检索结果-内蒙古大学图书馆

中国医药生物技术 2019年第1期14卷 83-88页

作者：罗芳王丹夏桂民中国医学科学院北京协和医学院医药生物技术研究所制剂研究室北京100050

吉西他滨(gemcitabine,Gem)(图1)属细胞周期特异性抗代谢类药物,外观为白色至类白色固体,易溶于水,微溶于甲醇,非极性有机溶剂中几乎不溶,主要作用于S期,是一种人工合成的胞嘧啶核苷衍生物,首先由美国礼来公司于1996年研制成功并获准上... 详细信息

吉西他滨(gemcitabine,Gem)(图1)属细胞周期特异性抗代谢类药物,外观为白色至类白色固体,易溶于水,微溶于甲醇,非极性有机溶剂中几乎不溶,主要作用于S期,是一种人工合成的胞嘧啶核苷衍生物,首先由美国礼来公司于1996年研制成功并获准上市,我国于1999年批准进口。Gem是非小细胞肺癌、胰腺癌、乳腺癌、卵巢癌、宫颈癌、子宫癌及膀胱癌等的一线化疗用药,Gem代谢产生吉西他滨二磷酸盐(dFdCDP)和三磷酸盐(dFdCTP),dFdCDP抑制核苷酸还原酶的活性,减少DNA合成;dFdCTP可插入到DNA链中,引起细胞凋亡^[1]。

关键词：吉西他滨递送系统抗癌药物 gemcitabine 抗代谢类药物细胞周期特异性纳米非小细胞肺癌

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抗肿瘤抗生素棘霉素的研究进展

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国外医药（抗生素分册） 2019年第1期40卷 32-36页

作者：单传坤李良中国医学科学院北京协和医学院医药生物技术研究所北京100050

醌霉素是一类链霉菌产生的非核糖体肽类的天然产物,结构中的两个喹喔啉环生色团为活性基团,该基团通过插入到DNA碱基对间从而抑制DNA的复制和RNA的合成,这类化合物具有非常广泛的抗菌,抗肿瘤和抗病毒活性。棘霉素是这类化合物之一,是抗... 详细信息

醌霉素是一类链霉菌产生的非核糖体肽类的天然产物,结构中的两个喹喔啉环生色团为活性基团,该基团通过插入到DNA碱基对间从而抑制DNA的复制和RNA的合成,这类化合物具有非常广泛的抗菌,抗肿瘤和抗病毒活性。棘霉素是这类化合物之一,是抗肿瘤药物药物研究和开发的重要靶分子。棘霉素的生物合成和抗肿瘤作用机制一直在研究中,综述了近10年来对棘霉素生物合成、抗肿瘤作用机制和应用的最新研究进展,以期待其更广泛的服务于抗肿瘤药物研究。

关键词：棘霉素生物合成抗肿瘤

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天麻素在L6肌管中促进葡萄糖消耗的作用和机制研究

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中国医药导报 2019年第4期16卷 22-25页

作者：张勇孔维佳中国医学科学院北京协和医学院医药生物技术研究所北京100050

目的研究天麻素(GSTD)在L6肌管中促进葡萄糖消耗的作用和可能机制。方法体外培养大鼠L6骨骼肌细胞并诱导分化成肌管,血清饥饿后以GSTD单独处理或与浓度为0.05 nmol/L的胰岛素联合处理24 h,以二甲双胍(Met)为阳性对照药。部分实验中L6肌... 详细信息

目的研究天麻素(GSTD)在L6肌管中促进葡萄糖消耗的作用和可能机制。方法体外培养大鼠L6骨骼肌细胞并诱导分化成肌管,血清饥饿后以GSTD单独处理或与浓度为0.05 nmol/L的胰岛素联合处理24 h,以二甲双胍(Met)为阳性对照药。部分实验中L6肌管先以浓度为100 nmol/L的胰岛素处理24 h以诱导胰岛素抵抗,再进行药物处理。以试剂盒测定细胞糖消耗、L-乳酸释放和ATP产生,以Western blot和实时荧光定量反转录PCR检测目标蛋白和基因的表达水平。结果 GSTD浓度依赖性地促进L6肌管的基础糖消耗[与对照细胞比较,差异有统计学意义(P <0.05或P <0.01)],并且显著增加胰岛素刺激的糖消耗[与单用胰岛素或GSTD处理的细胞比较,差异有统计学意义(P <0.05)]。在胰岛素抵抗状态下,浓度为500μmol/L的GSTD仍能有效促进细胞糖消耗(P <0.05)。Met处理后显著增加细胞的L-乳酸释放并抑制ATP产生[与对照细胞比较,差异有高度统计学意义(P <0.01)],但GSTD没有作用。GSTD显著上调L6肌管GLUT4蛋白和m RNA的表达,并且激活AMPK和Akt通路,表现为处理后p-AMPKα和p-Akt的水平显著增加[与对照细胞比较,差异有统计学意义(P <0.05或P <0.01)]。结论 GSTD作用于L6肌管显著增加其糖消耗并能克服胰岛素抵抗,其机制可能与GLUT4的上调以及AMPK和Akt通路的激活有关。

关键词：天麻素葡萄糖消耗胰岛素抵抗糖酵解葡萄糖转运蛋白4 AMP依赖的蛋白激酶

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寨卡病毒抑制剂的研究进展

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病毒学报 2018年第2期34卷 264-271页

作者：崔香玲周睿岑山周金明中国医学科学院北京协和医学院医药生物技术研究所

寨卡病毒属于黄病毒科黄病毒属,主要通过伊蚊属传播。越来越多研究表明寨卡病毒感染与胎儿的小头畸型症和成人的格林巴利综合征紧密相关,但目前尚无有效的疫苗或FDA已批准的药物。新近研究表明,小分子抑制剂可通过多种机制抑制寨卡病毒... 详细信息

寨卡病毒属于黄病毒科黄病毒属,主要通过伊蚊属传播。越来越多研究表明寨卡病毒感染与胎儿的小头畸型症和成人的格林巴利综合征紧密相关,但目前尚无有效的疫苗或FDA已批准的药物。新近研究表明,小分子抑制剂可通过多种机制抑制寨卡病毒。虚拟筛选技术、老药新用等思路有望为抗寨卡病毒药物的研发带来新突破。本文就目前寨卡病毒抑制剂的研究进展进行综述,旨在为发现新型高效寨卡病毒抑制剂提供依据及思路。

关键词：寨卡病毒(ZIKV) 小分子抑制剂虚拟筛选技术老药新用

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丙型肝炎病毒灭活方法及其应用研究进展

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病毒学报 2018年第6期34卷 945-950页

作者：谭佳丽彭宗根中国医学科学院北京协和医学院医药生物技术研究所

丙型肝炎病毒(Hepatitis C virus,HCV)感染是导致人肝纤维化、肝硬化及肝癌等系列肝病的主要病因之一。虽然近年来直接抗病毒药物研发迅速并应用于临床,患者能得到有效治疗,但治疗患者比例小,多数HCV患者尚未筛查发现,且尚未有有效预防... 详细信息

丙型肝炎病毒(Hepatitis C virus,HCV)感染是导致人肝纤维化、肝硬化及肝癌等系列肝病的主要病因之一。虽然近年来直接抗病毒药物研发迅速并应用于临床,患者能得到有效治疗,但治疗患者比例小,多数HCV患者尚未筛查发现,且尚未有有效预防HCV感染的疫苗,加上公众对HCV的认知度低,预防措施不当,给未来彻底消除肝炎病患带来了巨大挑战。本文就近年来HCV灭活方法及其应用进行综述,为采取阻断措施降低医务人员、实验操作人员及其他高危人群感染HCV的风险提供参考。

关键词：丙型肝炎病毒(HCV) 传播灭活预防感染

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金合欢素的降血脂及抗动脉粥样硬化作用及机制初探

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药学学报 2019年第5期54卷 846-853页

作者：席梅邢建国王丽郑瑞芳杜郁洪斌新疆医科大学新疆乌鲁木齐830011 中国医学科学院北京协和医学院医药生物技术研究所国家卫生健康委抗生素生物工程重点实验室北京100050 新疆维吾尔自治区药物研究所新疆乌鲁木齐830002

本文旨在研究金合欢素对小鼠血脂代谢及动脉粥样硬化的影响并初步探索其作用机制。利用不同浓度的金合欢素处理人肝癌细胞HepG2后,采用RT-qPCR和Western blot方法分别检测LDLR mRNA水平和蛋白表达情况以及SREBP-2的蛋白表达情况。C57BL... 详细信息

本文旨在研究金合欢素对小鼠血脂代谢及动脉粥样硬化的影响并初步探索其作用机制。利用不同浓度的金合欢素处理人肝癌细胞HepG2后,采用RT-qPCR和Western blot方法分别检测LDLR mRNA水平和蛋白表达情况以及SREBP-2的蛋白表达情况。C57BL/6J小鼠给予金合欢素灌胃处理5周,全自动生化分析仪检测血清中总胆固醇(total cholesterol, TC)、低密度脂蛋白胆固醇(low-density lipoprotein cholesterol, LDL-C)、高密度脂蛋白胆固醇(high-density lipoprotein cholesterol, HDL-C)和甘油三酯(triglyceride, TG)等指标, Western blot检测低密度脂蛋白受体(LDL receptor, LDLR)和固醇调节元件结合蛋白2 (sterol-regulatory element binding protein-2, SREBP-2)蛋白表达水平。载脂蛋白ApoE基因敲除(apolipoprotein E knockout, ApoE KO)小鼠灌胃给药12周后,全自动生化分析仪检测小鼠血清中的血脂水平等指标;油红O染色观察主动脉全长及主动脉根部斑块中脂质沉积情况; RT-qPCR和Western blot分别检测LDLR mRNA水平和蛋白表达情况以及SREBP-2蛋白水平; 16S rDNA测序分析小鼠肠道内容物的菌群组成变化情况(动物实验经医药生物技术研究所实验动物伦理审查委员会批准)。体外实验结果表明,金合欢素显著上调LDLR mRNA和蛋白水平,同时在蛋白水平增加转录因子SREBP-2的表达。体内实验结果表明,金合欢素与对照组相比可以显著降低C57BL/6J小鼠血清中TC和LDL-C水平。机制研究显示,金合欢素显著提高肝组织中的LDLR水平,同时升高SREBP-2的蛋白水平。ApoE KO小鼠的血脂结果及斑块形态学分析发现,金合欢素组与高脂饮食组间的差异没有统计学意义。肠道菌群分析结果显示,金合欢素处理组肠道菌群的组成与高脂饮食组相比存在结构差异。总之,金合欢素可能通过调控转录因子SREBP-2来增加LDLR的表达,进而降低C57BL/6J小鼠血清中LDL-C水平,调节小鼠的血脂代谢,同时对ApoE KO小鼠的肠道菌群也有影响,提示其可能具有潜在抑制动脉粥样硬化的作用。

关键词：金合欢素血脂代谢低密度脂蛋白受体动脉粥样硬化肠道菌群

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UDP-3-O-(R-羟基十四酰)-N-乙酰氨基葡萄糖脱乙酰基酶的表达、纯化及与ACHN-975复合物的X-射线衍射分析

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中国医药生物技术 2019年第5期14卷 406-411页

作者：李丹阳樊帅金媛媛杨兆勇中国医学科学院北京协和医学院医药生物技术研究所微生物代谢工程研究室

目的以 UDP-3-O-(R-羟基十四酰)-N-乙酰氨基葡萄糖脱乙酰基酶(LpxC)-ACHN-975 晶体复合物结构为基础,研究小分子与靶蛋白的结合位点与方式,进而依据复合物结构设计该化合物,以获得活性强、毒性低的药物小分子。方法运用大肠杆菌表达系... 详细信息

目的以 UDP-3-O-(R-羟基十四酰)-N-乙酰氨基葡萄糖脱乙酰基酶(LpxC)-ACHN-975 晶体复合物结构为基础,研究小分子与靶蛋白的结合位点与方式,进而依据复合物结构设计该化合物,以获得活性强、毒性低的药物小分子。方法运用大肠杆菌表达系统对超嗜热菌(Aquifex aeolicus)来源的 AaLpxC 进行异源表达,采用 Zn^2+-NTA 亲和层析、Q-HP 强阴离子交换色谱和 Superose 12 分子排阻色谱对重组蛋白进行分离纯化,对 AaLpxC 进行结构生物学研究,采用蒸汽扩散-悬滴法进行结晶条件筛选以及优化。结果获得纯度在 90%以上的超嗜热菌来源的 AaLpxC,经过结晶条件的优化获得分辨率为 1.21 А(1 А= 1 × 10^-10 m)的 AaLpxC 与 ACHN-975 的复合物晶体的衍射数据,其晶胞参数为 a = 65.569 А,b = 65.569 А,c = 131.595 А,α= 90.000°,β= 90.000°,γ= 120.000°。结论 ACHN-975 与 AaLpxC 复合物晶体结构的获得有望对 ACHN-975 小分子结构优化及设计提供指导方向及重要依据。

关键词： LpxC ACHN-975 蛋白纯化结晶,X-射线衍射

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以莽草酸激酶为靶点的新型抗结核先导化合物的发现

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药学学报 2018年第6期53卷 878-886页

作者：王霞朱宁屿姜威司书毅中国医学科学院北京协和医学院医药生物技术研究所国家新药(微生物)筛选实验室北京100050

莽草酸激酶是莽草酸途径中的关键蛋白,对结核分枝杆菌的生存至关重要。本研究首先建立了结核分枝杆菌莽草酸激酶(Mycobacterium tuberculosis shikimate kinase,Mt SK)抑制剂筛选模型,然后与耻垢分枝杆菌表型筛选方法联用,对12万个化合... 详细信息

莽草酸激酶是莽草酸途径中的关键蛋白,对结核分枝杆菌的生存至关重要。本研究首先建立了结核分枝杆菌莽草酸激酶(Mycobacterium tuberculosis shikimate kinase,Mt SK)抑制剂筛选模型,然后与耻垢分枝杆菌表型筛选方法联用,对12万个化合物进行筛选,最终发现了1个对Mt SK蛋白有抑制作用且同时抑制耻垢分枝杆菌生长的化合物—IMB-T5297[(E)-3-(3-(3-氯-5-甲氧基-4-(丙-2-炔-1-基氧基)苯基)丙烯酰基)-6-甲基-2H-吡喃-2,4(3H)-二酮]。体外酶促反应抑制实验表明,化合物IMB-T5297对Mt SK的半数抑菌浓度(half maximal inhibitory concentration,IC50)为1.745μg·mL^(-1)。表面等离子共振(surface plasmon resonance,SPR)实验结果显示化合物IMB-T5297与Mt SK蛋白的亲和力KD值为2.151×10-5 mol·L-1。通过计算机软件模拟化合物与蛋白的分子对接模型,初步分析了化合物IMB-T5297与Mt SK的作用位点,并对其中预测的5个关键氨基酸位点进行了突变研究。3-(4,5-二甲基噻唑-2)-2,5-二苯基四氮唑溴盐[3-(4,5-dimethyl-2-thiazolyl)-2,5-diphenyl-2-H-tetrazolium bromide,MTT]实验表明,化合物IMB-T5297对哺乳动物细胞的毒性很低。体外抗结核活性实验表明,化合物IMB-T5297对结核分枝杆菌标准株H37Rv最低抑菌浓度(minimum inhibitory concentration,MIC)为49.723μg·mL^(-1)。综上所述,虽然化合物IMB-T5297的抗结核活性较弱,但对Mt SK抑制作用较强,通过结构改造可能成为新的抗结核先导化合物。

关键词：结核分枝杆菌莽草酸激酶药物筛选抗结核药物

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新抗生素与抗菌药物研发专栏

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药学学报 2018年第6期53卷 I0002-I0003页

作者：司书毅中国医学科学院北京协和医学院医药生物技术研究所

1928年秋，英国科学家Fleming偶然发现青霉菌产生抗葡萄球菌的生长现象。直到二次世界大战前期的1937年，牛津大学的Florey、Chain和Heatley组成的团队经过3年多的努力，首次提取获得青霉素样品，并证明注射青霉素可以治愈化脓性链球菌... 详细信息

1928年秋，英国科学家Fleming偶然发现青霉菌产生抗葡萄球菌的生长现象。直到二次世界大战前期的1937年，牛津大学的Florey、Chain和Heatley组成的团队经过3年多的努力，首次提取获得青霉素样品，并证明注射青霉素可以治愈化脓性链球菌感染的小鼠。

关键词：药物研发抗生素抗菌英国科学家链球菌感染葡萄球菌牛津大学青霉素

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中药皂苷类成分的体内代谢研究进展

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药学学报 2018年第10期53卷 1609-1619页

作者：宋玮郑伟张洁张涛刘曙晨余利岩马百平中国医学科学院北京协和医学院北京协和医院协和转化医学中心北京100730 军事医学研究院辐射医学研究所北京100850 中国医学科学院北京协和医学院医药生物技术研究所北京100050

皂苷是中药中的一类重要活性成分,根据苷元结构的不同又可分为三萜皂苷和甾体皂苷两种结构类型。本文对多种代表性中药皂苷如人参皂苷、甘草皂苷、柴胡皂苷、知母皂苷和薯蓣皂苷等的体内代谢途径进行了综述,并对其代谢规律进行了总结。... 详细信息

皂苷是中药中的一类重要活性成分,根据苷元结构的不同又可分为三萜皂苷和甾体皂苷两种结构类型。本文对多种代表性中药皂苷如人参皂苷、甘草皂苷、柴胡皂苷、知母皂苷和薯蓣皂苷等的体内代谢途径进行了综述,并对其代谢规律进行了总结。皂苷原形成分口服给药后往往吸收较差,其体内代谢通常经由胃肠道的水解和吸收入血后肝脏的代谢两步完成。其中,胃肠道水解后产生的次级苷或苷元往往具有更高的生物利用度,而肝脏对入血成分的进一步代谢则以Ⅰ相代谢为主。明确中药皂苷的体内代谢特征,有助于正确理解该类成分发挥药效的体内物质基础,并为基于活性天然产物的新药开发提供科学依据。

关键词：中药三萜皂苷甾体皂苷体内代谢肠道菌群 Ⅰ相代谢

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