检索结果-内蒙古大学图书馆

中国医药生物技术 2019年第3期14卷 266-268页

作者：张梦然盛唯瑾弓建华刘秀均中国医学科学院北京协和医学院医药生物技术研究所肿瘤室

细胞信号传导是复杂生物信号传递系统的一部分,控制并协调细胞的基本活动。细胞接受信号并作出反应的能力是组织发育、修复、免疫应答及维持正常稳态的基础。其中,细胞因子受体参与信号转导是信号传导途径的重要组成部分。受体酪氨酸激... 详细信息

细胞信号传导是复杂生物信号传递系统的一部分,控制并协调细胞的基本活动。细胞接受信号并作出反应的能力是组织发育、修复、免疫应答及维持正常稳态的基础。其中,细胞因子受体参与信号转导是信号传导途径的重要组成部分。受体酪氨酸激酶(receptor tyrosine cytokines,RTKs)是一类重要的细胞表面受体。RTK在控制大多数基本细胞过程中发挥重要作用,如细胞周期、细胞迁移、细胞代谢、细胞增殖和分化及细胞存活[1]。

关键词：靶向治疗 EGFR 细胞信号传导 receptor 信号传递系统受体酪氨酸激酶肿瘤信号传导途径

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UDP-3-O-(R-羟基十四酰)-N-乙酰氨基葡萄糖脱乙酰基酶的表达、纯化及与ACHN-975复合物的X-射线衍射分析

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中国医药生物技术 2019年第5期14卷 406-411页

作者：李丹阳樊帅金媛媛杨兆勇中国医学科学院北京协和医学院医药生物技术研究所微生物代谢工程研究室

目的以 UDP-3-O-(R-羟基十四酰)-N-乙酰氨基葡萄糖脱乙酰基酶(LpxC)-ACHN-975 晶体复合物结构为基础,研究小分子与靶蛋白的结合位点与方式,进而依据复合物结构设计该化合物,以获得活性强、毒性低的药物小分子。方法运用大肠杆菌表达系... 详细信息

目的以 UDP-3-O-(R-羟基十四酰)-N-乙酰氨基葡萄糖脱乙酰基酶(LpxC)-ACHN-975 晶体复合物结构为基础,研究小分子与靶蛋白的结合位点与方式,进而依据复合物结构设计该化合物,以获得活性强、毒性低的药物小分子。方法运用大肠杆菌表达系统对超嗜热菌(Aquifex aeolicus)来源的 AaLpxC 进行异源表达,采用 Zn^2+-NTA 亲和层析、Q-HP 强阴离子交换色谱和 Superose 12 分子排阻色谱对重组蛋白进行分离纯化,对 AaLpxC 进行结构生物学研究,采用蒸汽扩散-悬滴法进行结晶条件筛选以及优化。结果获得纯度在 90%以上的超嗜热菌来源的 AaLpxC,经过结晶条件的优化获得分辨率为 1.21 А(1 А= 1 × 10^-10 m)的 AaLpxC 与 ACHN-975 的复合物晶体的衍射数据,其晶胞参数为 a = 65.569 А,b = 65.569 А,c = 131.595 А,α= 90.000°,β= 90.000°,γ= 120.000°。结论 ACHN-975 与 AaLpxC 复合物晶体结构的获得有望对 ACHN-975 小分子结构优化及设计提供指导方向及重要依据。

关键词： LpxC ACHN-975 蛋白纯化结晶,X-射线衍射

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金合欢素的降血脂及抗动脉粥样硬化作用及机制初探

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药学学报 2019年第5期54卷 846-853页

作者：席梅邢建国王丽郑瑞芳杜郁洪斌新疆医科大学新疆乌鲁木齐830011 中国医学科学院北京协和医学院医药生物技术研究所国家卫生健康委抗生素生物工程重点实验室北京100050 新疆维吾尔自治区药物研究所新疆乌鲁木齐830002

本文旨在研究金合欢素对小鼠血脂代谢及动脉粥样硬化的影响并初步探索其作用机制。利用不同浓度的金合欢素处理人肝癌细胞HepG2后,采用RT-qPCR和Western blot方法分别检测LDLR mRNA水平和蛋白表达情况以及SREBP-2的蛋白表达情况。C57BL... 详细信息

本文旨在研究金合欢素对小鼠血脂代谢及动脉粥样硬化的影响并初步探索其作用机制。利用不同浓度的金合欢素处理人肝癌细胞HepG2后,采用RT-qPCR和Western blot方法分别检测LDLR mRNA水平和蛋白表达情况以及SREBP-2的蛋白表达情况。C57BL/6J小鼠给予金合欢素灌胃处理5周,全自动生化分析仪检测血清中总胆固醇(total cholesterol, TC)、低密度脂蛋白胆固醇(low-density lipoprotein cholesterol, LDL-C)、高密度脂蛋白胆固醇(high-density lipoprotein cholesterol, HDL-C)和甘油三酯(triglyceride, TG)等指标, Western blot检测低密度脂蛋白受体(LDL receptor, LDLR)和固醇调节元件结合蛋白2 (sterol-regulatory element binding protein-2, SREBP-2)蛋白表达水平。载脂蛋白ApoE基因敲除(apolipoprotein E knockout, ApoE KO)小鼠灌胃给药12周后,全自动生化分析仪检测小鼠血清中的血脂水平等指标;油红O染色观察主动脉全长及主动脉根部斑块中脂质沉积情况; RT-qPCR和Western blot分别检测LDLR mRNA水平和蛋白表达情况以及SREBP-2蛋白水平; 16S rDNA测序分析小鼠肠道内容物的菌群组成变化情况(动物实验经医药生物技术研究所实验动物伦理审查委员会批准)。体外实验结果表明,金合欢素显著上调LDLR mRNA和蛋白水平,同时在蛋白水平增加转录因子SREBP-2的表达。体内实验结果表明,金合欢素与对照组相比可以显著降低C57BL/6J小鼠血清中TC和LDL-C水平。机制研究显示,金合欢素显著提高肝组织中的LDLR水平,同时升高SREBP-2的蛋白水平。ApoE KO小鼠的血脂结果及斑块形态学分析发现,金合欢素组与高脂饮食组间的差异没有统计学意义。肠道菌群分析结果显示,金合欢素处理组肠道菌群的组成与高脂饮食组相比存在结构差异。总之,金合欢素可能通过调控转录因子SREBP-2来增加LDLR的表达,进而降低C57BL/6J小鼠血清中LDL-C水平,调节小鼠的血脂代谢,同时对ApoE KO小鼠的肠道菌群也有影响,提示其可能具有潜在抑制动脉粥样硬化的作用。

关键词：金合欢素血脂代谢低密度脂蛋白受体动脉粥样硬化肠道菌群

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以莽草酸激酶为靶点的新型抗结核先导化合物的发现

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药学学报 2018年第6期53卷 878-886页

作者：王霞朱宁屿姜威司书毅中国医学科学院北京协和医学院医药生物技术研究所国家新药(微生物)筛选实验室北京100050

莽草酸激酶是莽草酸途径中的关键蛋白,对结核分枝杆菌的生存至关重要。本研究首先建立了结核分枝杆菌莽草酸激酶(Mycobacterium tuberculosis shikimate kinase,Mt SK)抑制剂筛选模型,然后与耻垢分枝杆菌表型筛选方法联用,对12万个化合... 详细信息

莽草酸激酶是莽草酸途径中的关键蛋白,对结核分枝杆菌的生存至关重要。本研究首先建立了结核分枝杆菌莽草酸激酶(Mycobacterium tuberculosis shikimate kinase,Mt SK)抑制剂筛选模型,然后与耻垢分枝杆菌表型筛选方法联用,对12万个化合物进行筛选,最终发现了1个对Mt SK蛋白有抑制作用且同时抑制耻垢分枝杆菌生长的化合物—IMB-T5297[(E)-3-(3-(3-氯-5-甲氧基-4-(丙-2-炔-1-基氧基)苯基)丙烯酰基)-6-甲基-2H-吡喃-2,4(3H)-二酮]。体外酶促反应抑制实验表明,化合物IMB-T5297对Mt SK的半数抑菌浓度(half maximal inhibitory concentration,IC50)为1.745μg·mL^(-1)。表面等离子共振(surface plasmon resonance,SPR)实验结果显示化合物IMB-T5297与Mt SK蛋白的亲和力KD值为2.151×10-5 mol·L-1。通过计算机软件模拟化合物与蛋白的分子对接模型,初步分析了化合物IMB-T5297与Mt SK的作用位点,并对其中预测的5个关键氨基酸位点进行了突变研究。3-(4,5-二甲基噻唑-2)-2,5-二苯基四氮唑溴盐[3-(4,5-dimethyl-2-thiazolyl)-2,5-diphenyl-2-H-tetrazolium bromide,MTT]实验表明,化合物IMB-T5297对哺乳动物细胞的毒性很低。体外抗结核活性实验表明,化合物IMB-T5297对结核分枝杆菌标准株H37Rv最低抑菌浓度(minimum inhibitory concentration,MIC)为49.723μg·mL^(-1)。综上所述,虽然化合物IMB-T5297的抗结核活性较弱,但对Mt SK抑制作用较强,通过结构改造可能成为新的抗结核先导化合物。

关键词：结核分枝杆菌莽草酸激酶药物筛选抗结核药物

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神经系统中LINE-1转座的研究进展

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中国医药导报 2019年第5期16卷 27-29,46页

作者：毛洋李晓宇中国医学科学院&北京协和医学院医药生物技术研究所免疫生物学室北京100050

长散在核重复序列1(LINE-1)属于逆转录转座子,至今仍在人类基因组中保留自主转座的活性,并在基因组中占有很高的比例,其频繁转座会引起基因组不稳定,导致严重的后果。通常宿主细胞运用多种机制对其转座进行严格控制,所以LINE-1在大多数... 详细信息

长散在核重复序列1(LINE-1)属于逆转录转座子,至今仍在人类基因组中保留自主转座的活性,并在基因组中占有很高的比例,其频繁转座会引起基因组不稳定,导致严重的后果。通常宿主细胞运用多种机制对其转座进行严格控制,所以LINE-1在大多数体细胞中是无活性的,然而近年来有研究证实在神经元细胞中LINE-1可以表达并转座,插入基因组的不同位置,导致每个神经元细胞在基因水平上都是独特的。此外,LINE-1的转座可能在长期记忆等方面具有一定生理学意义,也有可能产生一些病理影响。希望本文能对全面了解LINE-1在神经系统中的情况提供一些线索。

关键词： LINE-1 大脑神经系统逆转录转座

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HIV-1 Rev蛋白在病毒复制中的功能

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中国医药生物技术 2019年第2期14卷 178-180页

作者：王宇佳米泽云丁寄葳岑山中国医学科学院北京协和医学院医药生物技术研究所免疫生物学室北京100050

人获得性免疫缺陷病毒 HIV-1 编码的 Rev 蛋白由116 个氨基酸组成,分子量为 19 kD,主要定位在细胞核中。Rev 具有三个不同的功能区:N 端的第 35 ~ 50 个氨基酸之间编码了一个精氨酸富集区域(arginine-rich-motif,ARM)作为 Rev 的核定位... 详细信息

人获得性免疫缺陷病毒 HIV-1 编码的 Rev 蛋白由116 个氨基酸组成,分子量为 19 kD,主要定位在细胞核中。Rev 具有三个不同的功能区:N 端的第 35 ~ 50 个氨基酸之间编码了一个精氨酸富集区域(arginine-rich-motif,ARM)作为 Rev 的核定位信号(nuclear localization signal,NLS)。Rev 的 NLS 区域主要负责蛋白的核定位功能以及与 Rev反应元件(Rev response element,RRE)的茎环 RNA 序列特异性相互作用,介导 Rev 单体间聚合[1]。Rev 的第 10 ~24 个氨基酸是核扩散抑制信号(nuclear diffusion inhibitorysignal,NIS),主要维持 Rev 的功能以及 Rev 在细胞核的亚细胞定位。第三个活性区域位于第 73 ~ 84 个氨基酸之间,是异亮氨酸富集的区域,包含一个核输出信号(nuclearexport signal,NES)。该区域直接与细胞染色体维持蛋白 1(chromosomal region maintenance 1,CRM1)相互作用。研究表明在 HIV-1 的复制过程中,Rev 执行了多种生物学功能,其中包括病毒 RNA(vRNA)的核输出、增强病毒蛋白的表达水平,促进 vRNA 基因组的核体化[2],以及负调控 HIV-1 整合[3]。本文主要围绕 Rev 在病毒复制早期和晚期的功能展开论述。

关键词： Rev蛋白 HIV-1 病毒复制人获得性免疫缺陷病毒氨基酸组成核定位信号相互作用序列特异性

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小檗碱的抗菌作用

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药学学报 2018年第2期53卷 163-163,164-168页

作者：林媛司书毅蒋建东中国医学科学院、北京协和医学院药物研究所天然药物活性物质与功能国家重点实验室北京100050 中国医学科学院、北京协和医学院医药生物技术研究所北京100050

小檗碱是我国原创的抗菌药,因具有多种生物学活性近年来广受关注,它首先被用于治疗肠道的细菌性感染。小檗碱对多种微生物有不同程度的抑制作用,但一般效果较弱,最低抑菌浓度大多在64μg·m L^(-1)以上;而效果比较好的是痢疾杆菌,... 详细信息

小檗碱是我国原创的抗菌药,因具有多种生物学活性近年来广受关注,它首先被用于治疗肠道的细菌性感染。小檗碱对多种微生物有不同程度的抑制作用,但一般效果较弱,最低抑菌浓度大多在64μg·m L^(-1)以上;而效果比较好的是痢疾杆菌,是其选择性之一。同时,因为口服小檗碱吸收差,绝大多数小檗碱集留在肠道中,是其选择性之二,构成其治疗肠道病原菌感染的基础。本文对小檗碱的抗菌作用药效、作用机制及临床应用研究进展进行综述,以期为小檗碱类药物的进一步研发提供参考。

关键词：小檗碱抗菌机制临床应用

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新型环化小檗碱衍生物的设计合成及抗MRSA活性研究

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药学学报 2018年第6期53卷 887-894页

作者：范田运胡欣欣汪燕翔唐胜游雪甫宋丹青中国医学科学院、北京协和医学院医药生物技术研究所北京市抗感染重点实验室北京100050

本研究组前期工作中首次发现全新结构骨架9-乙酰氧基环化小檗碱(1)具有独特的抗对甲氧西林敏感的金黄色葡萄球菌(MSSA)/耐甲氧西林金黄色葡萄球菌活性(MRSA),MIC为1~16μg·m L-1。本研究以1为先导物,以抗菌活性为导向,针对分子中... 详细信息

本研究组前期工作中首次发现全新结构骨架9-乙酰氧基环化小檗碱(1)具有独特的抗对甲氧西林敏感的金黄色葡萄球菌(MSSA)/耐甲氧西林金黄色葡萄球菌活性(MRSA),MIC为1~16μg·m L-1。本研究以1为先导物,以抗菌活性为导向,针对分子中多个结构片段设计合成了14个不同类型的环化小檗碱(CBBR)衍生物,包括小檗碱与白屈菜红碱衍生物。构效关系分析表明:(1)E环为活性必需片段;(2)移除B环后,抗MRSA活性有所降低,但对VRE活性提高;(3)9-位引入适当的刚性基团有利于活性提高。其中,化合物9a对标准与临床分离的MSSA/MRSA菌株的活性明显优于先导物1,MIC值介于0.5~1μg·m L-1之间,提示其作用机制可能与临床抗菌药不同。另外,9a的体外药代稳定性优于先导物1,值得进一步研究。研究结果为此类化合物发展成一类新型抗MRSA候选物提供了关键的科学数据。

关键词：环化小檗碱白屈菜红碱抗菌活性 MRSA 耐药构效关系

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piRNA抑制基因转座的分子机制

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遗传 2018年第6期40卷 445-450页

作者：刘启鹏安妮岑山李晓宇中国医学科学院&北京协和医学院医药生物技术研究所免疫生物学室北京100050

转座子是一类可以在染色体上或不同染色体间自由移动的DNA。在高等生物中,处于活跃状态的转座子多为通过RNA中间体进行转座的逆转录转座子。由于逆转录转座子在细胞基因组中占有很高的比例,它的频繁转座能引起细胞基因组结构和功能的改... 详细信息

转座子是一类可以在染色体上或不同染色体间自由移动的DNA。在高等生物中,处于活跃状态的转座子多为通过RNA中间体进行转座的逆转录转座子。由于逆转录转座子在细胞基因组中占有很高的比例,它的频繁转座能引起细胞基因组结构和功能的改变,导致癌症等严重基因疾病的发生,因此宿主细胞在长期的进化中形成了多种自我保护机制用以控制逆转录转座子活性。属于非编码小RNA的piRNA以其独特的机制在转录及转录后水平控制逆转录转座子RNA中间体的产生,抑制了逆转录转座过程的发生。本文总结了近年来piRNA控制转座子转座相关分子机制的研究进展,以期为转座子及基因调控方面的研究工作提供一些参考。

关键词：转座子逆转录转座子非编码小干扰RNA piRNA

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FoxO1抑制剂细胞筛选模型的构建与应用

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中国医药生物技术 2019年第3期14卷 199-209页

作者：杨梦夏张晋杜郁何维王雪蕾王丽洪斌中国医学科学院北京协和医学院医药生物技术研究所卫健委抗生素生物工程重点实验室

目的构建含有人叉头框蛋白O1(FoxO1)结合靶位点(即胰岛素反应元件,IRE)的以萤火虫荧光素酶(Luc2)和增强型绿色荧光蛋白(EGFP)为双报告基因的FoxO1抑制剂高通量筛选细胞模型,进行FoxO1抑制剂的筛选,并对获得的阳性化合物细胞活性进行初... 详细信息

目的构建含有人叉头框蛋白O1(FoxO1)结合靶位点(即胰岛素反应元件,IRE)的以萤火虫荧光素酶(Luc2)和增强型绿色荧光蛋白(EGFP)为双报告基因的FoxO1抑制剂高通量筛选细胞模型,进行FoxO1抑制剂的筛选,并对获得的阳性化合物细胞活性进行初步研究,以期获得能够调节糖脂代谢紊乱相关疾病的先导化合物或候选药物。方法用分子生物学的方法,构建含有胰岛素反应元件的并连接Luc2和EGFP双报告基因的重组载体pc-IRE-LE。将体外培养的HEK293T细胞用该重组载体进行瞬时转染,分别利用萤火虫荧光素酶试剂盒和荧光显微镜对荧光素酶活性及绿色荧光蛋白表达进行检测,从而构建细胞模型并对其进行进一步优化和评价。应用该细胞模型对化合物库进行高通量筛选,随后利用实时定量RT-PCR的方法对筛选获得的阳性化合物的FoxO1抑制剂活性,即对FoxO1多个糖脂代谢相关靶基因mRNA表达进行检测。结果成功构建了具有Luc2和EGFP双报告基因的FoxO1抑制剂高通量筛选细胞模型,并完成了模型评价。经过对6000余个化合物的筛选,共获得6个具有明显的剂量-效应关系的阳性化合物。其中化合物7625-H9在模型上表现出良好的FoxO1抑制剂活性,并在细胞上对FoxO1多个靶基因PEPCK、G6Pase、apoC-Ⅲ和MTP的mRNA水平均有显著的抑制作用。结论该模型符合高通量筛选的要求,可用于FoxO1抑制剂的高通量筛选。该模型的应用将为新型调节糖脂代谢紊乱药物的发现提供一个可靠而有效的方法。

关键词： FoxO1 糖脂代谢双报告基因细胞模型高通量筛选分析

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