检索结果-内蒙古大学图书馆

中国医药生物技术 2019年第3期14卷 199-209页

作者：杨梦夏张晋杜郁何维王雪蕾王丽洪斌中国医学科学院北京协和医学院医药生物技术研究所卫健委抗生素生物工程重点实验室

目的构建含有人叉头框蛋白O1(FoxO1)结合靶位点(即胰岛素反应元件,IRE)的以萤火虫荧光素酶(Luc2)和增强型绿色荧光蛋白(EGFP)为双报告基因的FoxO1抑制剂高通量筛选细胞模型,进行FoxO1抑制剂的筛选,并对获得的阳性化合物细胞活性进行初... 详细信息

目的构建含有人叉头框蛋白O1(FoxO1)结合靶位点(即胰岛素反应元件,IRE)的以萤火虫荧光素酶(Luc2)和增强型绿色荧光蛋白(EGFP)为双报告基因的FoxO1抑制剂高通量筛选细胞模型,进行FoxO1抑制剂的筛选,并对获得的阳性化合物细胞活性进行初步研究,以期获得能够调节糖脂代谢紊乱相关疾病的先导化合物或候选药物。方法用分子生物学的方法,构建含有胰岛素反应元件的并连接Luc2和EGFP双报告基因的重组载体pc-IRE-LE。将体外培养的HEK293T细胞用该重组载体进行瞬时转染,分别利用萤火虫荧光素酶试剂盒和荧光显微镜对荧光素酶活性及绿色荧光蛋白表达进行检测,从而构建细胞模型并对其进行进一步优化和评价。应用该细胞模型对化合物库进行高通量筛选,随后利用实时定量RT-PCR的方法对筛选获得的阳性化合物的FoxO1抑制剂活性,即对FoxO1多个糖脂代谢相关靶基因mRNA表达进行检测。结果成功构建了具有Luc2和EGFP双报告基因的FoxO1抑制剂高通量筛选细胞模型,并完成了模型评价。经过对6000余个化合物的筛选,共获得6个具有明显的剂量-效应关系的阳性化合物。其中化合物7625-H9在模型上表现出良好的FoxO1抑制剂活性,并在细胞上对FoxO1多个靶基因PEPCK、G6Pase、apoC-Ⅲ和MTP的mRNA水平均有显著的抑制作用。结论该模型符合高通量筛选的要求,可用于FoxO1抑制剂的高通量筛选。该模型的应用将为新型调节糖脂代谢紊乱药物的发现提供一个可靠而有效的方法。

关键词： FoxO1 糖脂代谢双报告基因细胞模型高通量筛选分析

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喹诺酮化合物的抗乙型肝炎病毒和丙型肝炎病毒活性

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国外医药（抗生素分册） 2019年第3期40卷 236-243页

作者：张姝李红冯连顺刘明亮郭慧元武汉谱尼科技有限公司武汉430014 中国医学科学院北京协和医学院医药生物技术研究所北京100050

全球有超3亿人携带肝炎病毒,病毒性肝炎是全球第七大死亡原因,每年超100万人因此丧命。未来20年内与病毒性肝炎相关的死亡将继续增加,病毒性肝炎业已成为严重的社会和公共卫生问题。近年来,随着抗病毒药物的广泛使用,乙型肝炎病毒(HBV)... 详细信息

全球有超3亿人携带肝炎病毒,病毒性肝炎是全球第七大死亡原因,每年超100万人因此丧命。未来20年内与病毒性肝炎相关的死亡将继续增加,病毒性肝炎业已成为严重的社会和公共卫生问题。近年来,随着抗病毒药物的广泛使用,乙型肝炎病毒(HBV)和丙型肝炎病毒(HCV)对药物的敏感性不断下降。为克服耐药性,同时降低毒性、提高疗效,亟需研发新型抗乙肝和丙肝药物。喹诺酮类化合物具有潜在的抗HBV和HCV活性,其中的某些化合物如7d和11d具有优秀的活性,极具进一步开发前景。本文将着重介绍近年来喹诺酮类化合物在抗HBV和HCV领域的最新研究进展,并归纳此类药物的构-效关系,以启迪科学家设计活性更高的候选物。

关键词：喹诺酮乙型肝炎病毒丙型肝炎病毒构-效关系

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喹诺酮-唑杂合体在抗肿瘤领域的研究进展(一)

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国外医药（抗生素分册） 2019年第3期40卷 185-191页

作者：马西灿冯连顺(编写) 刘明亮郭慧元(审校) 西南民族大学药学院成都610041 中国医学科学院北京协和医学院医药生物技术研究所北京100050

肿瘤的形态多种多样,全身除头发及指甲外几乎都可发生肿瘤。肿瘤是仅次于心血管疾病的第二大致死性疾病,每年因此死亡的人数高达880万。喹诺酮和唑均具有潜在的体内外抗肿瘤活性,某些喹诺酮和唑衍生物如voreloxin、quarfloxin和来曲唑... 详细信息

肿瘤的形态多种多样,全身除头发及指甲外几乎都可发生肿瘤。肿瘤是仅次于心血管疾病的第二大致死性疾病,每年因此死亡的人数高达880万。喹诺酮和唑均具有潜在的体内外抗肿瘤活性,某些喹诺酮和唑衍生物如voreloxin、quarfloxin和来曲唑等已被用于临床治疗各种肿瘤或处于临床评价阶段。将两个或多个药效团嵌入到一个分子中的杂合体策略具有克服耐药性和增强生物活性等潜质,引起了药物化学家的持续关注。鉴于喹诺酮和唑类化合物均有潜在的抗肿瘤活性,故将二者杂合到同一个分子中所得的杂合体活性可能进一步增强。近年来,科学家设计合成并筛选了多个系列喹诺酮-唑杂合体的体内外抗肿瘤活性,发现了若干具有进一步研究价值的苗头化合物。本文综述了该领域的最新研究进展,并探讨了喹诺酮-唑杂合体抗肿瘤的构-效关系,以期研究人员从中获得启迪。

关键词：喹诺酮唑类杂合体抗肿瘤抗癌构-效关系

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喹诺酮和喹啉类化合物的抗单纯疱疹病毒活性

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国外医药（抗生素分册） 2019年第3期40卷 229-235页

作者：张姝李红梅敏冯连顺刘明亮郭慧元武汉谱尼科技有限公司武汉430014 中国医学科学院北京协和医学院医药生物技术研究所北京100050

单纯疱疹病毒(HSV)感染人群极为普遍,超过70%的成人曾感染过HSV。目前,对HSV感染的控制尚无特异性有效措施,因此亟需研发抗HSV药物。喹诺酮和喹啉类化合物具有包括抗病毒在内的多种生物活性,其中的某些化合物如6显示出良好的体内外抗HS... 详细信息

单纯疱疹病毒(HSV)感染人群极为普遍,超过70%的成人曾感染过HSV。目前,对HSV感染的控制尚无特异性有效措施,因此亟需研发抗HSV药物。喹诺酮和喹啉类化合物具有包括抗病毒在内的多种生物活性,其中的某些化合物如6显示出良好的体内外抗HSV活性,极具进一步开发前景。本文将着重介绍近年来喹诺酮和喹啉类化合物在抗HSV领域的最新研究进展,并归纳此类化合物的构-效关系,以启迪科学家设计活性更高的候选物。

关键词：喹诺酮喹啉单纯疱疹病毒构-效关系

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链霉菌CPCC 200510产生的大黄酚及其类似物的鉴定

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中国医药生物技术 2019年第5期14卷 394-399页

作者：黎林丽李婷江冰娅李书芬刘红宇余利岩何红伟李玉环武临专中国医学科学院北京协和医学院医药生物技术研究所卫计委抗生素生物工程重点实验室/中国医学科学院药物合成生物学重点实验室

目的链霉菌具有丰富次级代谢产物合成能力,对链霉菌CPCC 200510 产生的色素类次级代谢产物进行研究。方法对该菌株的次级代谢产物进行乙酸乙酯提取、ODS色谱柱分离、半制备 HPLC 分离纯化、NMR 结构解析和生物活性检测。结果得到 6 个... 详细信息

目的链霉菌具有丰富次级代谢产物合成能力,对链霉菌CPCC 200510 产生的色素类次级代谢产物进行研究。方法对该菌株的次级代谢产物进行乙酸乙酯提取、ODS色谱柱分离、半制备 HPLC 分离纯化、NMR 结构解析和生物活性检测。结果得到 6 个黄色化合物,分别为 1,8-二羟基-3-甲基蒽醌(大黄酚,1)、2-乙酰-1,8-二羟基-3-甲基蒽醌(2)、2-乙酰-1,8-二羟基-3-羧甲基蒽醌(3)、1,2,8-三羟基-3-甲基蒽醌(4)、1-(7-乙酰-8-羟基苯并[de]色烯-2-基)-2-丙酮(5)和1-(8-羟基-2-甲基苯并[de]色烯-7-基)乙酮(6),为一组生物合成相关的芳香聚酮类化合物。其中,1 ~ 3 为链霉菌 CPCC 200510 产生的主要组分。生物活性测定表明,1 ~ 3 具有抗肿瘤细胞或抗病毒活性。结论链霉菌 CPCC 200510 有望作为大黄酚类化合物的微生物产生菌。

关键词：大黄酚链霉菌 CPCC 200510 芳香聚酮

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喹诺酮杂合体的抗大肠埃希菌活性(二)

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国外医药（抗生素分册） 2019年第3期40卷 222-228页

作者：张婷婷冯连顺(编写) 刘明亮郭慧元(审校) 上海司太立制药有限公司上海201506 中国医学科学院北京协和医学院医药生物技术研究所北京100050

杂合体是将两个或多个药效团揉合到一个分子中所形成的全新的分子,其可能具有双重或多重作用机制,是对付耐药菌的重要武器。经过近30年的发展,已有多个杂合体进入临床评价阶段。值得一提的是,多个喹诺酮杂合体如Ro-23-9424、CBR-2092、M... 详细信息

杂合体是将两个或多个药效团揉合到一个分子中所形成的全新的分子,其可能具有双重或多重作用机制,是对付耐药菌的重要武器。经过近30年的发展,已有多个杂合体进入临床评价阶段。值得一提的是,多个喹诺酮杂合体如Ro-23-9424、CBR-2092、MCB3837及其活性体MCB368由于对药敏型和耐药型包括耐氟喹诺酮、耐多药甚至泛耐药以及难治性致病菌均具有良好的体内外活性,目前正处于临床评价阶段,有望于不久的将来为人类健康服务。基于此,从喹诺酮杂合体中寻找对药敏型和耐药型大肠埃希菌均有效的新型抗生素无疑引起了科学家的极大兴趣。本文将重点介绍近年来喹诺酮杂合体在抗大肠埃希菌领域的最新研究进展,并归纳此类化合物的构-效关系,以启迪药物化学家设计活性更高的候选物。

关键词：喹诺酮杂合体抗菌药大肠埃希菌构-效关系

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蜘蛛抱蛋属植物内生细菌的多样性及其抗菌活性筛选

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微生物学通报 2018年第4期45卷 836-847页

作者：方晓梅柏菁璘游雪甫马百平张玉琴余利岩中国医学科学院北京协和医学院医药生物技术研究所北京100050 军事医学科学院放射与辐射医学研究所北京100850

【背景】药用植物中蕴含多样性丰富的内生菌资源,这些微生物产生的多种新型物质在制药领域表现出较好的应用前景。【目的】研究蜘蛛抱蛋属(Aspidistra Ker-Gawl.)植物内生细菌的多样性,探索药用植物内生细菌在药用活性产物方面的开发潜... 详细信息

【背景】药用植物中蕴含多样性丰富的内生菌资源,这些微生物产生的多种新型物质在制药领域表现出较好的应用前景。【目的】研究蜘蛛抱蛋属(Aspidistra Ker-Gawl.)植物内生细菌的多样性,探索药用植物内生细菌在药用活性产物方面的开发潜力,以期发现具有抗菌活性的次级代谢产物。【方法】对9种13株新鲜的蜘蛛抱蛋植物进行表面消毒,采用5种分离培养基分离内生细菌;根据菌落形态特征排除重复菌株,并测定其16S rRNA基因序列,构建系统进化树分析内生细菌多样性;将菌株分别用2种培养基发酵,使用耻垢分枝杆菌(Mycobacterium smegmatis ATCC 700044)、水稻白叶枯菌(Xanthomonas oryzae PXO99A)、白色念珠菌(Candidaalbicans ATCC 10231)、肺炎雷伯菌(Klebsiella pneumoniae ATCC 700603)和耐药粪肠球菌HH22(Enterococcus faecalis HH22)5种检定菌对分离菌株的发酵液进行抑菌活性筛选。【结果】从植物组织中分离得到了234株内生细菌,根据形态初步排重得到156株植物内生细菌;基于16S rRNA基因序列构建的系统进化树显示它们分属于3门10目22科29属,其中链霉菌属(Streptomyces)、芽孢杆菌属(Bacillus)、微杆菌属(Microbacterium)、类芽孢杆菌属(Paenibacillus)和根瘤菌属(Rhizobium)的菌株广泛地分布在不同种的蜘蛛抱蛋植株中,且占据一定优势;发现可能的潜在新分类单元6个;156株内生细菌中38株菌的发酵液具有抑菌活性,初筛阳性率为23.7%。【结论】蜘蛛抱蛋植物组织中含有种类多样的内生细菌,它们可能是抗菌生物活性次级代谢产物的有效来源。

关键词：蜘蛛抱蛋内生细菌多样性抑菌活性

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喹诺酮衍生物及其抗大肠埃希菌活性(一)

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国外医药（抗生素分册） 2019年第3期40卷 211-221页

作者：贾雪冬冯连顺(编写) 刘明亮郭慧元(审校) 郑州大学第一附属医院郑州450052 中国医学科学院北京协和医学院医药生物技术研究所北京100050

大肠埃希菌是院内和社区常见的致病菌,可引起严重感染。广谱抗菌药喹诺酮具有杀菌活性强和毒性低等诸多优点,是治疗大肠埃希菌感染的强有力武器。然而,长时间的使用甚至滥用,细菌已对这类药物产生了严重的耐药性。因此,亟需开发对药敏... 详细信息

大肠埃希菌是院内和社区常见的致病菌,可引起严重感染。广谱抗菌药喹诺酮具有杀菌活性强和毒性低等诸多优点,是治疗大肠埃希菌感染的强有力武器。然而,长时间的使用甚至滥用,细菌已对这类药物产生了严重的耐药性。因此,亟需开发对药敏型和耐药型大肠埃希菌均有效的新型氟喹诺酮抗菌药。本文将着重介绍近年来喹诺酮类化合物在抗大肠埃希菌领域的最新研究进展,并归纳此类药物的构-效关系,以启发科学家设计活性更高的候选物。

关键词：氟喹诺酮抗菌药大肠埃希菌构-效关系

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基因组发掘策略指导铁载体类化合物的发现

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中国医药生物技术 2019年第2期14卷 97-107页

作者：江志波李星星任卫聪侍媛媛高荣梅李玉环武临专洪斌中国医学科学院北京协和医学院医药生物技术研究所/卫健委抗生素生物工程重点实验室北京100050

目的利用基因组发掘策略指导铁载体类化合物的发现。方法首先,在获得灰产色链霉菌(Streptomyces griseochromogenes)CPCC 200274全基因组序列的基础上,利用antiSMASH对其编码的潜在次级代谢产物生物合成基因簇进行生物信息学分析,通过Bl... 详细信息

目的利用基因组发掘策略指导铁载体类化合物的发现。方法首先,在获得灰产色链霉菌(Streptomyces griseochromogenes)CPCC 200274全基因组序列的基础上,利用antiSMASH对其编码的潜在次级代谢产物生物合成基因簇进行生物信息学分析,通过Blastp比对,判断该菌株中是否存在铁阻遏蛋白(Dmd R1)同源基因,并借助于MEME、FIMO等软件寻找包含Dmd R1蛋白结合位点(iron box)的基因簇,则该基因簇可能为铁载体类化合物的生物合成基因簇;其次,摸索合适的发酵条件,利用实时定量RT-PCR(q RT-PCR)技术检测相关生物合成基因的表达水平;最后分离纯化目标铁载体类化合物,验证此基因组发掘策略的可行性。结果利用antiSMASH从灰产色链霉菌CPCC 200274基因组中发现了5个含有iucA_C基因、标注为铁载体的生物合成基因簇。Blastp比对提示该菌株基因组中存在Dmd R1的同源蛋白SGC5642,可能参与铁载体类化合物生物合成的调控。结合MEME、FIMO软件分析结果,5个含iucA_C的基因簇中只有cluster 29含有iron box序列,推测cluster 29可能编码铁载体类化合物。根据以上信息,利用q RT-PCR方法确定了该基因簇表达的发酵条件,分离纯化获得了3个铁载体类化合物,经结构鉴定分别为去铁敏B,去铁敏E和N1-羟基-N1-琥珀酰基尸胺。结论以基因组发掘策略为指导,从微生物基因组中发现铁载体类化合物生物合成基因簇和铁阻遏蛋白结合位点,并通过qRT-PCR方法在转录水平确定目标基因簇的方法,成功获得3个铁载体类化合物。该策略为解决目前antiSMASH对于铁载体类化合物生物合成基因簇预测的局限性和该类化合物基因簇的快速定位、新生物合成元件的发掘提供了新思路,为新结构铁载体类化合物的寻找及合成生物学改造奠定了基础。

关键词：基因组发掘铁载体灰产色链霉菌 qRT-PCR

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在体内和体外条件下阿奇霉素通过抑制自噬和上调结肠癌细胞内DR4/5蛋白水平增强TRAIL抗癌活性

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癌症 2018年第12期37卷 545-558页

作者： Xinran Qiao Xiaofei Wang Yue Shang Yi Li Shu-zhen Chen 医药生物技术研究所中国医学科学院&北京协和医学院

背景与目的阿奇霉素为大环内酯抗生素,曾被报道可抑制肿瘤细胞增殖。然而,其潜在机制尚未完全阐明。肿瘤坏死因子相关凋亡诱导配体(TNF?related apoptosis inducing ligand,TRAIL)选择性地靶向肿瘤细胞而不损伤健康细胞。在本研究中,我... 详细信息

背景与目的阿奇霉素为大环内酯抗生素,曾被报道可抑制肿瘤细胞增殖。然而,其潜在机制尚未完全阐明。肿瘤坏死因子相关凋亡诱导配体(TNF?related apoptosis inducing ligand,TRAIL)选择性地靶向肿瘤细胞而不损伤健康细胞。在本研究中,我们研究阿奇霉素是否与TRAIL协同作用,如果有相互作用,进一步探究其在结肠癌中的潜在机制。方法对HCT?116、SW480、SW620和DiFi细胞进行阿奇霉素给药处理,纯化TRAIL或它们的结合物。采用磺酰罗丹明B实验检测细胞存活。凋亡检测采用了annexin V?FITC/PI染色法,自噬则通过吖啶橙染色法检测。Western blot分析用于检测蛋白表达水平。在机制实验中,siRNA用于敲低死亡受体(DR4、DR5)和LC?3B。利用携带HCT?116异种移植瘤的BALB/c裸鼠进行了阿奇霉素和TRAIL联合抗癌作用的检测。结果阿奇霉素剂量依赖性地抑制HCT?116和SW480细胞的增殖。阿奇霉素和TRAIL联合抑制肿瘤生长的行为不能通过叠加效应解释。阿奇霉素提高了DR4、DR5、p62和LC?3B蛋白的表达水平,增强了TRAIL诱导凋亡。siRNA敲低DR4和DR5后提高了细胞存活率,降低了阿奇霉素和TRAIL联合诱导的cleaved?PARP的表达。LC?3B siRNA和Chloroquine(CQ)增强了TRAIL单独的抗增殖活性,提高了DR4和DR5的表达。结论阿奇霉素和TRAIL的协同抗肿瘤作用主要依赖于DR4和DR5的上调,而这是LC?3B相关自噬抑制的结果。

关键词：阿奇霉素 TRAIL 凋亡自噬结肠癌

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