检索结果-内蒙古大学图书馆

KL-0153, a novel inhibitor of Pseudomonas aeruginosa MexAB-OprM efflux pump

Journal of Chinese Pharmaceutical Sciences 2016年第4期25卷 310-315页

作者：刘忆霜王颖郑佳音李兴华关艳黄树超肖春玲中国医学科学院北京协和医学院医药生物技术研究所国家新药(微生物)筛选实验室北京100050 首都医科大学神经生物学系北京100069

Pseudomonas aeruginosa is an opportunistic pathogen that contributes to high morbidity and mortality. MexAB-OprM is the main efflux pump among the Resistance-Nodulation-Division family multi-drug effiux systems, which contribute greatly to the multidrug resistance of P. aeruginosa. Effiux pump inhibitors （EPIs） of MexAB-OprM could enhance the activity of the antibiotics effiuxed by MexAB-OprM, and thus they might be useful in the clinic as antibacterial synergistic agents. In this work, a new EPI of MexAB-OprM, KL-0153, was discovered by screening of a small molecular library. Its inhibition of MexAB-OprM was confirmed by assays of synergistic activity and EB accumulation. The activity of KL-0153 was shown to be synergistic with antibiotics effiuxed by MexAB-OprM when they were tested against strains expressing MexAB-OprM, especially so for the strains that express MexAB-OprM at high levels. KL-0153 showed more activity than the positive drug carbonyl cyanide m-chlorophenylhydrazone in the EB accumulation assay. It cannot be neglected that KL-0153 has significant liver and kidney toxicity. However, KL-0153 may be a lead comoound for the research and development of new tvoes of EPIs.

关键词： Pseudomonas aeruginosa Multi-drug resistance Effiux pump MexAB-OprM Inhibitor Antibacterial drug synergistic agent

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海南东寨港真红树植物内生放线菌多样性及其抗菌活性

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微生物学通报 2016年第8期43卷 1753-1765页

作者：李静戴素娟庹利蒋忠科刘少伟姜明国姜蓉孙承航中国医学科学院北京协和医学院医药生物技术研究所北京100050 广西民族大学广西高校微生物与植物资源利用重点实验室广西南宁530006

【目的】勘探海南东寨港真红树植物内生放线菌多样性,为发现放线菌新物种和新抗生素奠定基础。【方法】样品经表面消毒后粉碎,用10种不同培养基分离放线菌;通过PCR扩增、测定并比对16S r RNA基因序列,开展放线菌多样性分析;通过发酵、... 详细信息

【目的】勘探海南东寨港真红树植物内生放线菌多样性,为发现放线菌新物种和新抗生素奠定基础。【方法】样品经表面消毒后粉碎,用10种不同培养基分离放线菌;通过PCR扩增、测定并比对16S r RNA基因序列,开展放线菌多样性分析;通过发酵、萃取等处理方法得到四类样品,包括发酵原液、乙酸乙酯提取液及水层和菌体的丙酮浸泡提取液;采用纸片扩散法对样品进行抗菌活性筛选;基于PCR的基因筛选技术探测活性菌株可能存在的NRPS、PKS I、PKS II抗生素生物合成基因。【结果】经形态特征排重,从14种真红树植物样品中共得到放线菌146株,16S r RNA基因序列比对表明它们分布于13个科18个属,其中链霉菌属为优势菌属,菌株S3Cf-2和S3Af-1的16S r RNA基因序列分别与有效发表菌株Couchioplanes caeruleus DSM44103T(X93202)和Microlunatus terrae BS6T(JF806519)的相似率最高,分别为97.45%和97.43%,可能为新物种。对其中46株放线菌发酵样品的抗菌活性检测表明,40株具有抗菌活性,总阳性率为86.96%;活性菌株中,38株菌存在至少一种所探测的生物合成基因簇,阳性率为95%,其中14株同时具有所探测的3种抗生素生物合成基因簇。【结论】海南东寨港真红树植物中存在多样性丰富的药用放线菌资源,具有从中发现放线菌新物种及新抗生素的潜力。

关键词：红树林内生放线菌耐药菌生物合成基因簇

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广东湛江红树林植物内生放线菌资源勘探及生物活性研究

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中国抗生素杂志 2016年第1期41卷 26-34页

作者：许敏李静戴素娟高春燕刘佳萌庹利王飞飞李小俊刘少伟蒋忠科罗辉张海涛江黎明孙承航桂林医学院基础医学院桂林541004 中国医学科学院&北京协和医学院医药生物技术研究所北京100050 遵义医学院遵义563003 广东医学院湛江市环北部湾海洋特色微藻与微生物资源产品研发重点实验室湛江524000

目的勘探广东湛江红树林植物内生放线菌多样性,为发现放线菌新物种和新抗生素奠定基础。方法样品经表面消毒后粉碎,10种不同培养基分离放线菌;通过PCR扩增、测定并比对16S r RNA基因序列,开展放线菌多样性分析;经发酵,离心,乙酸乙酯萃... 详细信息

目的勘探广东湛江红树林植物内生放线菌多样性,为发现放线菌新物种和新抗生素奠定基础。方法样品经表面消毒后粉碎,10种不同培养基分离放线菌;通过PCR扩增、测定并比对16S r RNA基因序列,开展放线菌多样性分析;经发酵,离心,乙酸乙酯萃取上清液,旋转蒸发获得浓缩物,甲醇溶解制成样品;采用纸片扩散法对样品进行抗菌活性筛选;采用96孔板法,以秀丽隐杆线虫为对象,对样品进行杀线虫活性筛选;基于PCR的基因筛选技术初步探测活性菌株NRPS、PKS I、PKS II抗生素生物合成基因簇。结果经形态特征排重,从11份植物样品中共得到放线菌159株,16S r RNA基因序列比对分析表明,它们分布于8个目12个科19个属,其中链霉菌属为优势菌属,菌株IP4SC6为海藻球菌属潜在新种;发酵88株放线菌,发酵液乙酸乙酯萃取浓缩物测活结果表明,至少对一株检定菌表现为阳性的菌株有46株,总阳性率为52.27%,其中36株菌可能存在抗生素生物合成基因簇,8株可能同时具有3种抗生素生物合成基因簇;对秀丽隐杆线虫有较强杀虫活性的放线菌有3株,LC50值分别为83.2,132.0和138.0mg/m L。结论广东湛江红树林植物中存在多样性丰富的药用放线菌资源,具有从中发现放线菌新物种及新抗生素的潜力。

关键词：红树林放线菌耐药菌秀丽隐杆线虫生物多样性

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新型抗动脉粥样硬化药物靶标及药物先导物研究

新型抗动脉粥样硬化药物靶标及药物先导物研究

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2016第十四届国际新药发明科技年会——2016第六届药物递送技术大会、2016第六届药物化学大会

作者：司书毅中国医学科学院北京协和医学院医药生物技术研究所国家新药(微生物)筛选中心

心脑血管疾病是当前病死率最高的疾病,动脉粥样硬化(Atherosclerosis,AS)是心脑血管疾病的主要病理基础,世界销量最大药物-他汀类药物通过抑制胆固醇的生物合成,上调LDL受体的表达来降血脂,是当今公认有效的抗动脉粥样硬化药物。但该类... 详细信息

心脑血管疾病是当前病死率最高的疾病,动脉粥样硬化(Atherosclerosis,AS)是心脑血管疾病的主要病理基础,世界销量最大药物-他汀类药物通过抑制胆固醇的生物合成,上调LDL受体的表达来降血脂,是当今公认有效的抗动脉粥样硬化药物。但该类药也仅能降低不到40%的心血管事件,且有横纹肌溶解、肝毒性等毒副作用,亟需研发新型药物。动脉粥样硬化的发病机制研究表明,当内皮细胞受损,单核细胞及LDL透过内皮细胞,经氧化诱导分化成巨噬细胞和氧化变性的Ox-LDL,血管平滑肌细胞受炎症因子的诱导破裂分化成巨噬细胞。分化的巨噬细胞大量表达清道夫受体SR-A和CD36,无限制摄取变性LDL形成泡沫细胞。泡沫细胞及其所含的大量胆固醇酯是动脉粥样硬化早起病灶的主要细胞和成分组成。临床研究表明血浆中高密度脂蛋白胆固醇(HDL-c)的水平与动脉粥样硬化及心血管疾病的发病率呈负相关。因此,适度升高功能性HDL,能够增强由HDL执行的胆固醇逆转运(reverse cholesterol transport,RCT)过程,从而促进胆固醇外排,最终起到预防和治疗基于AS的心脑血管疾病。寻找提高高密度脂蛋白(HDL)的药物一直是人们希望的新的治疗途径。研究表明,HDL抗动脉粥样硬化的核心机制就是参与巨噬细胞的胆固醇逆转运。巨噬细胞的RCT过程是指胆固醇从血管壁上已经泡沫化的巨噬细胞中流出,介导此过程以及肝细胞摄取胆固醇的主要分子包括三磷酸腺苷结合盒转运体蛋白家族(ATP binding cassette transporter,ABC)中的ABCA1、ABCG1,高密度脂蛋白受体家族(SR-BI等)以及调节脂蛋白表达的核受体及核因子(如PPARs、LXRs)等。这些功能蛋白或者受体均能接受小分子化合物的调控,并且它们不是独立地发挥作用,而是相互协调以及通过细胞信号转导式地网络调节。针对胆固醇逆转运过程,我们建立了一系列的基于分子靶标及高表达靶蛋白细胞的抗动脉粥样硬化药物高通量筛选模型,通过大量筛选,及分子与细胞活性评价,获得若干个阳性化合物如吴茱萸次碱及其衍生物等,利用apoE敲除小鼠高脂饮食动脉粥样硬化模型,在体内外证明了这些化合物的确具有优异的动脉粥样化防治作用,而且是通过促进胆固醇逆转运而起作用。因此,我们进一步通过小分子药物先导物为探针系统地通过体内外实验证明胆固醇逆转运途径中的ABCA1、SRBI及相关核受体是新型抗动脉粥样硬化药物的靶标。

关键词：抗动脉粥样硬化药物 HDL 胆固醇逆转运泡沫细胞先导物

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新型抗动脉粥样硬化药物靶标及药物先导物研究

新型抗动脉粥样硬化药物靶标及药物先导物研究

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2016第十四届国际新药发明科技年会——2016首届国际现代中医药大会、2016第三届国际高科技针灸与中西医结合大会、2016第九届国际癌症免疫治疗研讨会、2016第十届国际再生医学与干细胞大会、2016第六届世界微生物大会

作者：司书毅中国医学科学院北京协和医学院医药生物技术研究所国家新药(微生物)筛选中心

心脑血管疾病是当前病死率最高的疾病,动脉粥样硬化(Atherosclerosis,AS)是心脑血管疾病的主要病理基础,世界销量最大药物-他汀类药物通过抑制胆固醇的生物合成,上调LDL受体的表达来降血脂,是当今公认有效的抗动脉粥样硬化药物。但该类药也仅能降低不到40%的心血管事件,且有横纹肌溶解、肝毒性等毒副作用,亟需研发新型药物。动脉粥样硬化的发病机制研究表明,当内皮细胞受损,单核细胞及LDL透过内皮细胞,经氧化诱导分化成巨噬细胞和氧化变性的Ox-LDL,血管平滑肌细胞受炎症因子的诱导破裂分化成巨噬细胞。分化的巨噬细胞大量表达清道夫受体SR-A和CD36,无限制摄取变性LDL形成泡沫细胞。泡沫细胞及其所含的大量胆固醇酯是动脉粥样硬化早起病灶的主要细胞和成分组成。临床研究表明血浆中高密度脂蛋白胆固醇(HDL-c)的水平与动脉粥样硬化及心血管疾病的发病率呈负相关。因此,适度升高功能性HDL,能够增强由HDL执行的胆固醇逆转运(reve rse cho l este ro l t ransport,RCT)过程,从而促进胆固醇外排,最终起到预防和治疗基于AS的心脑血管疾病。寻找提高高密度脂蛋白(HDL)的药物一直是人们希望的新的治疗途径。研究表明,HDL抗动脉粥样硬化的核心机制就是参与巨噬细胞的胆固醇逆转运。巨噬细胞的RCT过程是指胆固醇从血管壁上已经泡沫化的巨噬细胞中流出,介导此过程以及肝细胞摄取胆固醇的主要分子包括三磷酸腺苷结合盒转运体蛋白家族(ATP binding cassette transporter,ABC)中的ABCA1、ABCG1,高密度脂蛋白受体家族(SR-BI等)以及调节脂蛋白表达的核受体及核因子(如PPARs、LXRs)等。这些功能蛋白或者受体均能接受小分子化合物的调控,并且它们不是独立地发挥作用,而是相互协调以及通过细胞信号转导式地网络调节。针对胆固醇逆转运过程,我们建立了一系列的基于分子靶标及高表达靶蛋白细胞的抗动脉粥样硬化药物高通量筛选模型,通过大量筛选,及分子与细胞活性评价,获得若干个阳性化合物如吴茱萸次碱及其衍生物等,利用apoE敲除小鼠高脂饮食动脉粥样硬化模型,在体内外证明了这些化合物的确具有优异的动脉粥样化防治作用,而且是通过促进胆固醇逆转运而起作用。因此,我们进一步通过小分子药物先导物为探针系统地通过体内外实验证明胆固醇逆转运途径中的ABCA1、SRBI及相关核受体是新型抗动脉粥样硬化药物的靶标。

关键词：抗动脉粥样硬化药物 HDL 胆固醇逆转运泡沫细胞先导物

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化合物E0869体外抗动脉粥样硬化的活性研究

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药学学报 2015年第4期50卷 440-446页

作者：王潇刘畅刘鹏李霓许艳妮司书毅中国医学科学院、北京协和医学院医药生物技术研究所国家新药微生物筛选实验室北京100050

ATP结合盒转运体A1(ATP-binding cassette transporter A1,ABCA1)和清道夫受体B型I(scavenger receptor class B type I,SR-BI/CLA-1)是胆固醇逆转运过程中的重要蛋白。ABCA1和SR-BI/CLA-1的高表达能降低动脉粥样硬化的危险性。因此,本研究利用前期已建立的人ABCA1和CLA-1表达上调剂筛选模型,对20 000个化合物进行筛选,获得能上调ABCA1和CLA-1表达的化合物E0869[4-甲磺酰甲基苯甲酸-1-(3,4-二甲基苯基)-1-丙酮-2-酯],其上调活性分别为160%和175%,EC50值分别为3.79和1.42μmol·L-1;进一步研究发现,活性化合物E0869能上调肝细胞Hep G2以及巨噬细胞RAW264.7中ABCA1、SR-BI/CLA-1以及ABCG1的m RNA和蛋白水平,但不影响FAS、SREBP-1c、CD36的表达;E0869能使泡沫化巨噬细胞RAW264.7胞内脂滴量明显减少,并能增加其胆固醇的流出。因此,化合物E0869能够上调ABCA1和CLA-1活性,并且具有较好的体外抗动脉粥样硬化效果。

关键词： 4-甲磺酰甲基苯甲酸-1-(3,4-二甲基苯基)-1-丙酮-2-酯 ATP结合盒转运体清道夫受体B型I 动脉粥样硬化

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蜘蛛抱蛋属(Aspidistra)植物内生细菌的多样性及其抗菌活性筛选

蜘蛛抱蛋属(Aspidistra)植物内生细菌的多样性及其抗菌活性筛选

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第八届全国微生物资源学术暨国家微生物资源平台运行服务研讨会

作者：方晓梅张玉琴魏玉珍郭宝林余利岩国家微生物资源平台药学微生物资源子平台/中国药学微生物菌种保藏管理中心中国医学科学院/北京协和医学院医药生物技术研究所北京100050 中国医学科学院&北京协和医学院药用植物研究所北京100193

[目的]研究蜘蛛抱蛋属(Aspidistra)内生细菌的多样性,探索药用植物内生细菌在药用活性产物方面的开发潜力,以期发现具有抗菌活性的次级代谢产物.[方法]对新鲜的蜘蛛抱蛋植物进行表面消毒,采用5种分离培养基分离内生细菌;根据菌落形态特... 详细信息

[目的]研究蜘蛛抱蛋属(Aspidistra)内生细菌的多样性,探索药用植物内生细菌在药用活性产物方面的开发潜力,以期发现具有抗菌活性的次级代谢产物.[方法]对新鲜的蜘蛛抱蛋植物进行表面消毒,采用5种分离培养基分离内生细菌;根据菌落形态特征选择代表性菌株测定16S rRNA基因序列,构建系统进化树分析内生细菌的多样性;使用耻垢分枝杆菌(Mycobacterium smegmatis ATCC700044),水稻白叶枯菌(Xanthomonas oryzae PXO99A),白色念珠菌(Candida albicans ATCC 100231),肺炎雷伯菌(Klebsiella pneumoniae ATCC 700603)和耐药粪肠球菌HH22 (Enterococcus faecalis HH22)5种检定菌对分离菌株的液体发酵粗提品进行抑菌活性筛选.[结果]从植物组织中分离得到了322株内生细菌,根据形态初步排重,得到260株植物内生细菌;70个代表菌株分属于3门,10目,17科,23属;43株内生细菌的发酵粗提品具有抑菌活性,初筛阳性率为16.5％.[结论]该研究显示,蜘蛛抱蛋植物组织中存在着种类多样的内生细菌,它们是抗菌生物活性次级代谢产物的有效来源之一.

关键词：蜘蛛抱蛋内生菌多样性抑菌活性

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北京地区不同空气颗粒物相关细菌多样性的研究

北京地区不同空气颗粒物相关细菌多样性的研究

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第八届全国微生物资源学术暨国家微生物资源平台运行服务研讨会

作者：闫冬苏静张涛余利岩国家微生物资源平台药学微生物资源子平台/中国药学微生物菌种保藏管理中心中国医学科学院/北京协和医学院医药生物技术研究所北京10050

近年来，雾霾频发，多项研究表明雾霾空气中存在着大量微生物.本研究采用可培养与免培养相结合的方法，旨在揭示北京空气颗粒物相关细菌群落的多样性、组成及在空气颗粒物中的分布，探讨空气细菌群落变化及其与环境因子之间的关系，收... 详细信息

近年来，雾霾频发，多项研究表明雾霾空气中存在着大量微生物.本研究采用可培养与免培养相结合的方法，旨在揭示北京空气颗粒物相关细菌群落的多样性、组成及在空气颗粒物中的分布，探讨空气细菌群落变化及其与环境因子之间的关系，收集并保藏空气微生物资源.本研究采集了北京地区秋冬季节的三种不同粒径的空气颗粒物样本(PM2.5、PM10、总悬浮颗粒)，通过可培养的方法分离菌株716株，归属于厚壁菌门(Firmicutes)、放线菌门(Actinobacteria)、变形菌门(Proteobacteria)、异常球菌-栖热菌门(Deinococcus-Thermus)及拟杆菌门(Bacteroidetes)，优势菌属为芽孢杆菌属(Bacillus)、链霉菌属(Streptomyces)、类芽孢杆菌属(Paenibacillus)、微杆菌属(Microbaeterium)、诺卡氏菌属(Noeardia).

关键词：空气细菌多样性空气颗粒物 PM2.5 PM10 总悬浮颗粒高通量测序

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微生物来源抗甲型流感病毒的活性筛选

微生物来源抗甲型流感病毒的活性筛选

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第八届全国微生物资源学术暨国家微生物资源平台运行服务研讨会

作者：赵建元庞旭方晓梅刘红宇苏静张玉琴张涛岑山余利岩国家微生物资源平台药学微生物资源子平台/中国药学微生物菌种保藏管理中心中国医学科学院/北京协和医学院医药生物技术研究所北京10050

目前，流感病毒的防治主要依赖于疫苗和药物.由于流感病毒自身的重组变异和抗原漂移能力，加上病毒耐药株的出现，使得目前的疫苗和药物很难应对流感病毒的爆发.因此，迫切需要寻找新的药物靶标或新型抗流感药物.微生物次级代谢产物具... 详细信息

目前，流感病毒的防治主要依赖于疫苗和药物.由于流感病毒自身的重组变异和抗原漂移能力，加上病毒耐药株的出现，使得目前的疫苗和药物很难应对流感病毒的爆发.因此，迫切需要寻找新的药物靶标或新型抗流感药物.微生物次级代谢产物具有结构种类复杂多样、易于培养、可重复利用以及环境友好等特点，是寻找新型抗流感病毒先导化合物的重要资源.本研究利用国家微生物资源平台药学微生物资源子平台丰富的微生物资源，采用含有gluc报告基因的抗流感化合物高通量筛选模型，对1638份海洋和植物内生菌来源的发酵液粗提品进行了抗甲型流感病毒(A/WSN/33(H1N1)株)活性的筛选;同时，为了排除由于细胞毒性造成的假阳性结果，我们选用CCK8细胞毒性检测试剂盒对高活性菌株进行了细胞毒性评价.初筛得到了抗甲型流感病毒活性大于95％，细胞存活率大于40％的活性菌株43株，初筛阳性率为2.6％.通过对阳性菌株重新发酵，复筛得到了抗甲型流感病毒活性大于90％，细胞存活率大于40％的菌株16株，其中1株来源于海洋环境，其他15株分离自药用植物.本研究通过对微生物发酵液粗提品抗流感病毒活性以及细胞毒性的双重评价，获得了多株抗流感病毒活性较好且细胞毒性较小的菌株，为进一步挖掘微生物活性次级代谢产物，寻找新型抗流感病毒药物奠定了基础.

关键词：微生物次级代谢产物抗甲型流感病毒筛选

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四合球菌属新种Tessaracoccus beijingensis ***.的初步鉴定

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第八届全国微生物资源学术暨国家微生物资源平台运行服务研讨会

作者：苏静刘红宇方晓梅闫冬余利岩国家微生物资源平台药学微生物资源子平台/中国药学微生物菌种保藏管理中心中国医学科学院/北京协和医学院医药生物技术研究所北京10050

CPCC 204149T(=DSM 102199T=NBRC 111972T)分离于2015年1月采集的北京空气样品,环境空气采样点的设置按照《环境空气质量监测规范(试行)》中的要求执行.按梅花形布点法将同一种培养基平板分放在5个点上,打开培养皿盖15分钟,利用自然沉... 详细信息

CPCC 204149T(=DSM 102199T=NBRC 111972T)分离于2015年1月采集的北京空气样品,环境空气采样点的设置按照《环境空气质量监测规范(试行)》中的要求执行.按梅花形布点法将同一种培养基平板分放在5个点上,打开培养皿盖15分钟,利用自然沉降法收集微生物.所选用的分离培养基是胰蛋白大豆琼脂TSA(Oybean-Casein digest agar, 236950,Difco)加入抗真菌抗生素(制霉菌素40mg/L).CPCC 204149T为革兰氏阳性菌,在TSA培养基上生长时,菌落为圆形,光滑,表面稍凸,黄白色.菌株的生长温度范围4-42℃,最适生长温度为28℃;生长pH范围为7-11,最适生长pH为8;NaCl耐受范围为0％-5％,在APIZYM反应中酯酶(C4),类脂酯酶(C8),白氨酸芳胺酶,缬氨酸芳胺酶,胱氨酸芳胺酶,α-半乳糖甙酶,β-半乳糖甙酶,β-糖醛酸甙酶,α-葡萄糖甙酶,N-乙酰-葡萄糖胺酶呈阳性.细胞壁含有LL-DAP,主要的脂肪酸为anteiso-C15∶0,细胞膜主要呼吸醌为MK-9(H4). 16SrRNA序列比对结果表明,其与四合球菌属中的成员有很高的相似性,与Tessaracoccus flavescensSST-39T,Tessaracoccusoleiagri SL014B-20A1T,Tessaracoccus profundi CB 31T的相似性分别为97.22％,96.02％,95.87％.CPCC CPCC 204149T在基于丙酸杆菌科内相关菌株的16S rRNA基因序列构建的系统进化树中,与Tessaracoccus属成员共同形成了一个稳定独立的分支.综合基因型和表型特征,CPCC204149T代表了Tessaracoccus属中的一个新种.命名为Tessaracoccus beijingensis ***.,CPCC 204149T为典型株.

关键词：空气微生物四合球菌属多相分类新种

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