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姚新生院士八十华诞庆典暨中药和天然药物学术研讨会

作者：王亚丹张贵杰屈晶李玉环蒋建东庾石山 100050北京中国医学科学院&北京协和医学院药物研究所天然药物活性物质与功能国家重点实验室 100050北京中国医学科学院&北京协和医学院医药生物技术研究所 100050北京中国医学科学院&北京协和医学院药物研究所天然药物活性物质与功能国家重点实验室 100050北京中国医学科学院&北京协和医学院医药生物技术研究所

目的：研究大八角根(Radix Illicii Maji)中二萜类化学成分及其抗B3型柯萨奇病毒的活性。方法：采用硅胶、C1s反相硅胶、Sephadex LH-20柱色谱以及制备HPLC等方法对二萜类化合物进行分离纯化,通过波谱学方法以及Mo(OAc)4诱导的圆二色谱... 详细信息

目的：研究大八角根(Radix Illicii Maji)中二萜类化学成分及其抗B3型柯萨奇病毒的活性。方法：采用硅胶、C1s反相硅胶、Sephadex LH-20柱色谱以及制备HPLC等方法对二萜类化合物进行分离纯化,通过波谱学方法以及Mo(OAc)4诱导的圆二色谱法鉴定其结构,并采用细胞病变效应(cytopathic effect,CPE)法对分离得到的化合物进行抗柯萨奇病毒B3的活性评价。结果：分离鉴定了12个二萜类化合物,分别为4-表-脱氢松香酸(4-epi-dehydroabietic acid,1)、8,11,13,15-四烯松香烷-19-烷酸(8,11,13,15-abietatraen-19-oic acid,2)、jiadifenoic acids B(3)、C(4)、G(5)和Ⅰ(6)、majusanic acids B(7)和D(8)、lambertic acid (9)、angustanoic acids F(10)和G(11),及13-hydroxy-8,11,13-podocarpatrien-19-oic acid (12),经活性筛选发现,这些化合物具有较好的抗柯萨奇病毒B3的活性,IC50值为3.3～66.7μmol/ml.结论：大八角根中的二萜类化合物抗B3型柯萨奇病毒的活性及毒性与其分子中的含氧取代密切相关,化合物3～6和9为首次从该植物中分离得到的化合物。

关键词：中草药学大八角二萜类化合物分离鉴定抗柯萨奇病毒活性

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基因序列分析指导的海洋糖丝菌10-10抗耐药菌活性成分研究

基因序列分析指导的海洋糖丝菌10-10抗耐药菌活性成分研究

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第十二届全国抗生素学术会议

作者：刘玢谭亿甘茂罗关艳周红霞胡辛欣何红伟王以光平欲辉杨兆勇肖春玲中国医学科学院北京协和医学院医药生物技术研究所江西中医药大学天然药物活性物质与功能国家重点实验室中国医学科学院北京协和医学院药物研究所

目的分离鉴定海洋糖丝菌Saccharothrix sp.10-10代谢产物中的抗耐药菌活性成分。方法基于生物合成基因序列分析结果,通过活性追踪,利用大孔吸附树脂、正反相色谱等多种色谱技术分离纯化活性成分,通过现代波谱学方法鉴定其结构。利用琼... 详细信息

目的分离鉴定海洋糖丝菌Saccharothrix sp.10-10代谢产物中的抗耐药菌活性成分。方法基于生物合成基因序列分析结果,通过活性追踪,利用大孔吸附树脂、正反相色谱等多种色谱技术分离纯化活性成分,通过现代波谱学方法鉴定其结构。利用琼脂稀释法测定化合物的抗耐药菌活性,利用MTT法评价化合物的细胞毒性活性。结果从中分离得到2个化合物,其结构确定为特曲霉素X（1）和氧代托马霉素（2）。化合物1对多种革兰氏阳性耐药菌显示出显著的抗菌活性,最低抑菌浓度为4～64μg/mL,并且对多种肿瘤细胞显示出显著的细胞毒活性,IC值为5.1～18.0μM。结论首次从海洋糖丝菌中代谢产物中分离得到特曲霉素X以及氧代托马霉素。

关键词：海洋放线菌糖丝菌:耐药菌特曲霉素X 氧代托马霉素

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以Gaussia荧光素酶为报告基因的细胞模型在抗流感病毒药物筛选中的建立与应用

以Gaussia荧光素酶为报告基因的细胞模型在抗流感病毒药物筛选中...

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2013年中国微生物学会学术年会

作者：高茜王臻李晓宇岑山中国医学科学院、北京协和医学院医药生物技术研究所免疫生物学室北京市祟文区天坛西里1号

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红景天苷调节人成骨肉瘤细胞MG63成骨分化及相关信号的研究

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中国医药生物技术 2013年第6期8卷 414-419页

作者：占跃晨张立鹏毛根祥贺晓波司书毅王真中国医学科学院北京协和医学院医药生物技术研究所生化室北京100050 煤炭总医院血液科北京100028 浙江省老年医学研究所杭州310013 国家新药(微生物)筛选实验室北京100050

目的探讨红景天苷对人成骨肉瘤细胞株MG63诱导成骨分化作用及相关分子机制。方法 MTT法测定不同浓度红景天苷对MG63细胞增殖活力的影响;PNPP法检测经红景天苷处理后成骨性标志物——碱性磷酸酶活性的变化;RT-PCR检测细胞内bmp2 mRNA水... 详细信息

目的探讨红景天苷对人成骨肉瘤细胞株MG63诱导成骨分化作用及相关分子机制。方法 MTT法测定不同浓度红景天苷对MG63细胞增殖活力的影响;PNPP法检测经红景天苷处理后成骨性标志物——碱性磷酸酶活性的变化;RT-PCR检测细胞内bmp2 mRNA水平的变化;Western blot及流式细胞术检测给药前后细胞内BMP2、IκBα蛋白表达水平的变化。结果红景天苷能显著促进MG63细胞的增殖并上调其ALP活性,其对ALP活性的上调呈现一定的时间和剂量依赖性,其中在5μmol/L、48 h条件下表现出最佳效果,证明红景天苷具有促成骨分化作用。此外,红景天苷能显著上调细胞内bmp2 mRNA及蛋白表达水平,并能时间依赖性激活IκBα,抑制NF-κB活性。结论红景天苷能促进人成骨肉瘤细胞成骨分化,具有潜在的骨代谢调节作用,其作用机制可能与抑制NF-κB活性并激活BMP2信号通路有关。

关键词：碱性磷酸酶骨形态发生蛋白质类 NF-κB 红景天苷

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提高可利霉素药代动力学研究中微生物法检测灵敏度的研究

提高可利霉素药代动力学研究中微生物法检测灵敏度的研究

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第十二届全国抗生素学术会议

作者：戴剑漉赵小峰赫卫清贾晓宇李慧宁王以光中国医学科学院北京协和医学院医药生物技术研究所微生物代谢工程室卫生部抗生素生物工程重点实验室沈阳同联集团有限公司中国医学科学院北京协和医学院医药生物技术研究所微生物代谢工程室卫生部抗生素生物工程重点实验室

目的为进行可利霉素（原名必特螺旋霉素-BT）药代动力学研究,研究影响微生物法检测敏感度的因素,以提高血浆中测定BT的灵敏度,为药代动力学研究中血药浓度的测定奠定基础。方法采用管碟法和纸片法,考察检定菌液浓度、培养基、缓冲液加N... 详细信息

目的为进行可利霉素（原名必特螺旋霉素-BT）药代动力学研究,研究影响微生物法检测敏感度的因素,以提高血浆中测定BT的灵敏度,为药代动力学研究中血药浓度的测定奠定基础。方法采用管碟法和纸片法,考察检定菌液浓度、培养基、缓冲液加NaCl、血浆等多种因素对检测灵敏度的影响,确定最适条件;建立测定人血浆中BT血药浓度的方法。结果以藤黄八叠球菌作检定菌,其菌浓为OD=0.3～1.0,采用检定培养基（3）制备单层检定平板,可以有效地提高BT检测灵敏度;从血浆中萃取BT,用纸片法制作标准曲线,其最低检测限度可达0.02μg/ml。结论通过研究,微生物法检测BT浓度灵敏度提高6倍,所建立的从血浆中萃取的纸片法,可用于BT药代动力学研究中血药浓度的微生物法检测。

关键词：可利霉素灵敏度抗生素药代动力学研究中微生物法测定

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三甲双酮对斑马鱼胚胎早期发育的影响

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遗传 2012年第9期34卷 1165-1173页

作者：秦伟胡占英佟军威孟杰游雪甫张靖溥中国医学科学院北京协和医学院医药生物技术研究所药理室北京100050

针对抗癫痫药物的临床神经性毒副作用及致畸性,以三甲双酮为探针药建立了抗癫痫药毒性的斑马鱼胚胎模型。结果显示,斑马鱼胚胎暴露于三甲双酮后出现浓度依赖性的畸形和死亡。畸形表型有生长迟缓,脑区、眼和听囊变小,半规管和耳石受损,... 详细信息

针对抗癫痫药物的临床神经性毒副作用及致畸性,以三甲双酮为探针药建立了抗癫痫药毒性的斑马鱼胚胎模型。结果显示,斑马鱼胚胎暴露于三甲双酮后出现浓度依赖性的畸形和死亡。畸形表型有生长迟缓,脑区、眼和听囊变小,半规管和耳石受损,以及心血管系统异常。这些表型与临床病例和文献报道很相似。毛细胞染色显示听囊ML2神经丘毛细胞数明显减少。原位杂交检测发现脑标志基因zic1和xb51、自噬基因atg5的表达图式发生了异常变化。RT-PCR检测显示听觉基因val和hmx2的表达水平也发生了异常变化。这些结果提示脑组织和控制身体平衡及听力的神经感受器是三甲双酮的主要毒性靶位。斑马鱼胚胎和幼体可以模拟三甲双酮对哺乳动物的致畸和神经毒性反应。

关键词：三甲双酮药物毒性斑马鱼胚胎发育听囊基因表达

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提高可利霉素药代动力学研究中微生物法检测灵敏度的研究

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中国医药生物技术 2013年第6期8卷 420-424页

作者：戴剑漉赵小峰赫卫清贾晓宇李慧宁王以光中国医学科学院北京协和医学院医药生物技术研究所微生物代谢工程室/卫生部抗生素生物工程重点实验室北京100050 同联集团有限公司沈阳110042

目的研究影响可利霉素微生物法检测敏感度的因素,以提高血浆中测定可利霉素的灵敏度,为药代动力学研究中血药浓度的测定奠定基础。方法采用管碟法和纸片法,以抑菌圈大小为指标,考察检定菌液浓度,培养基配方,单、双层培养基检定平板,缓... 详细信息

目的研究影响可利霉素微生物法检测敏感度的因素,以提高血浆中测定可利霉素的灵敏度,为药代动力学研究中血药浓度的测定奠定基础。方法采用管碟法和纸片法,以抑菌圈大小为指标,考察检定菌液浓度,培养基配方,单、双层培养基检定平板,缓冲液加NaCl,胎牛血清,血浆等多种因素对检测灵敏度的影响;采用有机溶剂从人血浆中萃取可利霉素等方法测定血药浓度。结果检定菌浓度、培养基配方、检定平板厚度对检测灵敏度影响显著,含NaCl的缓冲液有利于提高检测灵敏度,人血浆对检测灵敏度有一定影响。以藤黄八叠球菌作检定菌,其菌浓为OD600=0.3~1.0,采用含牛肉蛋白胨0.5%,牛肉浸膏0.25%检定培养基制备单层检定平板,可以有效提高可利霉素检测灵敏度6倍;从血浆中萃取可利霉素,用纸片法进行测定,其最低检测限度可达0.02μg/ml。结论所建立的从血浆中萃取可利霉素的纸片法显著提高了微生物法检测血浆中可利霉素的灵敏度,可用于可利霉素药代动力学研究中血药浓度的微生物法检测。

关键词：微生物敏感性试验药代动力学可利霉素

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BST-2和Vpu相互作用抑制剂筛选模型的建立

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病毒学报 2012年第6期28卷 633-638页

作者：庞晓静胡斯奇张悦岑山金奇郭斐中国医学科学院北京协和医学院病原生物学研究所北京100730 中国医学科学院北京协和医学院医药生物技术研究所免疫生物室北京100050

骨髓基质细胞抗原2(Bone marrow stromal cell antigen 2,BST-2,又称Tetherin、CD317、HM1.24)是宿主先天性免疫应答的组成部分,可抑制人类免疫缺陷病毒1(Human immunodeficiency virus 1,HIV-1)的释放,HIV-1的辅助蛋白Vpu可通过跨膜区与BST-2的跨膜区产生相互作用,进而将其降解,下调其在细胞表面的数量,拮抗BST-2的抗病毒功能。本研究将海肾荧光素酶(Renilla luciferase,Rluc)与BST-2的N端连接,增强型黄色荧光蛋白(Enhanced yellow fluorescent protein,EYFP)与Vpu的C端连接,分别构建质粒RB和VE,使两种融合蛋白在细胞内共表达,产生生物发光共振能量转移(Bioluninescence resonance energy transfer,BRET)信号,进而建立稳定双表达细胞系,以BST-2和Vpu的跨膜区相互作用为靶点,应用BRET技术,建立两种蛋白相互作用抑制剂的筛选模型,以期通过BRET信号变化筛选出相互作用抑制剂,发展新型的艾滋病治疗手段。

关键词：生物发光共振能量转移 BST-2 Vpu 筛选模型

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基因序列分析指导的海洋链霉菌7-145中洋橄榄叶素衍生物的发现

基因序列分析指导的海洋链霉菌7-145中洋橄榄叶素衍生物的发现

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第十二届全国抗生素学术会议

作者：吴春彦谭亿甘茂罗关艳周红霞胡辛欣王以光尚小雅杨兆勇肖春玲中国医学科学院北京协和医学院医药生物技术研究所北京联合大学生物活性物质与功能食品北京市重点实验室

当前,细菌耐药、尤其是多药耐药形势日益严重,研发新型抗耐药菌抗生素成为当务之急。微生物是抗生素的重要来源。然而,近二十年来,从陆地微生物中筛选发现新结构抗生素越来越困难,而大量已知化合物却不断被重复发现。2000年以来,在探索... 详细信息

当前,细菌耐药、尤其是多药耐药形势日益严重,研发新型抗耐药菌抗生素成为当务之急。微生物是抗生素的重要来源。然而,近二十年来,从陆地微生物中筛选发现新结构抗生素越来越困难,而大量已知化合物却不断被重复发现。2000年以来,在探索天然产物新来源的过程中,随着海洋专属放线菌Salinispora菌属及其高效抗肿瘤次级代谢产物salinisporamideA的发现,海洋放线菌引起了广泛的关注。放线菌在海洋高盐度、高压、低温、低营养等独特环境下,可能发展出与陆生微生物不同的代谢途径,从而产生独特结构的活性次级代谢产物。近年的研究表明,海洋放线菌有望成为新结构抗生素发现的重要来源。6-脱氧已糖是氨基糖苷、糖肽类、烯二炔类以及大环内酯等多种抗生素中的结构单元,它们对抗生素的活性发挥具有重要的作用。在大多数含6-脱氧已糖的抗生素产生菌中,6-脱氧已糖单元早期生物合成途径基本相同。其中,dFDP-葡萄糖-4,6-脱水酶基因(dTGD)负责关键的中间体——dTDP-4-酮-6-脱氧-D-葡萄糖的催化合成。该酶序列高度保守,因此,针对dTGD基因进行聚合酶链反应(PCR)扩增筛选,能够发现产含糖基抗生素的潜在菌株。在筛选新抗生素的过程中,我们系统调查了从我国黄海海域沉积物中分离的放线菌菌株。通过对这些菌株的dTGD基因进行PCR扩增和生物信息学分析,评估它们的含糖基抗生素产生能力及其可能结构类型。从中发现一株链霉菌Streptomyces sp.7-145的dTGP序列与大环内酯类抗生素的生物合成基因簇中的相关酶具有较高的同源性。此外,初步的活性筛选结果显示,该菌株发酵液具有很强的抗甲氧西林耐药金黄色葡萄球菌(MRSA)的活性。因此,我们选择该菌株进行系统的分离纯化研究,从中分离鉴定了4个活性化合物。通过紫外(UV)光谱、一维和二维核磁共振波谱(NMR)、质谱等波谱学方法鉴定它们的结构分别是洋橄榄叶素(1),11-O-甲基洋橄榄叶素(2)、11,11′-O-二甲基洋橄榄叶素(3)、14′-去乙基-14′-甲基洋橄榄叶素(4)。这类化合物是具有双重旋转对称轴的十六元大环双内酯抗生素,其结构中含有2,6-二脱氧岩藻糖,化学调查结果证实了基因筛选的推测,说明基因筛选能够为筛选某一类型抗生素提供指导。体外抗菌活性结果表明,化合物1～4对一系列MRSA、甲氧西林耐药表皮葡萄球菌(MRSE)和万古霉素耐药肠球菌(VRE)等革兰氏阳性耐药菌具有较强的抗菌活性,最低抑菌浓度(MIC)值为1～4μg/mL,远强于阳性对照药阿奇霉素、红霉素和万古霉素(MIC>256μg/mL)。这些研究结果,提示化合物1～4可能不受革兰氏阳性菌中一些常见的大环内酯耐药机制的影响,例如红霉素耐药甲基酶、大环内酯外排泵、酶催化降解等。

关键词：海洋放线菌抗生素微生物洋橄榄叶素化合物大环内酯基因序列分析海洋链霉菌

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4,5-双氢-7-去氨甲酰基-7-羟基-19-S-甲基格尔德霉素及其与格尔德霉素生物合成PKS后修饰的关系

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中国抗生素杂志 2012年第1期37卷 39-44页

作者：牛沂菲武临专赫卫清李京艳刘昕倪四阳林灵王红远孙桂芝李书芬王以光卫生部抗生素生物工程重点实验室中国医学科学院/北京协和医学院医药生物技术研究所北京100050

目的在吸水链霉菌17997格尔德霉素生物合成PKS后修饰gdmN-变株发酵产物中寻找新格尔德霉素衍生物。方法 gdmN-变株发酵上清液乙酸乙酯提取后,进行硅胶板TLC分析;对一个红色目标化合物进行了HPLC和高分辨质谱分析,并对其进行了1H-和13C-... 详细信息

目的在吸水链霉菌17997格尔德霉素生物合成PKS后修饰gdmN-变株发酵产物中寻找新格尔德霉素衍生物。方法 gdmN-变株发酵上清液乙酸乙酯提取后,进行硅胶板TLC分析;对一个红色目标化合物进行了HPLC和高分辨质谱分析,并对其进行了1H-和13C-核磁共振(NMR)分析;对红色目标化合物在吸水链霉菌17997格尔德霉素PKS基因阻断变株中进行了生物转化实验。结果在gdmN-变株发酵产物中发现了1个预期的红色目标化合物(4,5-双氢-7-去氨甲酰基-7-羟基-19-S-甲基格尔德霉素);该目标化合物可被格尔德霉素生物合成PKS后修饰系统7-O-氨甲酰化,生成4,5-双氢-19-S-甲基格尔德霉素。结论在gdmN-变株中发现了4,5-双氢-7-去氨甲酰基-7-羟基-19-S-甲基格尔德霉素;该化合物可被格尔德霉素PKS后修饰系统继续7-O-氨甲酰化,但不能C-4,5氧化。

关键词： 4,5-双氢-7-去氨甲酰基-7-羟基-19-S甲基格尔德霉素 gdmN 格尔德霉素生物合成 PKS后修饰

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