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第十一届全国抗生素(微生物药物)学术会议

作者：苗庆芳房虹张胜华甄永苏中国医学科学院北京协和医学院医药生物技术研究所北京 100050

目的：力达霉素(LDM)为大分子肽类抗肿瘤抗生素，对多种肿瘤细胞均具有强烈杀伤作用;scFv(CD20)-LDM是本研究室制备的抗CD20单链抗体与力达霉素的抗体靶向融合蛋白。本实验通过研究LDM及seFv(CD20)-LDM对人B细胞淋巴瘤细胞的杀伤活性及... 详细信息

目的：力达霉素(LDM)为大分子肽类抗肿瘤抗生素，对多种肿瘤细胞均具有强烈杀伤作用;scFv(CD20)-LDM是本研究室制备的抗CD20单链抗体与力达霉素的抗体靶向融合蛋白。本实验通过研究LDM及seFv(CD20)-LDM对人B细胞淋巴瘤细胞的杀伤活性及对裸鼠移植瘤生长的影响，初步评价二者对治疗人B细胞淋巴瘤的潜在应用价值。
　　方法：MTT法检测LDM及scFv(CD20)-LDM对人B细胞淋巴瘤Raji及Daudi细胞的增殖抑制作用;流式细胞仪检测LDM对Raji细胞的凋亡诱导作用：人淋巴瘤裸鼠移植模型检测LDM及scFv(CD20)-LDM的动物体内抗肿瘤疗效，绘制肿瘤生长曲线，计算抑瘤率。
　　结果：力达霉素及其单链抗体融合蛋白scFv(CD20)-LDM对肿瘤细胞有强烈的杀伤作用。LDM对高表达CD20抗原的人B淋巴瘤细胞Raji及Daudi细胞的IC50值为7.13×10-11M及2.91×10-10M，对无特异性CD20抗原的人乳腺癌MCF-7细胞的IC50值为5.91×10-10M。scFv(CD20)-LDM对Raji、Daudi细胞的IC50值分别为1.21×10-11M、6.24×10-11M，比LDM分别降低5.9倍和4.7倍;对MCF-7细胞的IC50值为3.39×10-9M。表明scFv(CD20)-LDM较好的保留了LDM的强细胞杀伤作用，并对CD20阳性的肿瘤细胞有选择性作用。分别用浓度为0.5 nmol/L和0.25 nmol/L的LDM作用于Raji细胞24小时后，发现随着LDM浓度增加，凋亡细胞所占比例逐渐增大，细胞经Annexin V FITC / PI染色后，用药组与对照组相比较，细胞凋亡比率有显著性差异(P＜0.01)。其中0.5 nmol/L和0.25 nmol/L LDM组的细胞总凋亡率(早期凋亡率和晚期凋亡率)分别为77.98%±0.59%、67.63%±0.38%，显著高于对照组的13.35%±0.28%细胞总凋亡率，明显诱导Raji细胞凋亡。在人淋巴瘤裸鼠移植模型中，LDM及scFv(CD20)-LDM均能显著抑制或延迟裸鼠移植性淋巴瘤的生长，并且抗体融合蛋白0.2 mg/kg、0.3 mg/kg组表现出比LDM耐受剂量0.05 mg/kg组更强的肿瘤生长抑制作用。在实验第41天，0.1 mg/kg, 0.2 mg/kg, 0.3 mg/kg三个剂量的scFv(CD20)-LDM的抑瘤率分别为51.4%, 70.5%和79.3%，而LDM组的抑瘤率为68.6%。
　　结论：LDM及其抗体靶向融合蛋白scFv(CD20)-LDM能够显著抑制裸鼠移植瘤的生长，对于治疗人B细胞淋巴瘤有良好的应用前景。LDM可作为以CD20为靶点的抗体靶向药物的“弹头”药物。

关键词：力达霉素抗肿瘤抗生素抗CD20单链抗体融合蛋白抗肿瘤活性 B细胞淋巴瘤

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利用活体动物体内光学成像系统观察抗体药物Rituximab在淋巴瘤裸鼠体内的生物分布

利用活体动物体内光学成像系统观察抗体药物Rituximab在淋巴瘤裸...

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第十一届全国抗生素(微生物药物)学术会议

作者：张胜华程昕熊冬生邵荣光甄永苏中国医学科学院北京协和医学院医药生物技术研究所北京 100050 中国医学科学院北京协和医学院血液学研究所天津 300020

活体动物体内光学成像(optical in vivo imaging)采用生物发光(bioluminescence)与荧光(fluorescence)两种技术。通过这个系统，可以观测活体动物体内肿瘤的生长及转移、感染性疾病发展过程、特定基因的表达等生物学过程。相比传统的动... 详细信息

活体动物体内光学成像(optical in vivo imaging)采用生物发光(bioluminescence)与荧光(fluorescence)两种技术。通过这个系统，可以观测活体动物体内肿瘤的生长及转移、感染性疾病发展过程、特定基因的表达等生物学过程。相比传统的动物实验方法，可见光体内成像通过对同一组实验对象在不同时间点进行记录，跟踪同一观察目标(标记细胞及基因)的移动及变化。在抗体药物的肿瘤靶向研究中有着广泛的应用前景。目的：利用活体动物体内光学成像系统观察Rituximab(利妥昔单抗，Rituxan)在荷瘤裸鼠体内的生物分布，为监测抗体药物在小鼠体内动态分布提供依据。
　　方法：采用FITC标记单克隆抗体药物Rituximab，然后采用流式细胞仪技术体外分析FITC标记的Rituximab和淋巴瘤细胞株Raji细胞的亲和力，同时建立裸鼠淋巴瘤皮下移植瘤模型，应用活体动物体内光学成像系统观察标记后的Rituximab在荷瘤小鼠体内的分布。
　　结果：应用流式细胞仪检测证明FITC标记后的Rituximab与淋巴瘤Raji细胞有较好的亲合活性;体内活体动物光学成像分析表明，标记后的Rituximab在1小时内即可特异性地在肿瘤部位富集，3～4小时即可进入肿瘤组织中心并达到最大浓度富集，8～10小时后在肿瘤组织仍可观察到Rituximab的特异性的聚集，而在其他组织器官没有可见的荧光存在，表明了Rituximab具有对淋巴瘤的特异靶向能力。
　　结论：利用活体动物体内光学成像系统监测到标记后单抗Rituximab在荷瘤裸鼠体内的不同时间动态分布情况，对将来其他类型的抗体药物在荷瘤小鼠体内的靶向效果分析具有一定的参考价值和指导意义。

关键词：抗体药物 Rituximab 淋巴瘤生物分布光学成像系统靶向治疗

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利用过氧化氢诱导人胚肺细胞衰老模型筛选延缓衰老的药物

利用过氧化氢诱导人胚肺细胞衰老模型筛选延缓衰老的药物

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2009全国抗衰老与老年痴呆学术会议

作者：程春雷王真李电东何琪杨山东省药品检验所中国医学科学院北京协和医学院医药生物技术研究所

目的利用过氧化氢诱导人胚肺（2BS）细胞衰老的模型并进行延缓衰老的药物筛选。方法用100μM HO处理青年2BS细胞建立细胞衰老模型,以细胞存活率、衰老相关的β-半乳糖苷酶（Aβ-X-Gal）阳性率为指标,对金银花提取物、板栗花提前物等进... 详细信息

目的利用过氧化氢诱导人胚肺（2BS）细胞衰老的模型并进行延缓衰老的药物筛选。方法用100μM HO处理青年2BS细胞建立细胞衰老模型,以细胞存活率、衰老相关的β-半乳糖苷酶（Aβ-X-Gal）阳性率为指标,对金银花提取物、板栗花提前物等进行延缓衰老活性筛选。

关键词：延缓衰老细胞衰老模型筛选人胚肺细胞

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非caspase介导的细胞死亡方式

非caspase介导的细胞死亡方式

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第二届全国衰老与抗衰老学术大会

作者：桂冠毛根祥李电东南京医科大学第一附属医院南京 210029 北京协和医学院中国医学科学院医药生物技术研究所北京 100050

生命现象充满了奥秘，死亡是生命的自然规律,生物体从生到死时刻受到精密的调控。从目前死亡方式的研究来看，细胞死亡可以通过坏死、凋亡、裂亡以及自体吞噬等不同形式实现。本文综述了多种不依赖于caspase路径走向死亡的方式。

关键词：细胞死亡方式分子机理半胱氨酸蛋白水解酶病理性变化

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7-(3-氨基4-烷氧亚胺基-1-哌啶基)喹诺酮类化合物的合成与抗菌作用

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药学学报 2008年第8期43卷 819-827页

作者：王秀云郭强王玉成刘秉全刘明亮孙兰英郭慧元中国医学科学院、北京协和医学院医药生物技术研究所北京100050

为寻找新的更加优秀的喹诺酮类抗菌药,设计合成了21个7-(3-氨基-4-烷氧亚胺基-1-哌啶基)喹诺酮类化合物,并测定其体内外抗菌活性。化合物结构经1HNMR和HRMS得到确证,并用单晶X-衍射分析确定其双键构型。化合物14a和14m表现出优秀的广谱... 详细信息

为寻找新的更加优秀的喹诺酮类抗菌药,设计合成了21个7-(3-氨基-4-烷氧亚胺基-1-哌啶基)喹诺酮类化合物,并测定其体内外抗菌活性。化合物结构经1HNMR和HRMS得到确证,并用单晶X-衍射分析确定其双键构型。化合物14a和14m表现出优秀的广谱抗菌活性,它们对所实验的12株革兰氏阳性菌的活性,总体上明显优于3个对照药,特别是对包括MRSA和MRSE在内的金葡菌和表葡菌的活性是吉米沙星和巴罗沙星的4～16倍、左氧氟沙星的8～64倍。它们对金葡菌的MIC值分别是0.25～1mg·L-1和0.125～1mg·L-1,对表葡菌的MIC值分别是0.5～4mg·L-1和1～8mg·L-1,对小鼠系统感染的体内保护作用与吉米沙星、莫西沙星基本相当(P>0.05)。

关键词：抗感染药氟喹诺酮化学合成抗菌活性

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SIRT1去乙酰化酶抑制剂引起人乳腺癌MCF-7耐药细胞凋亡的机制

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药学学报 2008年第10期43卷 1003-1010页

作者：李咏徐榕张秀敏李电东何琪杨中国医学科学院北京协和医学院医药生物技术研究所北京100050

研究SIRT1去乙酰化酶抑制剂引起人乳腺癌MCF-7耐多柔比星(doxorubicin,DOX)细胞及其敏感细胞凋亡的机制。MTT法检测细胞生长抑制作用;Western blotting方法检测蛋白表达;DNA特异染料Hoechst 33342染色检测染色质凝集;Annexin V检测细胞... 详细信息

研究SIRT1去乙酰化酶抑制剂引起人乳腺癌MCF-7耐多柔比星(doxorubicin,DOX)细胞及其敏感细胞凋亡的机制。MTT法检测细胞生长抑制作用;Western blotting方法检测蛋白表达;DNA特异染料Hoechst 33342染色检测染色质凝集;Annexin V检测细胞凋亡;流式细胞仪测定细胞周期分布。结果表明,SIRT1去乙酰化酶抑制剂烟酰胺(nicotinamide,NAM)和Sirtinol对人乳腺癌细胞MCF-7敏感和耐药细胞表现出相同的生长抑制作用,但没有增强DOX活性的作用。NAM使MCF-7和MCF-7/DOX细胞阻滞在G2/M期。50 mmol.L-1NAM作用MCF-7细胞后,激活caspase凋亡通路,出现PARP、caspase-6、-7、-9切割片段,并且染色质发生凝集和Annexin V阳性细胞。而在MCF-7/DOX耐药细胞中,NAM作用24 h后,才开始出现PARP、caspase-6、-7切割片段,48 h后明显增加,可以检测到较多的细胞出现染色质凝集和Annexin V阳性细胞。SIRT1去乙酰化酶抑制剂对人乳腺癌MCF-7耐药细胞和敏感细胞均有相似的抑制作用,无交叉耐药性,其作用通过激活caspase凋亡通路实现。

关键词： SIRT1去乙酰化酶抑制剂多药耐药性细胞凋亡人乳腺癌MCF-7细胞

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小檗碱的药动学研究进展

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中国新药杂志 2008年第9期17卷 733-738页

作者：李艺游雪甫蒋建东中国医学科学院北京协和医学院医药生物技术研究所中国医学科学院北京协和医学院医药生物技术研究所北京 100050

黄连是传统的中药药材,具有悠久的应用历史,含有多种生物碱,其中主要为小檗碱(berber- ine)。黄连素是小檗碱的盐酸盐,临床上通常制成片剂,对消化道感染具有显著疗效。近年来,随着对小檗碱研究的深入,发现小檗碱具有更广泛的药理作用。... 详细信息

黄连是传统的中药药材,具有悠久的应用历史,含有多种生物碱,其中主要为小檗碱(berber- ine)。黄连素是小檗碱的盐酸盐,临床上通常制成片剂,对消化道感染具有显著疗效。近年来,随着对小檗碱研究的深入,发现小檗碱具有更广泛的药理作用。笔者就生物样品中小檗碱含量测定的常用方法、动物及人体体内的药动学及代谢的特点、影响其体内过程行为的主要因素作一综述。

关键词：小檗碱药动学药物代谢

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烯二炔类抗生素卡利奇霉素抗肿瘤作用机制研究进展

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中国新药杂志 2008年第10期17卷 815-820页

作者：张文军李电东邵荣光中国医学科学院北京协和医学院医药生物技术研究所中国医学科学院北京协和医学院医药生物技术研究所北京100050

卡利奇霉素(calicheamicins,CLM)是从稀有放线菌小单孢菌Micromonospora echinospora spp calichensis发酵液中分离得到的烯二炔类抗肿瘤抗生素。CLM的生物活性浓度<1pg·mL-1,对白血病如淋巴细胞白血病P388和L1210细胞以及实体... 详细信息

卡利奇霉素(calicheamicins,CLM)是从稀有放线菌小单孢菌Micromonospora echinospora spp calichensis发酵液中分离得到的烯二炔类抗肿瘤抗生素。CLM的生物活性浓度<1pg·mL-1,对白血病如淋巴细胞白血病P388和L1210细胞以及实体瘤如结肠癌26和黑色素瘤B-16细胞有极强的杀伤作用。CLM生物活性的发挥主要通过与细胞DNA特异序列的小沟结合,直接断裂细胞DNA,进一步诱导肿瘤细胞凋亡,同时,CLM对细胞RNA也有非特异性的损伤作用。CLM与抗CD33单抗偶联物Mylotarg是第一个被FDA批准用于肿瘤治疗的单抗导向药物,已在临床应用。文中综述了CLM对肿瘤细胞作用机制的最新研究进展。

关键词：卡利奇霉素 DNA断裂细胞凋亡 RNA断裂

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HIV-1逆转录酶抑制剂消旋11-去甲胡桐素A的抗HIV-1活性研究

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药学学报 2008年第5期43卷 456-460页

作者：彭宗根陈鸿珊王琳刘刚中国医学科学院、北京协和医学院医药生物技术研究所北京100050 中国医学科学院、北京协和医学院药物研究所北京100050

本文比较研究消旋11-去甲胡桐素A[(±)-11-demethyl-calanolide A]和其母体消旋胡桐素A[(±)-calanolide A]在体外、细胞培养内和小鼠体内给药后血清的抗HIV-1(human immunodeficiency virus type 1)活性。二者在体外对HIV-1逆... 详细信息

本文比较研究消旋11-去甲胡桐素A[(±)-11-demethyl-calanolide A]和其母体消旋胡桐素A[(±)-calanolide A]在体外、细胞培养内和小鼠体内给药后血清的抗HIV-1(human immunodeficiency virus type 1)活性。二者在体外对HIV-1逆转录酶(reverse transcriptase,RT)的半数抑制浓度(IC50)分别为(3.028±2.514)μmol.L-1和(3.965±5.235)μmol.L-1。在HIV-1感染的MT-4细胞培养内抑制HIV-1细胞病变的IC50和选择指数分别为(1.081±0.337)μmol.L-1和26及(1.297±0.076)μmol.L-1和21。腹腔注射小鼠1次(100 ***-1)后30 min和60 min的血清对HIV-1 RT的抑制率前者分别为(42.7±1.5)%和(32.2±6.1)%,后者分别为(40.7±6.3)%和(29.2±6.7)%,说明消旋11-去甲胡桐素A为新非核苷类HIV-1逆转录酶抑制剂,比其母体消旋胡桐素A的抗HIV-1活性略高,值得进一步研究。

关键词： 11-去甲胡桐素A 胡桐素A 逆转录酶抑制剂

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力达霉素诱导人胃癌BGC823细胞凋亡和抑制裸鼠移植瘤生长

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药学学报 2008年第6期43卷 601-604页

作者：张胜华陈静江敏甄永苏中国医学科学院北京协和医学院医药生物技术研究所北京100050

观察力达霉素(LDM)对人胃癌BGC823细胞的诱导凋亡作用及体内抗肿瘤活性。采用MTT法观察LDM对人胃癌BGC823细胞增殖的抑制作用。利用Annexin V-FITC/PI双染结合流式细胞仪和脱氧核糖核酸末端转移酶介导的缺口末端标记技术检测细胞凋亡的... 详细信息

观察力达霉素(LDM)对人胃癌BGC823细胞的诱导凋亡作用及体内抗肿瘤活性。采用MTT法观察LDM对人胃癌BGC823细胞增殖的抑制作用。利用Annexin V-FITC/PI双染结合流式细胞仪和脱氧核糖核酸末端转移酶介导的缺口末端标记技术检测细胞凋亡的改变。采用Western blotting法检测细胞中VEGF蛋白的表达情况。建立裸鼠胃癌皮下移植瘤模型,观察LDM的体内抗肿瘤活性。LDM能够明显抑制BGC823细胞增殖,诱导细胞凋亡,降低细胞VEGF蛋白的表达,抑制胃癌裸鼠移植瘤的生长。LDM剂量0.02和0.04 ***-1的抑瘤率分别为57%和72%(P<0.01)。LDM可诱导胃癌细胞凋亡并抑制裸鼠移植肿瘤的生长。

关键词：力达霉素人胃癌BGC823细胞血管内皮生长因子凋亡

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