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抗EGFR单链抗体与力达霉素辅基蛋白融合蛋白的构建及其抗肿瘤活性

抗EGFR单链抗体与力达霉素辅基蛋白融合蛋白的构建及其抗肿瘤活性

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第十一届全国抗生素(微生物药物)学术会议

作者：商悦盛唯瑾甄永苏中国医学科学院北京协和医学院医药生物技术研究所北京 100050

目的：利用基因重组技术构建表达抗EGFR单链抗体与力达霉素辅基蛋白的融合蛋白ER(Fv-LDP)，研究其对EGFR高表达肿瘤细胞的体外抑制作用和体内抗肿瘤活性。　　方法：用PCR方法扩增抗EGFR单链抗体基因，并将其连接至含有力达霉素辅基蛋... 详细信息

目的：利用基因重组技术构建表达抗EGFR单链抗体与力达霉素辅基蛋白的融合蛋白ER(Fv-LDP)，研究其对EGFR高表达肿瘤细胞的体外抑制作用和体内抗肿瘤活性。
　　方法：用PCR方法扩增抗EGFR单链抗体基因，并将其连接至含有力达霉素辅基蛋白基因的重组质粒pET-LDP，构建含有融合蛋白基因的重组质粒pET-Fv-LDP。转化到大肠杆菌BL21(DE3)starTM中，IPTG诱导表达带有组氨酸标签肽(His-tag)的融合蛋白ER(Fv-LDP)。用Ni离子亲和柱对融合蛋白进行纯化。运用ELISA、流式细胞术和MTT方法研究融合蛋白对EGFR不同表达水平肿瘤细胞的亲和能力及体外抑制作用。用人鳞状上皮癌A431裸鼠移植瘤进行融合蛋白体内抗肿瘤活性研究。
　　结果：(1) SDS-PAGE电泳显示融合蛋白ER(Fv-LDP)分子量约为38kDa，主要以包涵体形式表达，表达量约为全菌蛋白的8%。ELISA检测结果表明融合蛋白与EGFR高表达的鳞癌A431细胞和肺癌A549细胞有较强的结合能力，亲和常数分别为1.0×lO8M-1和1.8×108M-1。流式细胞周期测定结果表明融合蛋白可将细胞周期阻滞于G2/M期。MTT结果显示，融合蛋白对EGFR高表达肿瘤细胞的生长具有明显的抑制作用，其作用于A431和A549细胞的IC50值分别为1.3×10-7M和8.4×10-8M。 O.5mg/kg和5mg/kg两个剂量的融合蛋白对人鳞状上皮癌A431裸鼠移植瘤的抑制率分别为51.4%和67.5%，高于力达霉素辅基蛋白组(5 mg/kg)的抑制率16.3%，且裸鼠体重未有明显差异。
　　结论：融合蛋白ER(Fv-LDP)对EGFR高表达的肿瘤细胞具有较强的亲和力，能够引起细胞周期G2/M期阻滞，对EGFR高表达肿瘤细胞A431和A549具有体外杀伤作用;对EGFR高表达的人鳞状上皮癌A431裸鼠移植瘤有显著抑制作用，有望成为一种具有应用前景的抗体导向药物。

关键词：抗EGFR单链抗体力达霉素融合蛋白抗肿瘤活性细胞周期

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基因工程重组力达霉素的构建及抗肿瘤活性

基因工程重组力达霉素的构建及抗肿瘤活性

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第十一届全国抗生素(微生物药物)学术会议

作者：茹琴陈红霞尚伯扬郑艳波甄永苏中国医学科学院北京协和医学院医药生物技术研究所北京 100050

力达霉素(lidamycin，LDM，又称C-1027)是从链霉菌代谢产物中筛选出的具有高效抗肿瘤活性的烯二炔类抗生素，由发色团AE和110个氨基酸残基组成的辅基蛋白LDP以非共价键组成，两者通过发色团核心和疏水氨基酸残基的疏水相互作用结合，可... 详细信息

力达霉素(lidamycin，LDM，又称C-1027)是从链霉菌代谢产物中筛选出的具有高效抗肿瘤活性的烯二炔类抗生素，由发色团AE和110个氨基酸残基组成的辅基蛋白LDP以非共价键组成，两者通过发色团核心和疏水氨基酸残基的疏水相互作用结合，可以拆分与重建。目前以力达霉素作为“弹头”药物构建的抗体导向药物都是将抗体基因和力达霉素辅基蛋白基因重组，导入大肠杆菌中进行表达，产生具有与抗原结合特性的融合蛋白，再与发色团体外组装形成强化融合蛋白，将LDM的低分子量、分子可拆分、强效抗肿瘤作用的优势与单链抗体靶向强、组织穿透能力强、清除快等优势相结合，达到高效抗肿瘤的目的。但是大肠杆菌表达产生的蛋白与链霉菌表达产生的蛋白结构是否完全相同，与发色团组装后能否实现力达霉素的高效抗肿瘤效果，蛋白表达时所带的His-Tag标签是否影响力达霉素的抗肿瘤活性，目前尚不清楚。本实验构建完整力达霉素辅基蛋白表达载体，表达重组辅基蛋白rLDP,分离纯化后与发色团组装形成重组力达霉素rLDM，对其活性进行了初步研究。

关键词：力达霉素烯二炔类抗生素基因工程重组抗肿瘤活性抗体基因分离纯化

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一株新的Calicheamicins产生菌C3509

一株新的Calicheamicins产生菌C3509

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第十一届全国抗生素(微生物药物)学术会议

作者：胡继兰范翠敏甄永苏中国医学科学院北京协和医学院医药生物技术研究所北京 100050

在筛选抗肿瘤抗生素的过程中，用精原细胞法从武汉蛇山土壤中分离到的放线菌C3509的发酵液中，检测到有强的活性。通过对该活性物质的提纯鉴别，发现该活性物质与Calicheamicin系列相同。继而对C3509菌株的分类地位按现代通用的分类指... 详细信息

在筛选抗肿瘤抗生素的过程中，用精原细胞法从武汉蛇山土壤中分离到的放线菌C3509的发酵液中，检测到有强的活性。通过对该活性物质的提纯鉴别，发现该活性物质与Calicheamicin系列相同。继而对C3509菌株的分类地位按现代通用的分类指标进行了观察。本文对观察研究的结果做出总结。

关键词：抗肿瘤抗生素精原细胞法放线菌C 发酵液提纯鉴别

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一株小单孢菌产生的抗生素C-3509B的抗肿瘤活性及其机制的研究

一株小单孢菌产生的抗生素C-3509B的抗肿瘤活性及其机制的研究

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第十一届全国抗生素(微生物药物)学术会议

作者：毛根祥邵荣光甄永苏李电东中国医学科学院北京协和医学院医药生物技术研究所北京 100050

目的：对从中国湖北武汉蛇山的土壤中分离得到的小单孢菌菌株C-3509的发酵、分离纯化的抗生素C-3509B进行抗肿瘤活性及机制研究。　　方法：通过ESI-MS、HR-ESI-MS以及1H-NMR分析等前期工作，已基本确定抗生素C-3509B为已知的烯二炔类... 详细信息

目的：对从中国湖北武汉蛇山的土壤中分离得到的小单孢菌菌株C-3509的发酵、分离纯化的抗生素C-3509B进行抗肿瘤活性及机制研究。
　　方法：通过ESI-MS、HR-ESI-MS以及1H-NMR分析等前期工作，已基本确定抗生素C-3509B为已知的烯二炔类抗肿瘤抗生素calicheamicin 1I。MTT法测定抗生素C-3509B对人肝癌HepG2细胞、人肝癌BEL-7402细胞、人直肠癌HCT116细胞、人乳腺癌MCF-7细胞、人肺癌A549细胞、人成纤维肉瘤HT1080细胞、人宫颈癌Hela细胞、人成骨肉瘤MG63细胞，人卵巢癌SKOV3细胞、人胃癌BGC823细胞以及口腔上皮癌KB细胞10种肿瘤细胞的增殖抑制作用;流式细胞术测定DNA损伤——磷酸化组蛋白H2A.X水平以及周期分布、DNA多倍体化及细胞凋亡率变化;琼脂糖凝胶电泳检测“DNA ladder”变化;Western blot检测周期调节蛋白Chk1、Chk2、p53、p21、p-cdc2和Cyclin B等及凋亡相关蛋白PARP、caspase3、caspase9等的表达。
　　结果：抗生素C-3509B对10种肿瘤细胞的IC50值为0.28-2.11 nmol·L-1，与文献报导的烯二炔类抗肿瘤抗生素的IC50值数量级相近，与文献报导的calicheamicin1I的IC50值基本一致。0.1nmol·L-1、0.5 nmol·L-1的抗生素C-3509B作用Hep G2细胞1h后其磷酸化组蛋白H2A．X水平分别比对照组增加35％、90％左右，表明抗生素C-3509B在短时间内损伤DNA。抗生素C-3509B在0.1～0.5 nmol·L-1的浓度范围内诱导G2／M期阻滞，0.1 nmol·L-1、0.5 nmol·L-1剂量下作用Hep G2细胞24 h后，其G2／M期的细胞分别为34.63％和83.17％，显著高于对照组G2／M期细胞10.96％;并且在该浓度范围内出现细胞裂亡的特征：细胞体积增大，出现多核化细胞，0.1 nmol·L-1、0.5 nmol·L-1的抗生素C-3509B作用Hep G2细胞24 h后，其DNA多倍体细胞分别达11.36％和19.75％，并具有一定的剂量依赖性和时间依赖性;Westernblot检测发现此时ATM／Chk2信号通路激活，p-Chk2、p53、p21剂量依赖性上调，p-cdc2表达上调，Cdc25A表达下降，Cyclin B／cdc2复合物活性下调。1 nmol·L-1及更高浓度的抗生素C-3509B则诱导细胞凋亡，此时周期阻滞及细胞多核化现象消失，1 nmol·L-1、2.5nmol·L-1和10 nmol·L-1的抗生素C-3509B处理Hep G2细胞24后其细胞凋亡率分别为11.80％、24.58％和82.22％，并出现DNA ladder，Western blot结果表明caspase-9、caspase-3活化，出现PARP的89kD切割片段。
　　结论：抗生素C-3509B是一种对多种肿瘤细胞具有强烈杀伤性的烯二炔类抗肿瘤抗生素，可以开发为“弹头”药物与单抗及单抗片段等构建免疫偶联物用于肿瘤的靶向治疗。在较低浓度时抗生素C-3509B通过激活ATM／Chk2信号通路诱导G2／M期阻滞，同时出现细胞裂亡的特征，国内外均未见文献报导。

关键词：小单孢菌C-3509 抗肿瘤抗生素菌株发酵分离纯化周期阻滞抗肿瘤活性

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喷昔洛韦眼用温度敏感原位凝胶的制备及质量控制

喷昔洛韦眼用温度敏感原位凝胶的制备及质量控制

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第十一届全国抗生素(微生物药物)学术会议

作者：邓丽娟李桂玲丁维明李眉中国医学科学院北京协和医学院医药生物技术研究所北京 100050

PCV(penciclovir,PCV)是一种新型的选择性核苷类抗病毒药物，尽管其眼部给药剂型目前尚处于临床研究阶段，但在治疗眼部疱疹病毒感染方面显示出比PCV的其他剂型更好的疗效。然而传统的滴眼液在滴入眼部后，与人角膜接触时间短，需要频... 详细信息

PCV(penciclovir,PCV)是一种新型的选择性核苷类抗病毒药物，尽管其眼部给药剂型目前尚处于临床研究阶段，但在治疗眼部疱疹病毒感染方面显示出比PCV的其他剂型更好的疗效。然而传统的滴眼液在滴入眼部后，与人角膜接触时间短，需要频繁给药，眼部生物利用度低。原位凝胶以溶液状态给药后，由于温度的改变，能够立即在用药部位发生相转变，由液态转化形成非化学交联半固体凝胶，以达到缓慢释放药物，改善主药生物利用度的目的。本文以泊洛沙姆407(Pluronic F127)为主要凝胶基质，制备PCV温度敏感型原位凝胶，对其进行了处方优化筛选，并建立其质量控制方法。在原位凝胶处方工艺研究中，主要以胶凝温度为指标，考察了泊洛沙姆407(Pluronic F127)和泊洛沙姆188(Pluronic F68)不同浓度配比对原位凝胶体系胶凝温度的影响，从而确定最佳基质组成。研究结果表明，单独使用F127时，其溶液浓度在19％以上才产生胶凝现象;且随浓度升高，胶凝温度下降。而F68能提高F127体系的胶凝温度。其中浓度比为19％F127／0.3％F68、19.5％F127／0.8％F68和20％F127／1.0％F68的处方胶凝温度在32℃-34℃范围内，符合本研究的设计要求。在质量控制研究中，对所研制的PCV原位凝胶体系进行全面的质量研究，以建立完善的质量评价体系。同时，以胶凝温度研究结果与流变学性质、质构特性和体外释放特性位指标，对处方进行进一步优化。首先建立了PCV的HPLC含量测定方法，并对其进行验证;其次建立了流变学特性、质构特性和体外释放特性研究方法。流变学研究结果表明，当各处方体系温度接近其胶凝温度时，显示假塑性流体的特征。粘度随温度变化曲线呈现S形，粘度突跃阶段为溶液、凝胶转变过程。随F127浓度的增大，粘度突跃更为明显;F68的加入不改变F127粘度随温度升高而增加的总趋势，而粘度突跃向高温方向延迟。这些变化趋势均与胶凝温度测定结果相一致。通过调节F127和F68的比例可改善凝胶体系的胶凝性能。通过对不同材料比例处方质构性能进行对比研究，发现浓度比为19％F127／0.3％F68的处方硬度、强度、粘性以及粘滞力等胶凝性能为最佳。体外释放研究结果显示，与药物等渗水溶液相比，药物从凝胶基质中的释放表现出有一定的缓释特性，可以延长药物作用时间及给药间隔。原位凝胶制备工艺简单，成本低廉，使用方便，有望开发成为一种新型眼部给药制剂。

关键词：抗病毒药物温度敏感原位凝胶泊洛沙姆眼部给药剂型流变学性质制备工艺质量控制

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博莱霉素族抗生素博宁霉素抗肿瘤的机制

博莱霉素族抗生素博宁霉素抗肿瘤的机制

引用

第十一届全国抗生素(微生物药物)学术会议

作者：高宁徐榕张秀敏许鸿章陈汝贤何琪杨中国医学科学院北京协和医学院医药生物技术研究所北京 100050

博宁霉素(Boningmycin，BON)是从放线菌平阳变种中分离得到的单一结构新化合物，属于博莱霉素族抗生素。本文对其体内外抗肿瘤作用机制进行深入研究。通过MTT法检测了BON的体外抗肿瘤活性，发现对多种人肿瘤细胞具有明显的抑制作用，抑... 详细信息

博宁霉素(Boningmycin，BON)是从放线菌平阳变种中分离得到的单一结构新化合物，属于博莱霉素族抗生素。本文对其体内外抗肿瘤作用机制进行深入研究。通过MTT法检测了BON的体外抗肿瘤活性，发现对多种人肿瘤细胞具有明显的抑制作用，抑制活性明显地优于博莱霉素。用荷小鼠肝癌H22的小鼠进行体内抗肿瘤活性实验，结果显示在9、3、1mg·kg-1三个剂量下，BON对小鼠肝癌H22的抑制率分别为79％、63％、52％，且给药组小鼠体重无明显变化。使用流式细胞术检测到，BON能引起人肝癌HepG2细胞、人乳腺癌MCF-7细胞的活性氧自由基明显增加，并将细胞周期阻断于G2／M期。用不同浓度的博宁霉素处理，可观察到，高浓度作用引起肿瘤细胞凋亡，而低浓度作用引起细胞衰老。Western blot检测到BON引起细胞凋亡的机理能激活线粒体和膜受体凋亡通路。综上所述，博宁霉素具有明显地抗肝癌、上皮细胞癌作用，值得进一步的开发研究。

关键词：博莱霉素族抗生素博宁霉素抗肿瘤抗生素放线菌平阳变种抗肿瘤活性

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力达霉素与其单克隆抗体3H8联用对U937细胞增殖及凋亡的影响

力达霉素与其单克隆抗体3H8联用对U937细胞增殖及凋亡的影响

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第十一届全国抗生素(微生物药物)学术会议

作者：吴淑英欧阳志钢苗庆芳陈淑珍商悦甄永苏中国医学科学院北京协和医学院医药生物技术研究所北京 100050

目的：3H8是本研究室应用杂交瘤单克隆抗体技术制备的抗力达霉素(lidamycin，LDM)单克隆抗体，可与力达霉素及其辅基蛋白特异性结合。通过研究LDM与其单克隆抗体3H8联用对人单核细胞性白血病U937细胞凋亡及增殖的影响，初步评价LDM和3H... 详细信息

目的：3H8是本研究室应用杂交瘤单克隆抗体技术制备的抗力达霉素(lidamycin，LDM)单克隆抗体，可与力达霉素及其辅基蛋白特异性结合。通过研究LDM与其单克隆抗体3H8联用对人单核细胞性白血病U937细胞凋亡及增殖的影响，初步评价LDM和3H8抗体对治疗人单核细胞白血病的潜在应用价值。
　　方法：以Fc受体阴性的人宫颈癌HeLa细胞为对照，免疫荧光细胞化学实验检测3H8与Fc受体高表达的人单核细胞性白血病U937细胞的结合。MTT法检测3H8单抗联合应用LDM对U937细胞和HeLa细胞增殖的影响，并计算IC50值及两药相互作用指数(CDI)。Annexin V-FITC/PI双染结合流式细胞仪检测法，检测3H8单抗联合应用LDM对U937和HeLa细胞凋亡的影响。
　　结果：3H8单抗可特异性的与Fc受体高表达的U937细胞结合，而与Fc受体阴性的HeLa细胞不结合。单用LDM对U937细胞的IC50值为2.73×10-12M，联用3H8抗体后，力达霉素对U937细胞的IC50值为2.O1x10-13 M，降低13.6倍，计算CDI值结果表明，3H8和LDM联用对抑制U937细胞具有协同作用;二者联用对Fc受体阴性的HeLa细胞无明显增效作用。LDM联用3H8抗体后，对于诱导U937细胞凋亡率显著增加，1 nM, 0.1 nM,0.01 nM时分别增加45%、95%、84%，有显著的统计学差异，1 nM和0.1 nM时的CDI＜0.85.表明LDM联合应用3H8抗体对诱导U937细胞凋亡有协同作用。LDM与3H8抗体联用对Fc受体阴性的Hela细胞诱导凋亡无增效作用。
　　结论：3H8可通过其Fc段靶向性地与高表达Fc受体的单核细胞结合，而3H8的可变区能与力达霉素结合，将力达霉素带到单核细胞周围，通过受体介导的内吞作用，使力达霉素进入单核细胞，靶向性地介导LDM抗单核细胞白血病的作用。抗力达霉素的3H8抗体与力达霉素联合应用可以增强对靶细胞杀伤活性，显示应用前景。

关键词：力达霉素单克隆抗体联合应用 U937细胞增殖细胞凋亡宫颈癌 HeLa细胞

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抗衰老及抗老年性疾病的重要药物--白藜芦醇

抗衰老及抗老年性疾病的重要药物--白藜芦醇

引用

第二届全国衰老与抗衰老学术大会

作者：张秀敏朱小飞何琪杨中国医学科学院北京协和医学院医药生物技术研究所北京100050

白藜芦醇是一种来源于植物的多酚类天然产物，具有多种药理作用。本文综述了白藜芦醇对多种老年性疾病的作用特征和药效特点，如心血管病、糖尿病、神经退行性疾病等。这些作用的分子机制与激活SIRT1去乙酰化酶、抗氧化以及引起其他相... 详细信息

白藜芦醇是一种来源于植物的多酚类天然产物，具有多种药理作用。本文综述了白藜芦醇对多种老年性疾病的作用特征和药效特点，如心血管病、糖尿病、神经退行性疾病等。这些作用的分子机制与激活SIRT1去乙酰化酶、抗氧化以及引起其他相关分子的表达有关。本文还介绍了SIRT1的活性与白藜芦醇在抗衰老中的作用。最后，指出该药存在的问题，以及基于白藜芦醇发展的新化合物，用于治疗老年性疾病的研究方向。

关键词：白藜芦醇老年性疾病天然药物分子机制抗衰老作用

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热量限制促进机体线粒体增殖的分子机制

热量限制促进机体线粒体增殖的分子机制

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第二届全国衰老与抗衰老学术大会

作者：毛根祥张文军王真李电东北京协和医学院中国医学科学院医药生物技术研究所北京 100050

氧化损伤致衰老理论认为机体的衰老是由活性氧自由基引起的。线粒体是细胞的能量源，同时也是机体产生活性氧自由基的最重要的场所。热量限制是除遗传操作以外广为接受的延长寿限并延缓衰老的方法，现已发现在多种生物体的热量限制过程... 详细信息

氧化损伤致衰老理论认为机体的衰老是由活性氧自由基引起的。线粒体是细胞的能量源，同时也是机体产生活性氧自由基的最重要的场所。热量限制是除遗传操作以外广为接受的延长寿限并延缓衰老的方法，现已发现在多种生物体的热量限制过程中机体活性氧自由基的水平降低，而线粒体活性增加，呼吸作用加强。在哺乳动物热量限制过程中，SIRT1去乙酰化酶-PGC-1α信号通路对线粒体的生物合成发挥重要的调节作用。

关键词：机体衰老热量限制线粒体增殖活性氧自由基分子机制

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Hsp90抑制剂可以通过抑制DNA损伤后修复增强力达霉素对卵巢癌SKOV3细胞的杀伤作用

Hsp90抑制剂可以通过抑制DNA损伤后修复增强力达霉素对卵巢癌SKOV...

引用

第十一届全国抗生素(微生物药物)学术会议

作者：韩菲菲李良邵荣光甄永苏中国医学科学院北京协和医学院医药生物技术研究所北京 100050

力达霉素(LDM)是一种强烈的DNA损伤的抗肿瘤药物，目前正在进行临床实验。能够找到致敏剂以降低给药剂量使肿瘤细胞对LDM的敏感性提高将具有一定的应用价值。在实验中发现热休克蛋白抑制剂可以增强低剂量力达霉素对卵巢癌SKOV3细胞的杀... 详细信息

力达霉素(LDM)是一种强烈的DNA损伤的抗肿瘤药物，目前正在进行临床实验。能够找到致敏剂以降低给药剂量使肿瘤细胞对LDM的敏感性提高将具有一定的应用价值。在实验中发现热休克蛋白抑制剂可以增强低剂量力达霉素对卵巢癌SKOV3细胞的杀伤作用，本实验就其机制进行一系列实验并加以分析。MTT方法检测两药合用生长曲线和联合用药指数;细胞周期分析了Hsp90抑制剂与LDM联合应用时对细胞周期的影响;免疫荧光和彗星电泳实验检测细胞在不同时间、不同药物配伍时发生DNA断裂的情况;Westernblot用于检测Hsp90抑制剂和LDM联合应用后DNA损伤后修复通路的影响。细胞毒实验显示geldanamycin和本实验室改造的一种geldanamycin衍生物GUM在一定的剂量下增强低剂量LDM(0.01nM、0.05nM)杀伤肿瘤效果，增加PARP的切割;细胞周期实验发现Hsp90抑制剂抑制由低剂量LDM诱导的SKOV3的G2／M期阻滞;彗星电泳实验发现单独应用低剂量LDM或geldanamycin处理细胞24h都不能看到明显的彗尾，两种药物联合应用时可看到明显的彗尾;免疫荧光实验观察到γH2AX在两药合用时在核内聚集。Western blot结果显示Hsp90抑制剂可以同时降低Chk1和Chk2的磷酸化水平，降低由LDM诱导的ATM磷酸化水平与ATR相互结合共同发挥作用的ATRIP水平。
　　从以上实验结果分析可以得出以下结论：Hsp90抑制剂可以通过增强LDM诱导的DNA断裂提高细胞对LDM的敏感性;根据文献报道，单独ATM或ATR一种激酶缺失的细胞与野生型细胞相比对LDM的敏感性没有变化，Chk1和Chk2都可以被激活;但ATM和ATR双缺失的细胞对LDM的敏感性大大增加，存活细胞减少，Chk1和Chk2的磷酸化水平明显降低，结合Western blot结果，Hsp90抑制剂的加入降低了与DNA损伤后修复相关激酶的活性，同时抑制Chk1和Chk2的磷酸化水平;推断Hsp90抑制剂同时抑制ATM／ATR两条通路的激活，这种效应可能是通过抑制ATM、与ATR相结合的ATRIP和BRCA1水平实现的。综上所述，Hsp90抑制剂可以通过抑制DNA损伤后修复机制增强LDM对SKOV3细胞的杀伤作用。

关键词：力达霉素 Hsp90抑制剂 DNA损伤修复卵巢癌 SKOV3细胞杀伤临床实验

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