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塔克拉玛干沙漠来源链霉菌Streptomyces sp.90次级代谢产物的研究

中国抗生素杂志 2022年第7期47卷 654-660页

作者：卢覃培刘少伟胡辛欣游学甫孙承航中国医学科学院北京协和医学院医药生物技术研究所微生物化学研究室北京100050 广西医科大学药学院广西生物活性分子研究与评价重点实验室南宁530021 中国医学科学院北京协和医学院医药生物技术研究所抗感染药物研究北京市重点实验室北京100050

目的研究塔克拉玛干沙漠来源链霉菌Streptomyces sp.90的次级代谢产物。方法采用反相硅胶柱色谱、葡聚糖凝胶Sephadex LH-20、半制备HPLC方法分离纯化该菌株的发酵粗提物,通过ESI-MS、NMR等波谱数据分析并与文献对比确定化合物的结构,... 详细信息

目的研究塔克拉玛干沙漠来源链霉菌Streptomyces sp.90的次级代谢产物。方法采用反相硅胶柱色谱、葡聚糖凝胶Sephadex LH-20、半制备HPLC方法分离纯化该菌株的发酵粗提物,通过ESI-MS、NMR等波谱数据分析并与文献对比确定化合物的结构,采用琼脂扩散法和稀释法分别追踪化合物抗菌活性及评价化合物1的最低抑菌浓度(minimal inhibitory concentration,MIC),利用LC-MS法初步研究光照和温度因素对化合物1稳定性的影响。结果从Streptomyces sp.90中分离得到6个化合物,通过质谱和核磁共振等方法确定了化合物的结构,分别为已知化合物collismycin A(1)、collismycin B(2)、pyrisulfoxin A(3)、SF2738C(4)、SF2738D(5)和SF2738F(6);化合物1对表皮葡萄球菌表现出较明显的抑制作用,MIC值在8~16μg/mL之间,对甲氧西林耐药的金黄色葡萄球菌(MRSA)表现出一定抑制作用,MIC在32~64μg/mL,而对革兰阴性菌抑制活性较弱。化合物1在溶液状态下对光照敏感,而对温度较稳定。结论化合物1为放线菌Streptomyces sp.90主要活性物质,但对光照不稳定。

关键词：塔克拉玛干沙漠链霉菌次级代谢产物抗菌活性

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Secoemestrin C抑制肺腺癌细胞增殖和诱导凋亡的作用机制研究

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中国医药生物技术 2023年第1期18卷 2-10页

作者：李杨赵午莉司书毅陈明华邵荣光中国医学科学院北京协和医学院医药生物技术研究所肿瘤室北京100050

目的通过检测Secoemestrin C(Sec C)对肺腺癌细胞增殖的影响,观察内质网应激相关基因及细胞信号通路的变化,揭示Sec C在抑制肺腺癌增殖过程的作用机制,为肺腺癌治疗药物的开发提供新的思路。方法以不同浓度梯度的Sec C处理肺腺癌A549和H... 详细信息

目的通过检测Secoemestrin C(Sec C)对肺腺癌细胞增殖的影响,观察内质网应激相关基因及细胞信号通路的变化,揭示Sec C在抑制肺腺癌增殖过程的作用机制,为肺腺癌治疗药物的开发提供新的思路。方法以不同浓度梯度的Sec C处理肺腺癌A549和H1299细胞,观察细胞的形态学变化和生长增殖情况,四甲基偶氮唑蓝(MTT)法和平板克隆实验测定Sec C对A549和H1299细胞增殖的影响;5-乙炔基-2'脱氧尿嘧啶核苷(EdU)检测法测定Sec C对A549和H1299细胞DNA复制的影响;Western blot法探究Sec C对A549和H1299细胞内质网应激和细胞凋亡相关蛋白的表达变化。结果光镜下观察发现Sec C对A549和H1299具有杀伤作用,IC_(50)分别为2.164和2.341μmol/L;克隆形成实验结果表明Sec C能够抑制A549和H1299细胞的增殖能力,且呈浓度依赖;EdU实验结果证明Sec C能够显著抑制DNA复制。Western blot结果表明,Sec C会引起内质网应激相关蛋白免疫球蛋白结合蛋白(BiP)、活化转录因子4(ATF4)、磷酸化的真核生物起始因子2(p-eIF2)、1型内质网转膜蛋白激酶(IRE1α)表达增多,其作用呈时间和浓度依赖性;Sec C可诱导细胞凋亡,使半胱氨酸天冬氨酸酶3(caspase3)、半胱氨酸天冬氨酸酶7(caspase7)、多聚腺嘌呤二核苷酸核糖聚合(PARP)的表达显著降低,以及活化的含半胱氨酸的天冬氨酸蛋白水解酶3(cleaved-caspase3)、活化的含半胱氨酸的天冬氨酸蛋白水解酶7(cleaved-caspase7)、凋亡剪切产物聚腺苷二磷酸核糖聚合酶(cleaved-PARP)的表达显著增多,其作用呈时间和浓度依赖性。结论Sec C能明显抑制肺腺癌细胞的增殖活性,其作用机制可能通过内质网应激诱导细胞凋亡。

关键词： Secoemestrin C 肺腺癌细胞增殖内质网应激细胞凋亡

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PKMYT1在胶质瘤中的表达与预后、药物敏感性及免疫浸润分析

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中国肿瘤生物治疗杂志 2025年

作者：解辉平刘佳骏陈佳彬朱丽华张志斐杨兆勇华北理工大学基础医学院河北省慢性疾病基础医学重点实验室华北理工大学药学院中国医学科学院北京协和医学院医药生物技术研究所

目的：通过生物信息学分析膜相关酪氨酸/苏氨酸蛋白激酶1（PKMYT1）在胶质瘤中的表达与预后价值、生物学功能、药物敏感性、基因突变及免疫浸润的关联性。方法：基于中国胶质瘤基因组图谱数据库（CGGA）和癌症基因组图谱数据库（TCGA）... 详细信息

目的：通过生物信息学分析膜相关酪氨酸/苏氨酸蛋白激酶1（PKMYT1）在胶质瘤中的表达与预后价值、生物学功能、药物敏感性、基因突变及免疫浸润的关联性。方法：基于中国胶质瘤基因组图谱数据库（CGGA）和癌症基因组图谱数据库（TCGA）分析PKMYT1的差异表达情况。通过基因本体论分析（GO）和基因集富集分析（GSEA）预测PKMYT1可能富集的通路。将PKMYT1与细胞周期相关基因和基因集进行Pearson相关性和基因集变异分析（GSVA）。进一步对PKMYT1高低表达组在胶质瘤患者进行生存预后、基因突变、药物敏感性及免疫浸润分析。结果：PKMYT1在WHO高级别胶质瘤（P < 0.000 1）、异柠檬酸脱氢酶（IDH）野生型胶质瘤（P<0.05）和胶质母细胞瘤（P<0.000 1）中显著高表达。PKMYT1低表达组患者的生存率（OS）显著高于高表达组（P < 0.000 1）。Cox回归分析结果显示PKMYT1表达水平是OS的独立预后因素（P < 0.05）。GO和GSEA分析结果表明，与PKMYT1共表达的基因集主要富集在细胞周期、DNA复制和DNA损伤修复等信号通路上。Pearson相关性和GSVA分析结果显示，PKMYT1的表达与细胞周期相关基因、基因集及细胞周期检查点基因呈显著正相关（P<0.01）。药物敏感性分析发现，奥西替尼、达拉非尼、卡莫司汀和西地尼布对PKMYT1高表达组患者具有较高敏感性（P < 0.05）。突变分析发现IDH1基因在PKMYT1低表达组中具有更高的突变频率。免疫浸润分析结果表明，PKMYT1的表达与胶质瘤基质评分（r = 0.13，P ＜ 0.001）、免疫评分（r = 0.11，P ＜ 0.01）和ESTIMATE评分（r = 0.13，P ＜ 0.001）显著正相关；且与调节性T细胞（Treg细胞）和M2型巨噬细胞的免疫细胞浸润水平显著正相关（P < 0.05）。结论：PKMYT1高表达的患者预后较差，其机制可能与肿瘤免疫浸润和细胞周期调控有关。PKMYT1有望成为胶质瘤诊断和治疗的潜在靶点。

关键词：胶质瘤 PKMYT1 细胞周期预后免疫浸润药物敏感性

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清肺排毒汤的体外抗冠状病毒作用研究

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药学学报 2021年第5期56卷 1400-1408页

作者：王琨颜海燕吴硕王辉强李玉环蒋建东中国医学科学院、北京协和医学院医药生物技术研究所中国医学科学院抗病毒药物研究重点实验室北京100050 中国医学科学院、北京协和医学院医药生物技术研究所抗感染药物研究北京市重点实验室北京100050

清肺排毒汤由中医经典方剂组合而成,在新冠肺炎的治疗中发挥了重要作用。本研究主要考察了清肺排毒汤(Qing-Fei-Pai-Du decoction,QFPDD)对冠状病毒的抑制作用及其作用机制。本研究采用PrestoBlue细胞活性检测试剂检测QFPDD的细胞毒性;... 详细信息

清肺排毒汤由中医经典方剂组合而成,在新冠肺炎的治疗中发挥了重要作用。本研究主要考察了清肺排毒汤(Qing-Fei-Pai-Du decoction,QFPDD)对冠状病毒的抑制作用及其作用机制。本研究采用PrestoBlue细胞活性检测试剂检测QFPDD的细胞毒性;实时荧光定量PCR法(quantitive reverse transcription PCR,qRT-PCR)和免疫荧光法(immunofluorescence assay,IF)检测QFPDD在RNA和蛋白水平对冠状病毒的抑制作用;qRT-PCR检测QFPDD对冠状病毒吸附和穿入的作用;qRT-PCR检测QFPDD对干扰素(interferon,IFN)以及干扰素刺激基因(interferon stimulated genes,ISGs)的作用。本课题研究结果表明,在RNA和蛋白水平,QFPDD在无毒浓度下可剂量依赖性地抑制冠状病毒复制,时间进程分析发现,QFPDD主要在冠状病毒感染的早期阶段发挥作用。此外,初步机制研究表明,QFPDD一方面可以通过抑制病毒的吸附阻碍其入胞过程,另一方面QFPDD也通过上调IFN和ISGs的表达发挥抗病毒作用。本研究为QFPDD的临床应用提供了理论基础。

关键词：冠状病毒清肺排毒汤干扰素入胞作用机制

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抗菌药物药效学非临床研究技术指南

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中国抗生素杂志 2023年第1期48卷 1-7页

作者：李聪然杨信怡王秀坤胡辛欣李国庆游雪甫中国医学科学院北京协和医学院医药生物技术研究所抗感染药物研究北京市重点实验室北京100050 中国药理学会化疗药理专业委员会遵义563003

抗菌药物药效学非临床研究属于抗菌药物临床前研究的重要内容,是指研究药物在体外或体内抑制病原菌生长和复制(抑菌)或使病原菌死亡(杀菌)的作用,主要包括抗菌药物对细菌的最低抑菌浓度、最低杀菌浓度、杀菌曲线、抗生素后效应和半数有... 详细信息

抗菌药物药效学非临床研究属于抗菌药物临床前研究的重要内容,是指研究药物在体外或体内抑制病原菌生长和复制(抑菌)或使病原菌死亡(杀菌)的作用,主要包括抗菌药物对细菌的最低抑菌浓度、最低杀菌浓度、杀菌曲线、抗生素后效应和半数有效剂量等测定。本技术指南对抗菌药物药效学非临床研究的常用术语、研究内容及方法进行论述,旨在为创新抗菌药物,包括化学药物、生物药物和中药的临床前药效学研究提供参考。

关键词：抗菌药物药效学技术指南抑菌活性杀菌活性

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LINE-1在肿瘤早期诊断和治疗中的研究与应用

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遗传 2021年第6期43卷 571-579页

作者：寇艳妮岑山李晓宇中国医学科学院&北京协和医学院医药生物技术研究所免疫生物学室北京100050

长散布元件-1(long interspersed elements-1,LINE-1)约占人类基因组的17%,是人类基因组中唯一具有自主转座能力的转座子。LINE-1可通过逆转录转座过程插入到新的基因位点上,从而会导致基因组的不稳定。因而机体对LINE-1的复制和转座有... 详细信息

长散布元件-1(long interspersed elements-1,LINE-1)约占人类基因组的17%,是人类基因组中唯一具有自主转座能力的转座子。LINE-1可通过逆转录转座过程插入到新的基因位点上,从而会导致基因组的不稳定。因而机体对LINE-1的复制和转座有着严格的限制,在正常体细胞中几乎检测不到LINE-1的表达。然而,在绝大多数的肿瘤组织或癌组织中LINE-1的表达却普遍存在,提示LINE-1的表达和转座与肿瘤的发生发展密切相关。LINE-1在肿瘤细胞中的差异表达可以作为肿瘤早期诊断的标志物,同时也可作为肿瘤治疗预后评价的重要指标。与此同时,LINE-1作为肿瘤治疗潜在靶点的可行性也在评估和验证中。本文介绍了在临床方面LINE-1作为肿瘤诊断、预后方面的应用,以及作为肿瘤治疗潜在靶点的研究进展,以期为临床上肿瘤的诊断和治疗提供一些参考。

关键词：长散布元件-1 肿瘤诊断治疗预后

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靶向血小板源性生长因子-BB的抗肝纤维化药物筛选研究

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中国医药生物技术 2024年第6期19卷 533-540页

作者：雷蕾李健蕊孙韩王学凯李虎彭宗根中国医学科学院北京协和医学院医药生物技术研究所抗病毒药物研究重点实验室北京100050

目的基于表面等离子体共振(SPR)技术寻找以血小板源性生长因子-BB(PDGF-BB)为直接靶点的候选药物,为抗肝纤维化药物的开发提供基础。方法利用SPR分子相互作用检测系统,使用His-tagged人源重组PDGF-BB蛋白建立SPR高通量筛选方法,通过对1... 详细信息

目的基于表面等离子体共振(SPR)技术寻找以血小板源性生长因子-BB(PDGF-BB)为直接靶点的候选药物,为抗肝纤维化药物的开发提供基础。方法利用SPR分子相互作用检测系统,使用His-tagged人源重组PDGF-BB蛋白建立SPR高通量筛选方法,通过对1760个FDA批准上市的药物及640个天然产物进行筛选及结合特异性验证,初步得到能够与PDGF-BB结合的化合物。进一步在PDGF-BB诱导人肝星状细胞(LX-2细胞)中对筛选得到的化合物的抗纤维化作用进行生物学验证。最后,利用分子对接技术预测化合物与PDGF-BB的可能结合位点及模式。结果建立了良好的靶向PDGF-BB的SPR高通量筛选模型,发现洛美沙星、茶碱乙酸、洛伐他汀、丹酚酸C、硝酸毛果芸香碱和达比加群酯都能与PDGF-BB结合形成复合体。体外实验结果证实以上6种化合物可不同程度降低LX-2细胞中纤维化标志基因COL1A1 mRNA水平,其中洛美沙星可显著降低PDGF-BB诱导的纤维化因子COL1A1、α-SMA(ACTA2)及PDGF-BB受体PDGFRβ的mRNA及蛋白水平。分子对接结果表明洛美沙星与PDGF-BB蛋白的Asn34形成氢键,进而促进两者形成复合体。结论建立了一种靶向PDGF-BB的SPR药物高通量筛选模型,并首次发现洛美沙星是一种以PDGF-BB为直接靶点的潜在抗肝纤维化药物,为其新用途的开发提供了参考。

关键词：肝纤维化血小板源性生长因子-BB 表面等离子体共振靶向药物洛美沙星

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多枝柽柳内生真菌Talaromyces stollii的次级代谢产物研究

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中国抗生素杂志 2022年第5期47卷 474-480页

作者：肖同美毛梦佳雷丽娟许艳妮郑瑞芳邢建国司书毅陈明华中国医学科学院&北京协和医学院医药生物技术研究所北京100050 新疆维吾尔药重点实验室乌鲁木齐830002 新疆药物研究所乌鲁木齐830002

通过硅胶柱色谱、Sephadex LH-20凝胶柱色谱和反相高效液相色谱等多种分离和纯化方法,从多枝柽柳内生真菌Talaromycesstollii的大米发酵培养物中分离得到了7个次级代谢产物,经ESI-MS、^(1)HNMR、^(13)CNMR和旋光比较等多种波谱技术,分... 详细信息

通过硅胶柱色谱、Sephadex LH-20凝胶柱色谱和反相高效液相色谱等多种分离和纯化方法,从多枝柽柳内生真菌Talaromycesstollii的大米发酵培养物中分离得到了7个次级代谢产物,经ESI-MS、^(1)HNMR、^(13)CNMR和旋光比较等多种波谱技术,分别鉴定为penipyridone D(1),penipyridone E(2),penipyridone F(3),berkeleyamide C(4),chrodrimanin A(5),(S)-pestalasin A(6),peniazaphilin B(7),化合物1~4为少有的苄基吡啶酮类生物碱,首次从蓝状菌属真菌中分离得到。化合物5和6对KLF2具有一定的上调活性。

关键词：蓝状菌属内生真菌吡啶酮类生物碱多枝柽柳

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基于基因组挖掘策略的链霉菌活性天然产物发现

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中国医药生物技术 2024年第3期19卷 197-205页

作者：韩昕贺海燕中国医学科学院北京协和医学院医药生物技术研究所卫健委微生物药物生物技术重点实验室北京100050

目的利用基因组挖掘策略在链霉菌中发现活性天然产物。方法首先,全测序获得马来西亚链霉菌(Streptomyces malaysiensis DSM 41697)全基因组序列。利用antiSMASH等在线工具对马来西亚链霉菌编码的潜在次级代谢产物生物合成基因簇进行初... 详细信息

目的利用基因组挖掘策略在链霉菌中发现活性天然产物。方法首先,全测序获得马来西亚链霉菌(Streptomyces malaysiensis DSM 41697)全基因组序列。利用antiSMASH等在线工具对马来西亚链霉菌编码的潜在次级代谢产物生物合成基因簇进行初步预测。利用Blast、2ndFind等网站,确认基因簇中各基因的边界并对其功能进行注释,寻找目标基因簇。其次,尝试不同的发酵条件,并通过HPLC、LC-MS初步确定目标化合物是否产生。最后,分离和纯化目标化合物,并鉴定其结构。结果来自马来西亚链霉菌基因组的两个基因簇分别被命名为帕达酰胺生物合成基因簇和苯扎他汀生物合成基因簇。结合Blast和2ndFind软件分析,对基因簇进行边界确定和功能注释。通过尝试多种发酵条件,分离纯化获得了3种帕达酰胺类化合物和1种苯扎他汀类化合物。它们分别被鉴定为帕达酰胺A、帕达酰胺B、帕达酰胺A'和马来霉素。结论以基因组挖掘策略为指导,从微生物基因组中发现可能的天然产物生物合成基因簇,并通过多种发酵条件确定目标基因簇对应的产物是可行的。该策略为解决各类天然产物的来源及发现新结构天然产物提供了新思路,为活性化合物的寻找及其合成生物学奠定了基础。

关键词：基因组挖掘帕达酰胺苯扎他汀马来西亚链霉菌

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常压室温等离子体-紫外复合诱变选育新硫肽类抗生素166A高产菌株

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中国抗生素杂志 2022年第5期47卷 514-520页

作者：李艳青戴剑漉蒋忠科罗辉孙承航广东医科大学南方海洋科学与工程广东省实验室湛江524023 中国医学科学院&北京协和医学院医药生物技术研究所微生物化学研究室北京100050 中国医学科学院&北京协和医学院医药生物技术研究所国家卫健委抗生素生物工程重点实验室北京100050

目的通过对新硫肽类抗生素166A产生菌小单孢菌TMD166进行诱变选育研究,以期获得产166A的高产菌株。方法使用多功能等离子体诱变系统(multifunctional plasma mutagenesis system,MPMS)对出发菌株TMD166的孢子进行等离子体-紫外(MPMS-UV... 详细信息

目的通过对新硫肽类抗生素166A产生菌小单孢菌TMD166进行诱变选育研究,以期获得产166A的高产菌株。方法使用多功能等离子体诱变系统(multifunctional plasma mutagenesis system,MPMS)对出发菌株TMD166的孢子进行等离子体-紫外(MPMS-UV)复合诱变,单孢子悬液经照射处理、涂布培养后获得单菌落,并以牛津杯固体发酵高通量筛选方法对菌株进行初筛,之后对高产菌株进行摇瓶复筛,利用突变株摇瓶发酵的化学效价筛选出正突变菌株。结果对比MPMS-UV不同诱变剂量发现,MPMS105s-UV60s复合诱变剂量获得的正突变率最高,达到41.43%,相应致死率为99.88%。最终筛选出一株166A高产突变株TMD166-MU1,在培养温度为28℃、210 r/min的条件下,经过96~120 h培养后,166A产量相比出发菌株提高了7.47倍。结论采用MPMS-UV复合诱变方式,再结合牛津杯固体发酵高通量筛选方法和摇瓶复筛,可高效筛选获得166A高产菌株。

关键词：新硫肽类抗生素166A 多功能等离子体诱变系统复合诱变选育高产菌株

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