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第九届全国青年药学工作者最新科研成果交流会

作者：白利平姜蓉单俊杰郭连宏张洋张韧李元中国医学科学院北京协和医学院医药生物技术研究所北京100050 军事医学科学院毒物药物研究所北京100850 中国医学科学院北京协和医学院医药生物技术研究所北京100050 卧龙岗大学 NSW 2522澳大利亚

目的：研究stel0基因在依博素生物合成中的功能,并获得具有生物活性的依博素衍生物。方法：stel0基因在大肠杆菌克隆、表达并对表达产物进行酶学性质研究;对stelO基因进行阻断和互补实验,并对stel0基因缺失突变株和基因互补株产生... 详细信息

目的：研究stel0基因在依博素生物合成中的功能,并获得具有生物活性的依博素衍生物。方法：stel0基因在大肠杆菌克隆、表达并对表达产物进行酶学性质研究;对stelO基因进行阻断和互补实验,并对stel0基因缺失突变株和基因互补株产生的多糖衍生物进行单糖组分变化及生物活性分析。结果：Stel0能够催化天冬氨酸生成天冬酰胺,该酶的Km值为0.9mM、最适温度为37℃、最适pH为***基因缺失突变株产生的多糖衍生物EPS—m与依博素相比,单糖含量有一定变化,IL-1R的拮抗活性显著降低;基因互补株产生的.EPS-c与EPS-m相比,单糖含量变化变化不大,但对IL-1R的拮抗活性显著恢复,在浓度为4.5(g/ml时甚至高于依博素。结论：stel0编码天冬酰胺合成酶,作为一个修饰基因参与依博素的生物合成;EPS-c可作为一个新依博素衍生物进一步研究。

关键词： stel0基因天冬酰胺合成酶基因阻断依博素链霉菌生物合成

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近红外光谱法建立通用性定量模型的可行性研究

近红外光谱法建立通用性定量模型的可行性研究

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第三届普析通用杯全国药物分析优秀论文评选交流会

作者：张学博胡昌勤中国药品生物制品检定所中国医学科学院北京协和医学院医药生物技术研究所

目的:使用近红外光谱法对注射用粉针剂样品建立通用性水分定量分析模型,进一步探讨通用性模型的可行性。方法:对注射用头孢曲松钠和另外6种粉针剂收集来自不同厂家的产品,测定近红外光谱和水分含量,采用偏最小二乘法(PLS)建立定量模型... 详细信息

目的:使用近红外光谱法对注射用粉针剂样品建立通用性水分定量分析模型,进一步探讨通用性模型的可行性。方法:对注射用头孢曲松钠和另外6种粉针剂收集来自不同厂家的产品,测定近红外光谱和水分含量,采用偏最小二乘法(PLS)建立定量模型。结果:模型验证结果表明,针对28个厂家的注射用头孢曲松钠样品成功地建立了通用性水分定量模型,并进一步对7种化学结构不同的粉针剂产品建立了统一的通用性水分定量模型。结论:本研究表明建立注射用粉针剂的通用性水分定量模型是可行的。

关键词：通用性定量模型近红外光谱法注射用头孢曲松钠

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抗Ⅳ型胶原酶抗体Fv片段与力达霉素融合蛋白的免疫活性

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医学研究杂志 2008年第11期37卷 35-39,143页

作者：蔡琳郭效忠高瑞娟李亮甄永苏中国医学科学院/北京协和医学院医药生物技术研究所 100050 温州医学院药学院 325035 河北省沧州市中心医院病理科 061000

目的融合蛋白Fv-LDP是通过基因工程方法制备,其抗体部分为抗Ⅳ型胶原酶抗体3G11的单链抗体scFv,相当于"弹头"的载体部分为力达霉素辅基蛋白LDP。本实验研究了融合蛋白Fv-LDP的免疫学活性。方法采用间接ELISA方法和免疫细胞荧... 详细信息

目的融合蛋白Fv-LDP是通过基因工程方法制备,其抗体部分为抗Ⅳ型胶原酶抗体3G11的单链抗体scFv,相当于"弹头"的载体部分为力达霉素辅基蛋白LDP。本实验研究了融合蛋白Fv-LDP的免疫学活性。方法采用间接ELISA方法和免疫细胞荧光方法检测融合蛋白Fv-LDP的免疫学活性,明胶酶谱实验观察融合蛋白Fv-LDP对肿瘤细胞分泌明胶酶的影响,重组基膜侵袭实验分析融合蛋白Fv-LDP对肿瘤细胞侵袭能力的影响,通过制备兔抗Fv-LDP多抗,应用免疫组织化学技术检测融合蛋白Fv-LDP与人乳腺癌组织的免疫反应性。结果融合蛋白Fv-LDP与Ⅳ型胶原酶、纤维肉瘤HT-1080细胞、结肠癌HT-29细胞、肺癌PG细胞等均具有免疫反应性,3种细胞中以HT-1080细胞的相对亲和力最高,其次是PG细胞,HT-29细胞。免疫细胞荧光结果显示,肿瘤细胞HT-1080胞质着绿色荧光,表明融合蛋白Fv-LDP结合于肿瘤细胞的胞质部位。融合蛋白Fv-LDP可有效抑制肿瘤细胞分泌明胶酶,可明显抑制肿瘤细胞对人工基膜的侵袭,并呈剂量依赖性。人乳腺癌组织免疫组化结果显示,融合蛋白Fv-LDP与乳腺癌癌细胞胞质部位结合,阳性着色部位与MMP-9抗体的染色一致。结论融合蛋白Fv-LDP基本保留了完整单抗3G11对明胶酶的免疫活性,又因其携带有"弹头"的载体蛋白LDP,可以用烯二炔发色团进行强化,因此,有可能用于制备抗肿瘤抗体药物。

关键词： Ⅳ型胶原酶免疫活性融合蛋白基因工程

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APOBEC3G抗HIV-1的分子机制研究进展

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中国学术期刊文摘 2008年第21期14卷 6页

载脂蛋白B mRNA编辑酶催化多肽样蛋白3G(apolipoprotein B mRNA-editing enzyme catalytic polypeptide 3 protein G,APOBEc3G)属于固有免疫家族成员,具有胞嘧啶脱氨酶活性,在HIV-1复制过程中通过与HIV-1的Gag蛋白相互作用,选择性包装进入病毒毒粒.在HIV-1的逆转录过程中,APOBEC3G通过催化病毒负链cDNA中的dC脱氨为dU,在病毒基因组中引入广泛的超突变,

关键词： APOBEC3G 人类免疫缺陷病毒1型胞嘧啶脱氨病毒感染因子泛素化

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近红外多元校正模型的传递

近红外多元校正模型的传递

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全国第二届近红外光谱学术会议

作者：张学博胡昌勤中国药品生物制品检定所，北京，100050 中国医学科学院北京协和医学院医药生物技术研究所，北京，100050 中国药品生物制品检定所，北京，100050

多元校正模型在许多分析测试中，尤其是近红外光谱数据分析中，具有非常重要的作用。建模人员耗费大量的精力来建立一个稳健的模型，以便能够长期使用。然而，如果测定样品的仪器或环境条件与建立模型时的条件不同，就会产生一个问题，... 详细信息

多元校正模型在许多分析测试中，尤其是近红外光谱数据分析中，具有非常重要的作用。建模人员耗费大量的精力来建立一个稳健的模型，以便能够长期使用。然而，如果测定样品的仪器或环境条件与建立模型时的条件不同，就会产生一个问题，那就是不同的条件所造成的光谱变化会使得模型在新的系统条件下不适用。多元校正模型需要进行维护或传递的原因主要有两个，一个是样品本身性质的变化或者测样环境的变化，二是在不同仪器上测得的光谱信号稍有差异。目前，已报道了各种仪器标准化和数据预处理方法来使模型能够有效的在不同的系统间传递，以免在新的系统中需要重新校正。本文对近红外校正模型的各种传递方法及其有效性和适用性进行了综述。

关键词：近红外光谱多元校正模型传递方法标准化样品

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攀网法与翻正反射法测定肌松药ED_(50)的比较

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徐州医学院学报 2008年第1期28卷 10-12页

作者：庞训雷张彦戴体俊陈玉芳王玉成徐州医学院徐州医学院麻醉药理学教研室徐州师范大学化学系江苏徐州221116 中国医学科学院中国协和医科大学医学生物技术研究所北京100050

目的对攀网法与翻正反射法测定肌松药在小鼠的半数有效量(ED50)进行比较。方法分别用攀网法与翻正反射法测定小鼠不同肌松药的ED50。结果攀网法测定肌松药ED50与翻正反射法测定肌松药ED50的差异无显著性(P>0.05)。翻正反射法还可同... 详细信息

目的对攀网法与翻正反射法测定肌松药在小鼠的半数有效量(ED50)进行比较。方法分别用攀网法与翻正反射法测定小鼠不同肌松药的ED50。结果攀网法测定肌松药ED50与翻正反射法测定肌松药ED50的差异无显著性(P>0.05)。翻正反射法还可同时测定肌松药的LD50、潜伏期以及持续期等。结论翻正反射法可以替代攀网法测定肌松药的ED50,且效果更好。

关键词：肌松药攀网法翻正反射法半数有效量

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罗库溴铵的合成

罗库溴铵的合成

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第三届全国试剂与应用技术交流会

作者：戴蓉顾菲韩利有南京市妇幼保健院江苏南京 210004 徐州师范大学化工学院江苏徐州 221116 中国医学科学院北京协和医学院医药生物技术研究所北京 100050

以5α-雄甾-2-烯-17-酮为原料经醑化、氧化、还原、乙酰化、最后和2-溴丙烯成盐等6步反应合成罗库溴铵。结构经差热分析、核磁共振谱确证,总收率为6.0％。

关键词：罗库溴铵肌松药合成工艺差热分析核磁共振

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应用组织芯片技术研究力达霉素辅基蛋白与结肠癌及正常结肠粘膜组织的结合作用

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癌症进展 2008年第3期6卷 339-339页

作者：蔡琳吴淑英甄永苏中国医学科学院北京协和医学院医药生物技术研究所北京100050

目的研究力达霉素辅基蛋白与结肠癌及正常结肠粘膜组织的结合作用,并进一步研究与VEGF在结肠癌中表达的相关性,探讨抗肿瘤抗生素力达霉素在结肠癌治疗中的意义。方法制备抗力达霉素的鼠单克隆抗体,利用免疫组织化学技术,检测力达霉素辅... 详细信息

目的研究力达霉素辅基蛋白与结肠癌及正常结肠粘膜组织的结合作用,并进一步研究与VEGF在结肠癌中表达的相关性,探讨抗肿瘤抗生素力达霉素在结肠癌治疗中的意义。方法制备抗力达霉素的鼠单克隆抗体,利用免疫组织化学技术,检测力达霉素辅基蛋白在结肠癌及边缘组织组合芯片上的免疫染色,并在多种病理类型结肠癌组织芯片上,平行检测VEGF的表达及力达霉素辅基蛋白的免疫染色,分析两者的相关性。结果在结肠癌及边缘组织组合芯片上,力达霉素辅基蛋白与结肠癌组织结合的阳性率为66.7%(36/45),明显高于正常结肠组织23.8%(10/32)(P<0.05);在多种病理类型结肠癌组织芯片上,可计数比例为88%(62/70),其中,在力达霉素辅基蛋白免疫染色为阳性的病例中,VEGF表达阳性率为76%(29/38),两者呈正相关(P=0.033,r =0.271)。结论力达霉素辅基蛋白可以与结肠癌组织结合,并与VEGF表达有相关性。在结肠癌的临床个体化治疗中,免疫组织化学技术可为力达霉素与其他靶向药物的联合用药提供一定的参考价值。

关键词：组织芯片免疫组织化学力达霉素结肠癌

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格尔德霉素衍生物G0705的抗肿瘤作用及分子机制

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癌症进展 2008年第3期6卷 340-340页

作者：李良甄永苏中国医学科学院北京协和医学院医药生物技术研究所北京100050

目的格尔德霉素(Geldanamycin)属于苯醌胺莎类抗生素,其作用靶点为热休克蛋白90(Heat Shock Protein HSP90),细胞水平实验表明格尔德霉素对肿瘤细胞有明显的杀伤作用,但动物实验中发现格尔德霉素具有肝毒性,而且水溶性很差。这些问题限... 详细信息

目的格尔德霉素(Geldanamycin)属于苯醌胺莎类抗生素,其作用靶点为热休克蛋白90(Heat Shock Protein HSP90),细胞水平实验表明格尔德霉素对肿瘤细胞有明显的杀伤作用,但动物实验中发现格尔德霉素具有肝毒性,而且水溶性很差。这些问题限制了格尔德霉素在动物实验的疗效。近年来,寻找溶解性好、肝脏毒性低的格尔德霉素衍生物成为新的研究热点。其中17-AAG和17-DMAG已经开始进行Ⅰ、Ⅱ期临床实验。G0705为本实验室合成的格尔德霉素衍生物。本实验研究了G0705对乳腺癌MCF -7细胞株的抗细胞增殖作用、诱导细胞凋亡作用及其对HSP90下游相关靶点及其下游信号分子的影响。方法采用MTT法测定G0705对乳腺癌MCF-7细胞的抗增殖作用。用Hoechst33258染色法、Hoechst-PI双染色法、活细胞Annexin-FITC/PI双染法测定G0705诱导MCF-7细胞早期凋亡作用。用Western blot测定G0705对MCF-7细胞中HSP90下游相关靶点及其下游信号分子的影响。结果MTT法测定G0705抑制乳腺癌MCF-7细胞增殖的IC_(50)值为13.6μg/ml。Hoechst33258染色法、Hoechst-PI双染色法结果表明,使用G0705不同浓度0.0001mg/ml、0.001mg/ml、0.01mg/ml,细胞凋亡数量随浓度增高而明显增加,且呈剂量依赖性。活细胞Annexin-FITC/PI双染法检测表明,G0705浓度0.01mg/ml在给药24h后细胞早期凋亡率为7.79%,48h后细胞早期凋亡率35.85%,对照组则分别为2.44%和5.88%。与对照组相比G0705诱导MCF-7细胞的凋亡作用明显。Western blot法的结果表明,G0705不同浓度0.0001mg/ml、0.001 mg/ ml、0.01mg/ml,在给药48h后AKT、RAF-1、EGFR、HER-2等的蛋白水平均有明显降低,且呈剂量依赖性。结论实验结果显示G0705对乳腺癌MCF-7细胞有一定的增殖抑制作用。G0705可诱导MCF-7细胞凋亡,其诱导的细胞凋亡作用呈现明显的剂量依赖性和时间依赖性。G0705对MCF-7细胞中AKT、RAF-1、EGFR、HER-2等靶点蛋白表达水平有明显的抑制作用。

关键词：格尔德霉素乳腺癌抗肿瘤分子

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力达霉素抗人大细胞肺癌的分子机制研究

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癌症进展 2008年第3期6卷 336-336页

作者：刘红张胜华甄永苏中国医学科学院北京协和医学院医药生物技术研究所北京100050

目的研究抗肿瘤抗生素力达霉素(LDM)对于人大细胞肺癌H460细胞增殖、细胞周期与凋亡、侵袭转移、血管生成等的影响并探讨其分子作用机制,并通过体内H460裸鼠移植瘤实验,观察LDM体内抗瘤作用。方法体外实验:采用MTT法观察LDM对细胞增殖... 详细信息

目的研究抗肿瘤抗生素力达霉素(LDM)对于人大细胞肺癌H460细胞增殖、细胞周期与凋亡、侵袭转移、血管生成等的影响并探讨其分子作用机制,并通过体内H460裸鼠移植瘤实验,观察LDM体内抗瘤作用。方法体外实验:采用MTT法观察LDM对细胞增殖的抑制作用;利用Hoechst33342荧光染色、固定细胞PI单染、活细胞AnnexinV-FITC/PI双染法及TUNEL法检测LDM对细胞凋亡及周期的影响;采用West- ern blot法检测LDM对增殖相关信号通路蛋白、细胞周期及凋亡相关蛋白表达的影响;通过明胶酶谱法、Transwell实验检测LDM对细胞侵袭和迁移的影响;体内实验:H460细胞接种于无胸腺裸鼠,比较吉非替尼与LDM对于肿瘤增殖的抑制作用。结果LDM能够明显抑制人大细胞肺癌H460细胞的增殖,其IC_(50)值为3.65×10^(-12)±2.94×10^(-12)M,比常用抗肿瘤药物丝裂霉素、紫杉醇、阿霉素、长春新碱、5氟尿嘧啶、顺铂、吉西他滨对H460的IC_(50)值低10~4～10~8倍。不同浓度LDM作用细胞48h后,细胞凋亡比例逐渐增高,0.5nM、1nM、2nM LDM的早期凋亡诱导率分别为43.30±4.26%、46.54±2.40%、69.87±3.29%;0.1nM、0.5nM的LDM可引起G2/M期阻滞,2nM可引起S期阻滞。Hoechst33342荧光染色及TUNEL法检测也验证了LDM的剂量依赖的凋亡诱导作用。Transwell实验结果显示,LDM有显著地抑制细胞迁移和侵袭的作用。明胶酶谱法结果显示LDM可显著抑制MMP-2的活化及MMP-9的分泌,进一步证实了LDM的抗侵袭转移的能力。Western bloting法结果显示LDM可下调H460细胞p-EGFR、p-HER2、p-AKT、p-JNK的水平,对p-P38无明显影响,对p-ERK则是剂量依赖的上调作用。LDM还可通过减少EGF、VEGF、COX-2、EGFR,、KDR、NF-κB、MMP-9、MMP-2、K-RAS等的分泌和表达达到抑制细胞增殖、抗血管生成及侵袭转移的作用;LDM通过上调P53、P21蛋白的表达,下调CyclinB1、p-RB、Bcl-2的水平,增强PARP切割片段、激活caspase-3,caspase-7蛋白酶活性等起到诱导凋亡和周期阻滞作用。此外,LDM能够明显抑制H460裸鼠移植瘤的生长,其中0.025mg/kg及0.05 mg/ kg LDM剂量组的抑瘤率分别为52.7%和72.7%,与对照组相比有显著性差异。50 mg/kg的吉非替尼的抑瘤率为69.1%,与0.05 mg/kg LDM组抑制作用接近。结论烯二炔类抗生素LDM通过抑制人大细胞肺癌多条信号通路靶点蛋白的表达及活化而发挥抗增殖、诱导凋亡、周期阻滞、抑制血管生成、抗侵袭转移的作用,并能显著抑制大细胞肺癌裸鼠移植瘤的生长,大剂量下与肺癌靶向药物吉非替尼的抑制作用相当。

关键词：大细胞肺癌力达霉素

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