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药学学报 2023年第6期58卷 1650-1654页

作者：任雅婷李蓓马洁李玉环臧应达李创军张东明中国医学科学院、北京协和医学院药物研究所天然药物活性物质与功能国家重点实验室北京100050 中国医学科学院、北京协和医学院医药生物技术研究所北京100050

采用硅胶、MCI、ODS柱色谱和高效制备液相色谱等方法,从藿香80%乙醇提取物中分离得到2个新乌苏烷型三萜和12个已知化合物。通过质谱、核磁共振和ECD等波谱学方法鉴定新化合物的结构分别为2α,3α-dihydroxy-24-nor-urs-4(23),12(13)-die... 详细信息

采用硅胶、MCI、ODS柱色谱和高效制备液相色谱等方法,从藿香80%乙醇提取物中分离得到2个新乌苏烷型三萜和12个已知化合物。通过质谱、核磁共振和ECD等波谱学方法鉴定新化合物的结构分别为2α,3α-dihydroxy-24-nor-urs-4(23),12(13)-dien-28-oic acid (1)和2α,3α-dihydroxy-24-nor-urs-4(23),12(13), 20(30)-trien-28-oic acid (2),命名为agasursacid A和agasursacid B。对分离得到的部分化合物测定了抗柯萨奇病毒B3型(CVB3)活性,化合物3、4、6、8对柯萨奇病毒B3型有抑制活性, IC50值分别为4.77、1.59、11.11、25.87μmol·L^(-1)。

关键词：藿香化学成分乌苏烷型三萜抗柯萨奇病毒B3型

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CRISPR/Cas系统在抗细菌感染领域的应用现状与进展

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药学学报 2023年第9期58卷 2560-2568页

作者：孙宗倜孙琅游雪甫中国医学科学院、北京协和医学院医药生物技术研究所抗感染药物研究北京市重点实验室北京100050

CRISPR/Cas基因编辑技术是21世纪分子生物学领域的一次重大突破,该技术的便捷性、通用性、靶向性将其应用的范围推向各个领域。在目前细菌耐药形势严峻、耐药菌检测手段局限、抗感染药物研发缓慢的全球大背景下,CRISPR/Cas基因编辑技术... 详细信息

CRISPR/Cas基因编辑技术是21世纪分子生物学领域的一次重大突破,该技术的便捷性、通用性、靶向性将其应用的范围推向各个领域。在目前细菌耐药形势严峻、耐药菌检测手段局限、抗感染药物研发缓慢的全球大背景下,CRISPR/Cas基因编辑技术为抗细菌感染领域的发展提供了一些新的思路。一方面,CRISPR/Cas基因编辑技术有助于对细菌功能研究的展开,起到工具箱的作用,如利用Cas蛋白和外源修复系统实现高效、精准的基因编辑,nCas蛋白和脱氨酶系统实现无模板、单碱基精准编辑,dCas蛋白和反转录酶实现免修复基因编辑,以及dCas蛋白和改造后的sgRNA实现基因表达水平调控、基因功能解析。另一方面,它特异性识别基因、靶向切割DNA的特点可用于病原体检测、消除耐药菌及耐药基因,有望成为临床诊断和治疗的新策略。

关键词： CRISPR/Cas系统基因编辑细菌耐药治疗

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靶向甲型流感病毒血凝素的适配体筛选及其广谱抗病毒作用研究

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药学学报 2025年

作者：蒋光宇颜海燕杨歌连鑫涛吴硕王辉强王琨屈锋李玉环蒋建东中国医学科学院北京协和医学院医药生物技术研究所中国医学科学院抗病毒药物研究重点实验室北京理工大学生命学院

甲型流感病毒（IAVs）具有快速突变和高度传染性，在全球范围内引起大量发病和死亡，因此开发广谱的抑制剂至关重要。本研究以IAVs血凝素（HA）为靶点，通过CE-SELEX技术筛选获得了一组高亲和力、特异性适配体Apt（HA）-1、Apt... 详细信息

甲型流感病毒（IAVs）具有快速突变和高度传染性，在全球范围内引起大量发病和死亡，因此开发广谱的抑制剂至关重要。本研究以IAVs血凝素（HA）为靶点，通过CE-SELEX技术筛选获得了一组高亲和力、特异性适配体Apt（HA）-1、Apt（HA）-4、Apt（HA）-9、Apt（HA）-25与Apt（HA）-93520，通过SPR方法测定该组适配体 [Apts（HA）] 与HA蛋白的解离常数 (KD) 分别为25.9、44.8、50.7、54.0和45.2 nmol·L-1。Apts（HA）可以识别与检测流感病毒国际通用株A/Puerto Rico/8/34 （H1N1）和A/Fort Monmouth/1/1947 （H1N1），以及临床分离达菲耐药株A/Liaoningzhenxing/1109/2010 （H1N1）、金刚烷胺耐药株A/Hunanzhuhui/1222/2010 （H3N2）和 A/Fujiantongan/196/2009 （H3N2），并具有广谱的流感病毒抑制作用。该适配体抑制剂具有体外筛选易获得、稳定性好、结构简单、体积小等优点。本研究不仅开发了针对IAVs的新型广谱适配体，对各种IAVs具有广泛的抑制作用，而且为开发通用病毒抑制剂开辟了一种有效的策略。

关键词：核酸适配体指数富集系统进化技术甲型流感血凝素广谱抗流感病毒

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抗菌新药zoliflodacin研究进展

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中国抗生素杂志 2023年第2期48卷 121-132页

作者：陈虹彤李国庆游雪甫杨信怡中国医学科学院北京协和医学院医药生物技术研究所抗感染药物研究北京市重点实验室北京100050

Zoliflodacin是螺嘧啶三酮类抗菌药,结构新颖,是一种新型细菌Ⅱ型拓扑异构酶抑制剂,其作用位点不同于氟喹诺酮类药物,目前正开发用于单纯性淋病的治疗。Zoliflodacin对包括多重耐药菌株在内的淋病奈瑟球菌具有良好的体外抗菌活性,单用zo... 详细信息

Zoliflodacin是螺嘧啶三酮类抗菌药,结构新颖,是一种新型细菌Ⅱ型拓扑异构酶抑制剂,其作用位点不同于氟喹诺酮类药物,目前正开发用于单纯性淋病的治疗。Zoliflodacin对包括多重耐药菌株在内的淋病奈瑟球菌具有良好的体外抗菌活性,单用zoliflodacin或与其他抗菌药物联用对淋病奈瑟球菌具有快速杀菌作用,对多种革兰阳性菌、革兰阴性苛养菌、非典型病原体也具有良好抗菌活性。实验室条件下,zoliflodacin诱导淋病奈瑟球菌及金黄色葡萄球菌发生自发耐药突变的频率较低(10-8~10-9)。已有研究中,未观察到zoliflodacin与氟喹诺酮类、大环内酯类、β-内酰胺类、糖肽类、恶唑烷酮类和四环素类抗菌药存在交叉耐药性。Ⅰ期临床试验显示zoliflodacin具有良好的口服生物利用度及较高的安全性;Ⅱ期临床试验表明zoliflodacin可有效治疗泌尿生殖道和直肠淋病奈瑟球菌感染,主要药物相关不良反应为胃肠道反应。目前,正在开展一项zoliflodacin的全球Ⅲ期临床试验研究。该药有望成为一种治疗耐药淋病奈瑟球菌感染的新型口服抗菌药,应用前景良好。

关键词： Zoliflodacin 药效学药动学临床应用不良反应

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生物熵在药物研究中的应用

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中国药学杂志 2025年第3期60卷 209-213页

作者：郭慧慧高天乐马晓蕾铁偲蒋建东中国医学科学院北京协和医学院药物研究所天然药物活性物质与功能国家重点实验室北京100050 中国矿业大学(北京)化学与环境工程学院北京100083 中国医学科学院北京协和医学院医药生物技术研究所北京100050

熵是一个源于物理学的概念,表示物质紊乱的程度。熵增定律是揭示事物消亡的自然规律。在生物学领域,也可用熵来度量生命活动过程中的质量,一般来说,生物熵越低越好。生命体依赖其自组织、防御、自愈、抗磨损和适应等负熵能力来对抗熵增... 详细信息

熵是一个源于物理学的概念,表示物质紊乱的程度。熵增定律是揭示事物消亡的自然规律。在生物学领域,也可用熵来度量生命活动过程中的质量,一般来说,生物熵越低越好。生命体依赖其自组织、防御、自愈、抗磨损和适应等负熵能力来对抗熵增,从而逆转疾病抵抗衰老,保持健康。而药物治疗的实质是作为外部干预的力量,通过增强以上某种或几种能力,产生负熵效应,协助机体恢复至有序状态。笔者探讨了生物熵在药物研究中的应用,期望未来能够利用生物熵更正确地认识药物靶点、解释药物作用机制、设计新药以及科学地评估药物(包括中药)的疗效及安全性。

关键词：生物熵高度有序生理信号熵中药药效评价

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灯盏生脉通过调节肠道微环境抑制非酒精性脂肪肝进程

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药学学报 2022年第12期57卷 3524-3534页

作者：郭慧慧申浩然张红娟王璐璐韩燕星蒋建东中国医学科学院、北京协和医学院药物研究所天然药物活性物质与功能国家重点实验室北京100050 中国医学科学院、北京协和医学院医药生物技术研究所北京100050

本研究旨在探讨灯盏生脉(Dengzhan Shengmai,DZSM)对高脂饮食引起的非酒精性脂肪肝病(nonalcoholic fatty liver diseases,NAFLD)的改善作用及机制。动物实验方案由中国医学科学院药物研究所伦理委员会审核并批准。高脂饮食建立叙利亚... 详细信息

本研究旨在探讨灯盏生脉(Dengzhan Shengmai,DZSM)对高脂饮食引起的非酒精性脂肪肝病(nonalcoholic fatty liver diseases,NAFLD)的改善作用及机制。动物实验方案由中国医学科学院药物研究所伦理委员会审核并批准。高脂饮食建立叙利亚金黄地鼠的NAFLD模型,DZSM治疗6周后测定各组动物的血脂、肝脂、肝功能、炎症反应等指标;采用16S rRNA基因测序技术和气相-质谱联用技术检测给药后对肠道菌群及短链脂肪酸(short-chain fatty acids,SCFAs)的调节作用;采用ELISA(enzyme linked immunosorbent assay)、RT-qPCR(reverse transcription-quantitative polymerase chain reaction)、Western blot及组织病理学方法检测肠屏障功能;并在体外HepG2细胞中进行验证和机制研究。结果发现,DZSM改善NAFLD的作用在抗生素处理杀灭肠道菌群后明显减弱。进一步的机制研究表明,DZSM可明显调节肠道菌群结构和组成,促进肠道内SCFAs产生和吸收进入肝脏,从而减轻肝细胞内的脂质堆积;而且DZSM通过改善肠屏障功能减少肠内毒素脂多糖(lipopolysaccharide,LPS)进入机体,抑制LPS激活的Toll样受体4(Toll like receptor 4,TLR4)-核因子KB(nuclear factor kappa B,NFKB)信号通路,减轻肝脏炎症反应。以上结果表明,DZSM可通过调节肠道微环境改善NAFLD进程。

关键词：灯盏生脉非酒精性脂肪肝病肠道菌群短链脂肪酸脂多糖

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低能离子注入诱变法选育新硫肽类抗生素166A高产菌株

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中国抗生素杂志 2024年第9期49卷 995-1003页

作者：戴剑漉李艳青李欣蒋忠科赫卫清孙承航中国医学科学院&北京协和医学院医药生物技术研究所“天然药物活性物质与功能”国家重点实验室北京100050 中国医学科学院&北京协和医学院医药生物技术研究所国家卫生健康委员会抗生素生物工程重点实验室北京100050 中国医学科学院&北京协和医学院医药生物技术研究所微生物化学研究室和抗感染药物研究北京市重点实验室北京100050 广东医科大学南方海洋科学与工程广东省实验室湛江524023

目的为进一步提高产量,以小单孢菌Micromonospora ***166-MU1为出发菌株,采用低能离子注入技术,研究不同离子注入参数对菌株存活率、正负突变率的影响,通过突变株抑菌活性变势参数分析,初步探讨N+离子注入对166A生产菌所产生的诱变效果... 详细信息

目的为进一步提高产量,以小单孢菌Micromonospora ***166-MU1为出发菌株,采用低能离子注入技术,研究不同离子注入参数对菌株存活率、正负突变率的影响,通过突变株抑菌活性变势参数分析,初步探讨N+离子注入对166A生产菌所产生的诱变效果,并结合卡那霉素抗性筛选及牛津杯固体发酵高通量筛选,获得高产菌株。方法利用低能N+离子注入技术对出发菌株TMD166-MU1的孢子进行辐照诱变,以卡那霉素耐受性为选择压力,不同诱变条件处理的菌悬液涂布在含有卡那霉素培养基平板上培养后获得单菌落,并以牛津杯固体发酵高通量筛选方法进行高产菌株初筛,之后对高产菌株进行摇瓶复筛,利用高效液相法检测突变株摇瓶发酵的化学效价。结果通过研究30和60 keV能量下不同注入剂量与小单孢菌正突变率的生物学效应关系,确定了在注入能量为30 keV、注入剂量4×10^(13)ions/cm^(2)、卡那霉素抗性筛选浓度为6 mg/L条件下,可获得最高达36.33%的正突变率。复筛效价是出发菌株1.5倍以上的有4株,其中突变株IK-3的166A产量是菌株TMD166-MU1的1.8倍。结论采用低能N+离子注入诱变方式,再结合抗生素抗性筛选及牛津杯固体发酵高通量筛选的集成方法能简单、高效地获得166A高产突变菌株。

关键词：新硫肽类抗生素166A 低能离子注入诱变抗生素抗性筛选高通量筛选高产菌株

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HPLC-MS法鉴定制霉素和制霉菌素中成分及其潜在毒性预测

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现代药物与临床 2022年第6期37卷 1234-1238页

作者：常格牛霞李桂玲中国医学科学院北京协和医学院医药生物技术研究所制剂室北京100050

目的采用HPLC-MS法鉴定制霉素和制霉菌素中组分,并对其潜在毒性进行预测。方法采用HPLC-MS法测定,Sepax Bio-C_(18)色谱柱(250 mm×4.6 mm,5μm);流动相:[0.38%乙酸铵溶液–乙腈(71∶29)]–[0.38%乙酸铵溶液–乙腈(40∶60)],梯度洗... 详细信息

目的采用HPLC-MS法鉴定制霉素和制霉菌素中组分,并对其潜在毒性进行预测。方法采用HPLC-MS法测定,Sepax Bio-C_(18)色谱柱(250 mm×4.6 mm,5μm);流动相:[0.38%乙酸铵溶液–乙腈(71∶29)]–[0.38%乙酸铵溶液–乙腈(40∶60)],梯度洗脱;检测波长305 nm;体积流量1.0 mL/min;柱温30℃;进样量20μL。采用电喷雾正离子化(ESI),扫描范围m/z 100~1700,碎裂电压100 V,毛细管电压3500 V,雾化气压45 psi,干燥气流速10 psi,干燥气温度325℃;无二级质谱。结果制霉素中主要成分为制霉菌素A3、多真菌素B、制霉菌素A1和白诺菌素,制霉菌素A3、多真菌素B分子中具有L-洋地黄毒糖结构,白诺菌素分子中具有2,5-二酮哌嗪结构。制霉菌素以制霉菌素A为主要成分,制霉菌素A分子中无洋地黄毒糖或2,5-二酮哌嗪结构。结论制霉素、制霉菌素中主要成分和含量均不相同,制霉素组分中的L-洋地黄毒糖结构和2,5-二酮哌嗪结构可能分别导致心脏毒性和生殖毒性。

关键词：制霉素制霉菌素制霉菌素A3 制霉菌素A1 HPLC-MS 心脏毒性生殖毒性

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肉桂醛纳米乳的制备及体内药动学评价

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中国医药生物技术 2024年第1期19卷 30-36页

作者：常格牛霞李桂玲中国医学科学院北京协和医学院医药生物技术研究所制剂室北京100050

目的构建肉桂醛纳米乳(Cin-NE),以提高肉桂醛(Cin)稳定性、溶解度以及口服生物利用度。方法将Cin同时作为药物和油相,以蓖麻油聚氧乙烯醚(EL-35)为乳化剂,构建Cin乳剂(Cin-E),稀释后得到具有抗稀释性的纳米递送系统——Cin-NE,通过激... 详细信息

目的构建肉桂醛纳米乳(Cin-NE),以提高肉桂醛(Cin)稳定性、溶解度以及口服生物利用度。方法将Cin同时作为药物和油相,以蓖麻油聚氧乙烯醚(EL-35)为乳化剂,构建Cin乳剂(Cin-E),稀释后得到具有抗稀释性的纳米递送系统——Cin-NE,通过激光粒度仪对其粒径和PDI进行检测,采用UPLC对纳米乳中肉桂醛含量进行检测,以外观性状、粒径和含量为指标,考察长期放置的Cin-NE的稳定性。此外,通过对SD大鼠进行口服灌胃给药,研究该纳米乳的口服吸收情况以及体内药动学特征。结果将Cin载入纳米乳中,显著提高了药物在水中的溶解度;Cin-E中Cin含量为90.9 mg/ml,其制备的Cin-NE粒径较小且分布均匀,在水、模拟胃液和模拟肠液中具有抗稀释性;4℃下放置稳定性良好。SD大鼠口服灌胃给药的体内药动学结果表明,Cin-NE生物利用度是Cin原料药的3倍,可见纳米乳显著改善了Cin的口服吸收。结论成功构建了无需额外加入其他油相、无需助乳化剂、处方精简、工艺简单的Cin纳米药物递送系统Cin-NE,其稳定性、溶解度以及口服生物利用度显著优于Cin,为Cin的临床应用提供了有益的探索和启示。

关键词：肉桂醛纳米乳药物递送系统药代动力学

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盐酸石蒜碱硫酯体内抗柯萨奇病毒A16的药效研究

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中国药物警戒 2023年第1期20卷 79-84页

作者：王辉强颜海燕李兴琼杨杰李玉环中国医学科学院北京协和医学院医药生物技术研究所中国医学科学院抗病毒药物研究重点实验室北京100050 中国医学科学院北京协和医学院医药生物技术研究所抗感染药物研究北京市重点实验室北京100050 山东达因海洋生物制药股份有限公司山东荣成264300

目的研究盐酸石蒜碱硫酯在体内抗柯萨奇病毒A16(CVA16)的药效。方法通过腹腔注射病毒液方式感染10~11 d的ICR小鼠建立CVA16感染的小鼠模型。实验分为盐酸石蒜碱硫酯1.0、0.5、0.25 mg·kg^(-1)组;50 mg·kg^(-1)RBV对照组;病毒... 详细信息

目的研究盐酸石蒜碱硫酯在体内抗柯萨奇病毒A16(CVA16)的药效。方法通过腹腔注射病毒液方式感染10~11 d的ICR小鼠建立CVA16感染的小鼠模型。实验分为盐酸石蒜碱硫酯1.0、0.5、0.25 mg·kg^(-1)组;50 mg·kg^(-1)RBV对照组;病毒对照组;正常对照组。检测盐酸石蒜碱硫酯对病毒感染后小鼠发病情况、小鼠存活率和平均存活日;蛋白免疫印迹法(Western-blot)检测肌肉组织中病毒蛋白的表达水平;采用细胞病变效应法(CPE)测定肌肉组织中的病毒滴度;采用苏木素伊红(HE)染色检测肌肉组织的病理变化。结果与病毒对照组相比,盐酸石蒜碱硫酯1.0和0.5 mg·kg^(-1)剂量组能够显著降低小鼠肌肉组织的病毒滴度和病毒蛋白表达,降低CVA16感染造成的小鼠肌肉组织的炎症损伤,延缓小鼠的发病过程,显著延长小鼠的平均存活时间,增加小鼠的存活率,具有明确的保护作用。结论盐酸石蒜碱硫酯1.0和0.5 mg·kg^(-1)剂量组对CVA16感染小鼠具有显著明确的保护作用,提示盐酸石蒜碱硫酯可能成为潜在的治疗手足口病的药物。

关键词：盐酸石蒜碱硫酯柯萨奇病毒A16 手足口病体内抗病毒药效小鼠

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