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新型N1-取代-1,8-萘啶-3-甲酰胺类ASBT抑制剂的设计、合成及活性研究

中国医药生物技术 2018年第4期13卷 305-312页

作者：赵跃高梦远刘洪涛李文燕何红伟王菊仙中国医学科学院北京协和医学院医药生物技术研究所有机合成室北京100050 河北师范大学化学与材料科学学院石家庄050024 河北省人民医院药学部石家庄050051

目的设计、合成新型N1-取代-7-N,N-二甲氨基-4-氧代-1,4-二氢-1,8-萘啶-3-N-(3,5-二氟苯基)甲酰胺类化合物,测定其对顶端钠依赖性胆酸转运体(ASBT)的抑制活性,考察N1位取代基对化合物活性的影响。方法以2,6-二氯烟酰乙酸乙酯为起始原料... 详细信息

目的设计、合成新型N1-取代-7-N,N-二甲氨基-4-氧代-1,4-二氢-1,8-萘啶-3-N-(3,5-二氟苯基)甲酰胺类化合物,测定其对顶端钠依赖性胆酸转运体(ASBT)的抑制活性,考察N1位取代基对化合物活性的影响。方法以2,6-二氯烟酰乙酸乙酯为起始原料,经缩合、亲和取代、环合、水解等9步反应制备目标化合物,其结构均经质谱和核磁氢谱分析确证。以S-1647为阳性对照,利用放射性结合试验(RBA)法测定目标化合物的ASBT抑制活性。结果合成了N1-取代-7-N,N-二甲氨基-4-氧代-1,4-二氢-1,8-萘啶-3-N-(3,5-二氟苯基)甲酰胺类化合物48个,活性结果表明目标化合物均具有较好的ASBT抑制活性,其中7个化合物10b_2、10c_3、10c_6、10d_2、10d_3、10d_6和10d_7在10μmol/L浓度下对ASBT的抑制率均大于90%,抑制活性明显高于阳性对照物S-1647(76.1%)。结论目标化合物中N1位连接链的长度对活性有较大的影响,当烷基链为5～7个碳原子时化合物的ASBT抑制活性较好,其中烷基链的碳原子数为7的化合物10d的ASBT抑制活性最好;连接链末端为季铵盐取代的化合物ASBT抑制活性明显优于叔胺取代的化合物。

关键词：化学技术,合成 N1-取代-7-N,N-二甲氨基-4-氧代-1,4-二氢-1,8-萘啶-3-N-(3,5-二氟苯基)甲酰胺顶端钠依赖性胆酸转运体抗胆固醇血症药

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抗丙型肝炎病毒药物

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中国医药生物技术 2017年第1期12卷 54-62页

作者：仲兆金李卓荣中国医学科学院北京协和医学院医药生物技术研究所有机化学室北京100050

丙型肝炎病毒（hepatitis C virus,HCV）是肝脏疾病的主要病因,全球范围约有1.85亿人感染,连同隐匿性感染可能再增加20%~30%[1]。持久性HCV感染与肝纤维化和肝硬化、肝功能衰竭或肝癌的发展有关,并且是肝移植最常见的适应证。

关键词：丙型肝炎病毒病毒药物 HCV感染肝功能衰竭肝脏疾病肝纤维化肝硬化持久性

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含有芳杂环片段的喹诺酮类化合物的设计、合成与体外抗病毒活性

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中国医药生物技术 2017年第2期12卷 117-122页

作者：李宵宁殷金秋柴芸李玉环高荣梅刘明亮中国医学科学院北京协和医学院医药生物技术研究所有机化学室北京100050

目的设计合成一系列含有芳杂环片段的喹诺酮类化合物,并评价其体外抗人类巨细胞病毒(HCMV)和抗单纯疱疹病毒1型(HSV-1)活性。方法 N-芳杂环基哌嗪与喹诺酮母核化合物通过亲核取代反应制备目标物,其结构经~1H-NMR、^(13)C-NMR、MS和HRMS... 详细信息

目的设计合成一系列含有芳杂环片段的喹诺酮类化合物,并评价其体外抗人类巨细胞病毒(HCMV)和抗单纯疱疹病毒1型(HSV-1)活性。方法 N-芳杂环基哌嗪与喹诺酮母核化合物通过亲核取代反应制备目标物,其结构经~1H-NMR、^(13)C-NMR、MS和HRMS确证。CPE法测定所有目标物对细胞的TC_(50)及对HCMV和HSV-1的IC_(50)值。结果合成了22个喹诺酮类化合物(包括先导物WC5)。部分目标物对HCMV和(或)HSV-1有抑制作用,其中化合物19对HSV-1的IC_(50)为(2.18±0.30)μg/ml,略弱于WC5的(1.68±0.25)μg/ml。结论丰富了喹诺酮类化合物抗病毒构效关系,并为下一步设计合成活性喹诺酮类化合物奠定基础。

关键词：喹诺酮类化学技术,合成抗病毒药疱疹病毒1型,人巨细胞病毒

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N-取代苦豆碱衍生物的设计、合成及抗EBOV研究

N-取代苦豆碱衍生物的设计、合成及抗EBOV研究

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中国药学会第十三届青年药学科研成果交流会

作者：张欣刘强李倩倩宋丹青中国医学科学院北京协和医学院医药生物技术研究所有机化学室

目的:埃博拉病毒（EBOV）引发的急性传染病在全球时有发生,患者临床表现主要为发热、出血、多脏器受损和低血压,病死率高达90%。虽然WHO于2016年1月14日宣布西非呈现零EBOV感染病例,但于1月15日又确认一起新发病例,这表明该病毒依然存... 详细信息

目的:埃博拉病毒（EBOV）引发的急性传染病在全球时有发生,患者临床表现主要为发热、出血、多脏器受损和低血压,病死率高达90%。虽然WHO于2016年1月14日宣布西非呈现零EBOV感染病例,但于1月15日又确认一起新发病例,这表明该病毒依然存在新病例的突发危险或者耐药新EBOV的出现,人类与EBOV烈性病原是一场持久战。因此,如何有效的控制其继续流行及未来可能的大流行,成为了全人类面临的严重的社会和公共卫生问题。我国传统的中药单体苦豆碱,体外活性评价结果显示对EBOV病毒具有中等抑制活性。本研究旨在获得自主创新、全新结构骨架的苦豆碱类抗EBOV候选物,此类化合物具有成药性高、作用机制与临床用药不同的特点。方法:我们首先发现我国独有的药用天然产物—苦豆碱具有较好的抗EBOV活性。本研究以苦豆碱为先导化合物,在其12 N原上分别引入三类不同结构类型侧链,由此设计合成的三个系列全新结构的N-取代苦豆碱衍生物,结构经氢谱、碳谱以及高分辨质谱等确证。对所得化合物体外进行抗EBOV活性评价,并对其中EBOV活性较好的化合物开展了体内药效评价、成药性评价及初步作用机制研究。结果:初步优选出化合物KD18,其抗EBOV活性为4.8μM;小鼠口服LD=458 mg/kg;中等的药代参数;体内药效评价抑制率58%,优于阳性对照药盐酸舍曲林。初步作用机制显示,与阳性对照药不同。结论:化合物KD18作为抗EBOV候选物,值得进一步研究。

关键词：抗埃博拉病毒苦豆碱构效关系

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凡德他尼衍生物的设计、合成与体外抗肿瘤活性

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中国医药生物技术 2016年第5期11卷 432-436页

作者：张芮夏桂民吕凯柳珊张俊刘明亮中国医学科学院北京协和医学院医药生物技术研究所有机化学室北京100050 浙江司太立制药股份有限公司仙居317300

目的设计合成凡德他尼衍生物,并评价其体外抗肿瘤活性。方法 4-(2-氟-4-溴)苯胺基喹唑啉母核化合物(由7-苄氧基-6-甲氧基喹唑啉-4-醇合成)与含有肟基的哌啶类化合物(由N-Boc-3/4-哌啶酮合成)通过缩合反应制备目标物,其结构经1H-NMR、13C... 详细信息

目的设计合成凡德他尼衍生物,并评价其体外抗肿瘤活性。方法 4-(2-氟-4-溴)苯胺基喹唑啉母核化合物(由7-苄氧基-6-甲氧基喹唑啉-4-醇合成)与含有肟基的哌啶类化合物(由N-Boc-3/4-哌啶酮合成)通过缩合反应制备目标物,其结构经1H-NMR、13C-NMR、MS和HRMS确证。SRB法测定所有目标物(30μmol/L)对肺癌细胞A549的抑制率,进一步测定抑制率大于65%的目标物对4种肿瘤细胞A549、HT29、K562、KB的IC_(50)值。结果合成了20个全新结构的凡德他尼衍生物。7个目标物对A549的抑制率大于65%,其中化合物15b1和16b2对A549的IC_(50)分别为1.94和0.26μmol/L,化合物15b2对口腔表皮癌细胞KB的IC_(50)为4.83μmol/L,优于或相当于凡德他尼。结论丰富了凡德他尼7-位取代基的结构类型,目标物16b2对A549的活性是凡德他尼的6倍以上,值得进一步研究。

关键词：化学技术,合成抗代谢药,抗肿瘤凡德他尼衍生物

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基于斑马鱼骨质疏松模型评价一组2-乙酰苯并五元杂环类化合物的抗骨质疏松活性

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中国医药生物技术 2015年第3期10卷 211-217页

作者：薛司徒秦伟刘宗英金洁陈博李卓荣中国医学科学院北京协和医学院医药生物技术研究所有机化学室北京100050

目的采用地塞米松建立斑马鱼骨质疏松模型，筛选先导物G39及其结构类似物的抗骨质疏松活性。方法斑马鱼 AB 系胚胎受精后6~72 h 浸于地塞米松溶液建模，受精后3 d分组给药直至受精后6 d，收集固定斑马鱼幼体；采用茜素红染色法显示成骨... 详细信息

目的采用地塞米松建立斑马鱼骨质疏松模型，筛选先导物G39及其结构类似物的抗骨质疏松活性。方法斑马鱼 AB 系胚胎受精后6~72 h 浸于地塞米松溶液建模，受精后3 d分组给药直至受精后6 d，收集固定斑马鱼幼体；采用茜素红染色法显示成骨发育状况，显微拍照后以 G39为对照，进行斑马鱼头面骨成骨面积和骨矿化密度的半定量分析，比较六种2-乙酰苯并五元杂环类化合物潜在的抗骨质疏松活性。结果 G395μg/ml 组对地塞米松导致的斑马鱼骨质疏松具有显著的改善作用，且实验结果与地塞米松大鼠模型具有一致性。以此筛选 G39衍生物体内活性，发现苯并呋喃衍生物410活性优于 G39。结论地塞米松斑马鱼骨质疏松模型评价周期缩短、成本低，使抗骨质疏松药物体内活性批量筛选成为可能，为更快更准地发现抗骨质疏松候选药物打下坚实基础。通过本研究筛选得到了全新结构类型的抗骨质疏松化合物410，其活性较 G39更强，值得进一步研究。

关键词：抗骨质疏松斑马鱼 2-乙酰苯并五元杂环类化合物活性筛选

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苦豆碱N-取代衍生物抗HCV研究

苦豆碱N-取代衍生物抗HCV研究

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2015年中国药学大会暨第十五届中国药师周

作者：张欣李文静彭宗根宋丹青中国医学科学院北京协和医学院医药生物技术研究所有机化学室

目的获得具有自主创新、全新结构骨架、成药性高、作用机制与临床药物不同特点的苦豆碱类抗丙型肝炎病毒(HCV)候选物。方法本研究以我国独有的药用天然产物—苦豆碱为先导化合物,在其12-N原上分别引入三类不同结构类型侧链,由此设计合... 详细信息

目的获得具有自主创新、全新结构骨架、成药性高、作用机制与临床药物不同特点的苦豆碱类抗丙型肝炎病毒(HCV)候选物。方法本研究以我国独有的药用天然产物—苦豆碱为先导化合物,在其12-N原上分别引入三类不同结构类型侧链,由此设计合成的三个系列全新结构的N-取代苦豆碱衍生物,结构经氢谱、碳谱以及高分辨质谱等确证。对所得化合物进行体外抗HCV评价成药性评价及初步作用机制研究。结果初步优选出化合物4b,IC50=4.15μM,SI>121;小鼠口服LD50>1000mg/kg;药代参数中等;对HCVNS3/4A蛋白酶未显示抑制作用。结论化合物4b作为抗HCV候选物,值得进一步研究。

关键词：抗丙型病毒肝炎苦豆碱构效关系

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双二酮酸结构HIV-1整合酶抑制剂的合成及活性研究

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中国医药生物技术 2015年第5期10卷 411-415页

作者：武燕彬金洁王瑞贞刘浚王翀陈晓芳中国医学科学院北京协和医学院医药生物技术研究所有机化学室北京100050 山东新华制药股份有限公司淄博255086

目的设计合成双二酮酸类化合物,并探讨此类化合物抑制HIV-1整合酶活性的构效关系。方法以甲基取代苯乙酮为起始原料,经溴代后与羟基取代苯乙酮反应生成乙酰基苄氧苯乙酮,然后在氢化钠作用下,脱去α氢后进攻草酸二乙酯生成双二酮酸酯,水... 详细信息

目的设计合成双二酮酸类化合物,并探讨此类化合物抑制HIV-1整合酶活性的构效关系。方法以甲基取代苯乙酮为起始原料,经溴代后与羟基取代苯乙酮反应生成乙酰基苄氧苯乙酮,然后在氢化钠作用下,脱去α氢后进攻草酸二乙酯生成双二酮酸酯,水解脱去酯基生成双二酮酸;经1H-NMR、IR和MS验证化合物结构。ELISA法测定目标化合物对HIV-1整合酶的抑制活性;采用高通量荧光法测定目标化合物对HIV-1整合酶3'加工过程的抑制活性;测定目标化合物对HIV假病毒的细胞活性。结果合成了6个全新结构的二酮酸类化合物;体外整合酶活性评价结果表明,6个目标化合物对HIV-1整合酶的活性IC50≤20μg/ml,双二酮酸之间距离稍短的5a、5c、5d对3'加工过程有一定的活性,IC50约为40μg/ml。结论 6个新化合物对HIV-1的活性主要表现在链转移过程。

关键词： HIV整合酶抑制剂构效关系双二酮酸类化合物

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基于吩噻嗪类化合物的新型抗结核小分子化合物的设计、合成及活性研究

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中国医药生物技术 2013年第2期8卷 107-113页

作者：季兴跃吴林韬李思阳易红金洁李卓荣中国医学科学院北京协和医学院医药生物技术研究所有机化学室北京100050

目的借助计算机虚拟筛选技术设计并合成新型抗结核小分子化合物。方法以氯丙嗪为模板分子,利用Discoverystudio3.0构建相应的3D药效团模型,并对虚拟化合物库进行筛选;对筛选结果进行手动择优选择,化学合成目标化合物并进行体外抗结核分... 详细信息

目的借助计算机虚拟筛选技术设计并合成新型抗结核小分子化合物。方法以氯丙嗪为模板分子,利用Discoverystudio3.0构建相应的3D药效团模型,并对虚拟化合物库进行筛选;对筛选结果进行手动择优选择,化学合成目标化合物并进行体外抗结核分枝杆菌的活性评价。结果筛选得到活性化合物15个,并合成其中13个,其中化合物9(多巴胺)在体外对结核分枝杆菌表现出中等强度的抑制作用,MIC为8.0μg/ml。结论通过药效团的方法筛选得到了结构较吩噻嗪类化合物简单的抗结核活性小分子多巴胺,该化合物作为抗结核分枝杆菌的先导化合物,较吩噻嗪类具有更大的结构修饰空间。

关键词：抗结核药计算机辅助设计多巴胺吩噻嗪

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牛膝多糖硫酸酯体外和体内抗艾滋病病毒作用

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药学学报 2008年第7期43卷 702-706页

作者：彭宗根陈鸿珊郭志敏董飚田庚元王光强中国医学科学院北京协和医学院医药生物技术研究所北京100050 中国科学院上海有机化学研究所上海200032 浙江京新药业股份有限公司浙江新昌312500

牛膝多糖硫酸酯(Achyranthes bidentatapolysaccharide sulfate,ABPS)为牛膝多糖经硫酸酯化修饰后获得的产物,其结构清楚、理化性质稳定及分子质量小,具有抗单纯疱疹病毒、柯萨奇病毒和乙型肝炎病毒等作用。本文研究其在体外和体内的抗... 详细信息

牛膝多糖硫酸酯(Achyranthes bidentatapolysaccharide sulfate,ABPS)为牛膝多糖经硫酸酯化修饰后获得的产物,其结构清楚、理化性质稳定及分子质量小,具有抗单纯疱疹病毒、柯萨奇病毒和乙型肝炎病毒等作用。本文研究其在体外和体内的抗艾滋病病毒1型(human immunodeficiency virus type 1,HIV-1)活性。体外采用3H掺入法和酶联免疫吸附法测定ABPS对HIV-1逆转录酶和整合酶的活性,其半数抑制浓度(50%inhibiting concentrations,IC50)分别为(2.948±0.556)μmol.L-1和(0.155±0.030)μmol.L-1,但25μmol.L-1ABPS对HIV-1蛋白酶无效。ABPS在MT-4细胞培养内对HIV-1实验病毒株IIIB和在人外周血单核细胞培养内对AZT耐药病毒株的急性感染有较强的抑制作用,但在HIV-1 IIIB慢性感染的H9细胞培养中则无效。血清药理学研究表明,单次腹腔注射大鼠ABPS125 ***-1或连续腹腔注射小鼠ABPS3 ***-1(qd×20)后鼠血清在MT-4细胞培养内对HIV-1 P24抗原都有抑制作用,但口服ABPS生物利用度低,灌胃大鼠ABPS 2 ***-1或灌胃小鼠ABPS 300 ***-1无效。实验结果提示ABPS有抗HIV-1作用,有可能用于防治HIV-1感染,值得进一步研究。

关键词：多糖硫酸酯抗HIV-1活性血清药理学

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