IMB-P1进行截短,经固相合成法制备目标多肽。测定这些多肽对PD-1/PD-L1结合的抑制活性,在荷B16黑色素瘤小鼠... 详细信息

目的通过对多肽IMB-P1进行截短设计并进行体内和体外抗肿瘤活性评价,确定多肽IMB-P1的最小功能片段。方法分别从N端和C端对多肽IMB-P1进行截短,经固相合成法制备目标多肽。测定这些多肽对PD-1/PD-L1结合的抑制活性,在荷B16黑色素瘤小鼠模型中评价它们的体内抗肿瘤活性,并测定活性好的多肽在血浆中的稳定性及其二级结构特征。结果设计合成了6条IMB-P1截短多肽IMB-P1-1~6。经PD-1/PD-L1结合的抑制活性评价,发现IMB-P1-2、IMB-P1-3和IMB-P1-6抑制活性较好,其中多肽IMB-P1-6的抑制率最高,可达90%。在小鼠体内抗肿瘤活性研究发现IMB-P1-2的抑瘤作用与IMB-P1相当,其他多肽的抑瘤活性都有所下降。经过HPLC检测发现多肽IMB-P1-2在血浆中的稳定性优于IMB-P1-3和IMB-P1-6。多肽IMB-P1无论是在水中还是在SDS环境中均呈无规则卷曲状态,而多肽IMB-P1-2在水中形成了α-螺旋结构。结论鉴定出与多肽IMB-P1体内抗肿瘤活性相当的更短多肽IMB-P1-2及其二级结构特征,为将来进一步提高多肽活性的修饰策略提供了锁定其α-螺旋构象的方向。

关键词：抗肿瘤活性肽过氧化物还原酶5 截短肽 PD-1/PD-L1 二级结构

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AGK基因启动子重组质粒构建及其在T淋巴细胞白血病中转录活性的研究

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中国癌症防治杂志 2024年第5期16卷 586-592页

作者：肖晓依楠王瑞琨韩萌刘思含禚方圻陈敏宽杜祎萌车永胜徐小洁中国医学科学院北京协和医学院医药生物技术研究所微生物代谢工程研究室北京100050 首都医科大学基础医学院北京100069 军事科学院军事医学研究院生物工程研究所北京100071

目的研究T淋巴细胞白血病中酰基甘油激酶(acylglycerol kinase,AGK)上游转录机制,构建AGK基因启动子不同截短片段的重组质粒并检测其转录活性。方法利用TIMER2.0、The Human Protein Atlas、Gene Expression Profiling Interactive Analysis等公共数据库探索AGK在白血病中的作用,以pGL4.20-pAGK promoter-luciferase全长质粒为模板,利用PCR法分别扩增AGK启动子不同长度的截短片段;将扩增片段分别插入pGL4.20-basic载体,构建AGK启动子不同截短片段重组质粒;经双酶切及序列鉴定正确后,将重组质粒电击转染至人T淋巴细胞白血病细胞Jurkat中,采用双荧光素酶报告基因实验测定AGK启动子不同截短片段的双荧光素酶活性。结果AGK在多种类型肿瘤中表达上调(P<0.05),且在白血病细胞中处于较高水平。Log-rank检验结果显示AGK高表达患者的总生存期短于低表达患者(P=0.028)。JASPAR网站预测出3个评分高的转录因子TEAD与AGK的结合区域,并成功构建含AGK基因启动子不同截短片段重组质粒。双荧光素酶报告基因实验发现T淋巴细胞白血病细胞中AGK启动子转录活性在-540bp至-80 bp区域较高。结论人T淋巴细胞白血病细胞中AGK基因启动子在-540 bp至-80 bp区域的转录活性较高,可为进一步研究T淋巴细胞白血病中AGK的转录及其上游调控机制奠定基础。

关键词： T淋巴细胞白血病酰基甘油激酶转录因子重组质粒双荧光酶报告基因

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西伯利亚Gudzhirganskoe盐湖土壤放线菌多样性、新颖性及抗菌活性研究

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中国抗生素杂志 2023年第4期48卷 403-412页

作者：杨芹郭普宇 Elena Y.Abidueva 刘少伟李飞娜薛春梅孙承航中国医学科学院北京协和医学院医药生物技术研究所微生物化学研究室北京100050 佳木斯大学生命科学学院佳木斯154000 俄罗斯科学院西伯利亚分院实验与普通生物研究所俄罗斯670047 国家儿童医学中心国家呼吸系统疾病临床医学研究中心教育部儿科重大疾病研究重点实验室首都医科大学附属北京儿童医院北京市儿科研究所儿童呼吸道感染性疾病研究北京市重点实验室呼吸疾病研究室北京100045 中国医学科学院北京协和医学院医药生物技术研究所国家卫健委抗生素生物工程重点实验室北京100050

目的探究西伯利亚Gudzhirganskoe盐湖土壤放线菌多样性、新颖性和活性菌株的次级代谢产物,为放线菌新物种和新抗生素的发现储备菌种资源。方法采用10种分离培养基,利用稀释涂布法进行放线菌的分离纯化;通过PCR扩增和测序,比对16S rRNA... 详细信息

目的探究西伯利亚Gudzhirganskoe盐湖土壤放线菌多样性、新颖性和活性菌株的次级代谢产物,为放线菌新物种和新抗生素的发现储备菌种资源。方法采用10种分离培养基,利用稀释涂布法进行放线菌的分离纯化;通过PCR扩增和测序,比对16S rRNA序列进行放线菌多样性和新颖性分析;采用纸片扩散法对潜在放线菌新物种发酵液的酯相萃取物、水相和菌体相进行抗菌活性筛选;采用反相柱层析、葡聚糖凝胶Sephadex LH-20和半制备HPLC方法分离纯化菌株Hoyosella sp.S15b3-3粗提物的活性成分,通过ESI-MS、NMR波谱数据,并结合文献确定化合物的结构;采用微量稀释法评价化合物1和2的抗菌活性。结果从15份样品中分离获得1343株放线菌,分属于10目23科42属,其中涅斯捷连科菌属、拟诺卡菌属和链霉菌属为优势菌属;15株放线菌与近缘菌株的16S rRNA基因的最高相似度≤98.65%;5株潜在新物种对至少1株检定菌表现出抗菌活性;从Hoyosella sp.S15b3-3中分离鉴定2个已知化合物1(3-吲哚甲醛)和2(2-羟基-1-(3-吲哚)乙酮),化合物1对2株鲍曼不动杆菌(2799和ATCC19606)有一定的抑制作用,MIC值分别为64和32μg/mL。结论西伯利亚Gudzhirganskoe盐湖土壤含有丰富的放线菌资源,且新颖性较高,具有从中发现放线菌新物种和新抗生素的潜力,值得深入研究。

关键词：盐湖放线菌多样性新颖性次级代谢产物

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Krüppel样转录因子在动脉粥样硬化中的作用

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中国医药生物技术 2023年第1期18卷 39-45页

作者：雷丽娟陈渝川陈明华司书毅许艳妮中国医学科学院北京协和医学院医药生物技术研究所国家新药(微生物)筛选实验室/卫健委抗生素生物工程重点实验室北京100050

动脉粥样硬化是一种涉及脂质代谢、炎症、氧化应激等过程的复杂疾病,是多种严重心血管疾病(cardiovascular disease,CVD)的病理基础[1-2]。根据《2020年中国心血管健康与疾病报告》,心血管病是导致我国城乡居民总死亡的首要原因。据推算... 详细信息

动脉粥样硬化是一种涉及脂质代谢、炎症、氧化应激等过程的复杂疾病,是多种严重心血管疾病(cardiovascular disease,CVD)的病理基础[1-2]。根据《2020年中国心血管健康与疾病报告》,心血管病是导致我国城乡居民总死亡的首要原因。据推算,我国现有心血管病患者约3.30亿,且心血管病的患病率及死亡率仍处于上升阶段,给人们带来了严重的疾病负担[3]。尽管我们已经有了以他汀类药物为代表的治疗动脉粥样硬化等心血管疾病的药物,但仍有较多患者的治疗效果不理想,因此发现新型抗动脉粥样硬化药物具有重大的意义。

关键词：心血管病患者动脉粥样硬化心血管疾病疾病负担健康与疾病上升阶段他汀类药物氧化应激

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我国原核微生物分类学七十年

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微生物学报 2023年第5期63卷 1724-1740页

作者：张玉琴吕志堂崔恒林许学伟阮志勇李文均中国医学科学院&北京协和医学院医药生物技术研究所北京100050 河北大学生命科学学院河北省微生物多样性研究与应用实验室河北保定071002 江苏大学食品与生物工程学院江苏镇江212013 自然资源部第二海洋研究所浙江杭州310012 中国农业科学院农业资源与农业区划研究所北京100081 中山大学生命科学学院广东广州510275 中国科学院新疆生态与地理研究所新疆乌鲁木齐830011

2022年和2023年分别是中国微生物学会成立70周年和《微生物学报》创刊70周年,我国原核微生物分类学研究从白手起家、跟踪模仿到逐步走上国际舞台,从跟跑、并跑到整体处于国际先进行列,部分领域领跑国际同行,并为国际同行提供微生物数据... 详细信息

2022年和2023年分别是中国微生物学会成立70周年和《微生物学报》创刊70周年,我国原核微生物分类学研究从白手起家、跟踪模仿到逐步走上国际舞台,从跟跑、并跑到整体处于国际先进行列,部分领域领跑国际同行,并为国际同行提供微生物数据服务,也已走过了70个岁月。这些成绩的取得是我国原核微生物分类领域学者几代人努力的结果,是与国家发展、民族复兴同频共振的结果。特别是近30年,我国原核微生物分类无论从理论、方法创新还是新物种发现方面都取得了令人瞩目的成绩,在国际上的地位和影响力日益提高,已经逐渐成为国际原核系统分类领域的主导力量。本文本着尊重历史、客观求实的态度梳理了70年来我国在细菌和古菌分类学及相关领域的发展脉络和取得的成绩,并结合该领域最新发展方向进行了展望。

关键词：原核微生物分类学微生物系统学

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抗耐药性结核病新药的先导化合物筛选

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中国医药生物技术 2022年第2期17卷 104-110页

作者：刘思含王潇关艳刘忆霜肖春玲蒙建州中国医学科学院北京协和医学院医药生物技术研究所国家新药(微生物)筛选实验室北京100050

目的采用结核分枝杆菌(Mtb)H37Rv对从上海陶塑生物科技有限公司购买的生物活性化合物库L4000进行抑制剂筛选,以获得具有成药前景的抗结核先导化合物。方法采用已经建立的MtbH37Rv细胞水平的抑制剂高通量筛选模型对化合物库L4000的728... 详细信息

目的采用结核分枝杆菌(Mtb)H37Rv对从上海陶塑生物科技有限公司购买的生物活性化合物库L4000进行抑制剂筛选,以获得具有成药前景的抗结核先导化合物。方法采用已经建立的MtbH37Rv细胞水平的抑制剂高通量筛选模型对化合物库L4000的7285个样品进行筛选,并测定初筛阳性化合物对H37Rv以及临床多药耐药结核分枝杆菌的最低抑菌浓度,获得具有抗结核活性的阳性样品;进一步采用网络分析工具Swiss-ADME、Molsoft对阳性样品进行成药性分析。结果从7285个化合物中共获得411个具有抗结核活性的化合物,初筛阳性率为5.64%;进一步测定它们对Mtb H37Rv、临床多药耐药Mtb 28和1731的最低抑菌浓度,获得24个具有明显抑制活性的化合物,总体阳性率为0.33%;采用Swiss-ADME对这24个抗结核化合物进行药化性质分析,并利用Molsoft对具有成药前景的化合物进行验证。最终获得具有成药前景的化合物LTBI371,该化合物对各种Mtb都表现出极强的抑制活性。结论基于生物活性的化合物库开展抗结核药物筛选将更有可能获得对临床耐药Mtb具有抑制活性的阳性样品。

关键词：结核分枝杆菌多药耐药表型筛选抗结核化合物

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药物虚拟筛选常用的人工智能新算法

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中国医药生物技术 2023年第3期18卷 255-257页

作者：朱贤兑冯佳宁岳永婷吕旭东张志斐杨兆勇华北理工大学药学院唐山063210 中国医学科学院北京协和医学院医药生物技术研究所代谢工程室北京100050

药物开发是一个非常耗费时间与金钱的过程。有相关研究指出,典型创新药物的开发后期阶段,即从新药临床试验到最终申请获批平均需要9.1年,平均成本为28.7亿美元,而这个数字还在不断上升[1-3]。药物虚拟筛选利用计算机强大的计算能力,通... 详细信息

药物开发是一个非常耗费时间与金钱的过程。有相关研究指出,典型创新药物的开发后期阶段,即从新药临床试验到最终申请获批平均需要9.1年,平均成本为28.7亿美元,而这个数字还在不断上升[1-3]。药物虚拟筛选利用计算机强大的计算能力,通过特定的算法从结构多样性丰富的化合物库中发现可能治疗特定疾病的先导化合物,是创新药物的开发前期阶段发现候选新药的一种常用方法,与高通量筛选相比,具有更快、更经济的优点。然而,随着蛋白质-配体复合物晶体结构以及相关实验数据的数据量大幅增加,增大了建模的难度。再加上基于分子对接的虚拟筛选搜索化合物主要根据评分函数计算结果来判断是否命中化合物,评价标准单一,既往的虚拟筛选暴露出准确性低下和低效率的缺点。

关键词：人工智能虚拟筛选创新药物评分函数高通量筛选先导化合物分子对接化合物库

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利用荧光偏振方法的IDOL/LDLR蛋白相互作用评价体系的建立

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中国医药生物技术 2022年第2期17卷 97-103页

作者：李霓韩江雪姜新海许艳妮司书毅中国医学科学院北京协和医学院药物研究所天然药物活性物质与功能国家重点实验室北京100050 中国医学科学院北京协和医学院医药生物技术研究所国家新药(微生物)筛选实验室北京100050

目的利用荧光偏振方法建立体外低密度脂蛋白受体的诱导型降解因子(IDOL)/低密度脂蛋白受体(LDLR)的蛋白相互作用评价体系。方法通过PCR扩增获得人IDOL蛋白全长cDNA,并与pET-30a(+)原核表达质粒进行重组,转化至大肠杆菌系统进行表达并... 详细信息

目的利用荧光偏振方法建立体外低密度脂蛋白受体的诱导型降解因子(IDOL)/低密度脂蛋白受体(LDLR)的蛋白相互作用评价体系。方法通过PCR扩增获得人IDOL蛋白全长cDNA,并与pET-30a(+)原核表达质粒进行重组,转化至大肠杆菌系统进行表达并纯化。将FITC荧光标记的LDLR多肽片段与His-IDOL共同孵育,利用荧光偏振方法,分别对多肽浓度、蛋白浓度以及反应时间进行优化,建立体外IDOL/LDLR的蛋白相互作用评价体系。结果将pET-30a-IDOL重组质粒进行大肠杆菌原核表达,获得人全长IDOL蛋白。将His-IDOL重组蛋白进行His Trap柱亲和纯化,并与FITC-LDLR进行反应,最终确定500 nmol/L FITC-LDLR和2μmol/L His-IDOL于25℃、100 r/min振荡、避光孵育1 h为IDOL/LDLR相互作用最适反应体系。结论利用荧光偏振方法成功构建了IDOL/LDLR蛋白相互作用评价体系,该体系为基于IDOL/LDLR相互作用的抗动脉粥样硬化的小分子抑制剂的开发和评价提供了实验基础。

关键词： LDLR的诱导型降解因子低密度脂蛋白受体荧光偏振转录后调控蛋白相互作用

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高脂饮食诱导的肥胖小鼠肝脏转录组分析

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中国医药生物技术 2023年第5期18卷 385-392页

作者：王玉全孙烨陶思名陈菁青邱业峰谢实勇刘宁中国医学科学院北京协和医学院医药生物技术研究所中国药学微生物菌种保藏管理中心北京100050 中国医学科学院北京协和医学院医学实验动物研究所编辑部北京100021 中国农业大学动物营养学国家重点实验室北京100293 军事医学研究院实验动物中心北京100071 北京市畜牧总站 100101

目的对长期高脂饮食饲喂构建的肥胖小鼠肝脏组织进行转录组分析,探讨肝脏功能对肥胖发生的作用机制。方法利用长期高脂饮食饲喂构建小鼠肥胖模型,通过形态观察,体重、体脂及血糖检测进行模型评价。建模成功后对小鼠脂肪组织和肝脏组织进... 详细信息

目的对长期高脂饮食饲喂构建的肥胖小鼠肝脏组织进行转录组分析,探讨肝脏功能对肥胖发生的作用机制。方法利用长期高脂饮食饲喂构建小鼠肥胖模型,通过形态观察,体重、体脂及血糖检测进行模型评价。建模成功后对小鼠脂肪组织和肝脏组织进行HE染色,观察组织病理改变,并通过转录组检测小鼠肝脏组织基因表达变化。结果高脂饮食饲喂小鼠8周后小鼠体重及血糖水平明显增加,脂肪组织脂质累积,脂肪细胞肥大,呈现肥胖表型。对肝脏组织进行转录组测序分析发现肥胖小鼠肝脏组织基因表达存在明显改变,基于P_adjust≤0.05和log2FC值筛选获得一些关键差异表达基因供后续深入研究。结论肝脏功能在肥胖及其相关疾病发生发展中发挥重要作用。

关键词：高脂饮食小鼠肥胖肝脏转录组学

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嗜热脂肪芽胞杆菌色氨酰-tRNA合成酶BsTrpRS的表达、纯化及其与创新霉素复合物的单晶制备和X-射线衍射分析

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中国医药生物技术 2021年第3期16卷 222-228页

作者：樊帅吕广新金媛媛杨兆勇中国医学科学院北京协和医学院医药生物技术研究所微生物代谢工程室北京100050

目的获得来源于嗜热脂肪芽胞杆菌色氨酰-tRNA合成酶(BsTrpRS)与创新霉素复合物的晶体结构,为创新霉素的理性设计提供结构基础。方法利用大肠杆菌表达系统异源表达获得BsTrpRS可溶性表达,采用亲和层析色谱、离子交换色谱和分子排阻色谱... 详细信息

目的获得来源于嗜热脂肪芽胞杆菌色氨酰-tRNA合成酶(BsTrpRS)与创新霉素复合物的晶体结构,为创新霉素的理性设计提供结构基础。方法利用大肠杆菌表达系统异源表达获得BsTrpRS可溶性表达,采用亲和层析色谱、离子交换色谱和分子排阻色谱纯化目的蛋白,以期获得纯度在90%以上的BsTrpRS,通过等温滴定量热法检测BsTrpRS与创新霉素的亲和力。选用悬滴-水蒸汽扩散法筛选蛋白质结晶条件,通过优化结晶条件获得高质量晶体,利用上海光源蛋白质晶体学光束线站收集X-ray衍射数据。结果运用分子生物学方法成功构建含bstrprs基因的重组质粒,转化BL21(DE3)得到重组表达菌株。运用亲和层析、离子交换色谱和分子排阻色谱等蛋白纯化技术,获得高纯度BsTrpRS蛋白。利用ITC技术确证创新霉素与BsTrpRS之间亲和力为3.2μmol/L。通过晶体筛选优化,最佳结晶条件为1.8 mol/L K_(2)HPO_(4),pH 7.6,37℃,0.75%(v/v)1,3-丙二醇,最终获得X-ray衍射分辨率为2.06A的BsTrpRS/创新霉素二元复合物晶体,其晶胞参数为a=91.675A,b=91.675A,c=152.37A,α=90.000°,β=90.000°,γ=120.000°,晶体的马修斯系数为2.48A^(3)/Da,最小非对称单位内含有2个蛋白分子,溶剂百分比为50.46%。结论创新霉素与BsTrpRS复合物晶体结构的获得,有望对创新霉素小分子结构优化及设计提供指导方向及重要依据。

关键词：创新霉素色氨酰-tRNA合成酶共结晶 X-射线衍射

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