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第十四届中国药学会青年药学论坛

作者：崔阿龙胡辛欣高岩金洁易红仲兆金王秀坤聂彤颖陈阳何琪杨郭会芳蒋建东游雪甫李卓荣中国医学科学院北京协和医学院医药生物技术研究所北京100050

目的：化学合成环状脂肽类抗菌药物多粘菌素的单一组分及衍生物，系统研究其生物功能，并寻找新型抗阴性耐药菌候选药物.方法：以2CTC resin为固相载体，采用Fmoc方法，在树脂上固相成环合成多粘菌素B、E、A、M、D、S、T单一组分及衍生... 详细信息

目的：化学合成环状脂肽类抗菌药物多粘菌素的单一组分及衍生物，系统研究其生物功能，并寻找新型抗阴性耐药菌候选药物.方法：以2CTC resin为固相载体，采用Fmoc方法，在树脂上固相成环合成多粘菌素B、E、A、M、D、S、T单一组分及衍生物，并测定其体外抗菌活性、肾细胞毒性和小鼠急性毒性.结果：通过新的固相多肽合成方法成功制备26个多粘菌素单一组分和新衍生物.与多粘菌素B和E相比，几乎所有化合物对测试的阴性菌都具有很强的体外抗菌活性(MIC 0.06-2 μg/mL)，化合物E2、E4、E2-Val、A2、M2、D2和AL-S2的肾细胞毒性明显降低(CC50＞200μg/mL)，所有化合物的急性毒性均降低(LD50＞11 mg/kg).结论：该方法可以高效合成多粘菌素及衍生物，同时筛选得到了新型高效、低毒的抗阴性耐药菌的候选物AL-S2.

关键词：阴性菌环状脂肽类抗生素衍生物固相多肽合成生物功能研究候选药物

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1-(烷氧苯基)-6-氟-7-二甲氨基-1,8萘啶-3-甲酰胺类衍生物的合成及活性

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河北师范大学学报（自然科学版） 2019年第5期43卷 413-422页

作者：刘洪涛杨玉鹏连玉菲李文燕王明华王菊仙河北省人民医院药学部河北石家庄050051 河北省人民医院口腔科河北石家庄050051 河北师范大学化学与材料科学学院河北石家庄050024 中国医学科学院北京协和医学院医药生物技术研究所北京100050

以-5-氟-2,6-二氯烟酰乙酸乙酯为起始原料,经缩合、亲核取代、环合、水解、酰化等9步反应合成了20个1(烷氧苯基)-6-氟-7-二甲氨基1,8萘啶-3-甲酰胺类衍生物,结构均经质谱和核磁氢谱确证.以S1647为阳性对照,采用放射性结合试验法测定目... 详细信息

以-5-氟-2,6-二氯烟酰乙酸乙酯为起始原料,经缩合、亲核取代、环合、水解、酰化等9步反应合成了20个1(烷氧苯基)-6-氟-7-二甲氨基1,8萘啶-3-甲酰胺类衍生物,结构均经质谱和核磁氢谱确证.以S1647为阳性对照,采用放射性结合试验法测定目标化合物对顶端钠依赖性胆酸转运体(ASBT)的抑制活性.活性结果表明,多数目标化合物具有一定的ASBT抑制活性,其中化合物10c1在10μmol/L浓度下对ASBT的抑制率为67.9%,与阳性对照物S1647相当.初步构效关系表明,6位氟取代对活性不利,侧链长度以5~6个碳链长度为宜,链末端对称季铵盐形式对活性并无明显影响.

关键词： ASBT ASBT抑制剂降胆固醇药物

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微生物共培养在新活性化合物挖掘中的研究进展

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微生物学通报 2017年第10期44卷 2437-2442页

作者：赵曦解云英白利平中国医学科学院北京协和医学院医药生物技术研究所北京100050

微生物次级代谢产物结构新颖、活性多样,一直以来都是药物及其先导化合物的重要来源。但近年来在普通微生物纯培养中发现的新活性物质不断减少,重复发现逐渐增加;而微生物共培养因更加接近微生物生长的自然环境,在药物及其先导物挖掘方... 详细信息

微生物次级代谢产物结构新颖、活性多样,一直以来都是药物及其先导化合物的重要来源。但近年来在普通微生物纯培养中发现的新活性物质不断减少,重复发现逐渐增加;而微生物共培养因更加接近微生物生长的自然环境,在药物及其先导物挖掘方面发挥着越来越重要的作用。本文分析了近5年来利用真菌vs真菌、真菌vs细菌共培养挖掘新活性化合物的研究现状,以及研究中存在的问题。

关键词：共培养真菌次级代谢产物

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反相高效液相色谱法同时测定党参阿胶丸4种成分的含量

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医药导报 2018年第10期37卷 1251-1255页

作者：刘婷何开勇兰静宋丹青中国医学科学院北京协和医学院医药生物技术研究所北京100050 中国食品药品检定研究院北京100050 湖北省药品监督检验研究院武汉430075 北京鑫兰医药科技有限公司北京100166

目的建立同时测定党参阿胶丸中阿魏酸、毛蕊异黄酮葡萄糖苷、甘草苷和甘草酸的反相高效液相色谱法。方法采用Inert Sustain C18色谱柱(4.6 mm×250 mm,5μm),0.2%甲酸溶液为流动相A,乙腈为流动相B,梯度洗脱,检测波长为237 nm,柱温:3... 详细信息

目的建立同时测定党参阿胶丸中阿魏酸、毛蕊异黄酮葡萄糖苷、甘草苷和甘草酸的反相高效液相色谱法。方法采用Inert Sustain C18色谱柱(4.6 mm×250 mm,5μm),0.2%甲酸溶液为流动相A,乙腈为流动相B,梯度洗脱,检测波长为237 nm,柱温:30℃,流速:1.0 m L·min-1,进样量:20μL。结果阿魏酸、毛蕊异黄酮葡萄糖苷、甘草苷和甘草酸分别在1.25~62.47μg·mL^(-1)(r=1.0000)、4.84~241.85μg·mL^(-1)(r=1.0000)、1.95~97.66μg·mL^(-1)(r=0.9999)、18.82~941.16μg·mL^(-1)(r=0.9999)线性关系良好,平均加样回收率(n=6)分别为103.5%,88.73%,93.77%,100.2%;RSD分别为5.9%,9.5%,7.8%,9.5%。结论新建反相高效液相色谱梯度法可同时测定党参阿胶丸中阿魏酸,毛蕊异黄酮葡萄糖苷,甘草苷和甘草酸的含量。该方法准确、可行,为进一步修订党参阿胶丸质量标准提供可靠方法。

关键词：党参阿胶丸阿魏酸毛蕊异黄酮葡萄糖苷甘草苷甘草酸色谱法,高效液相,反相

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HPLC法测定米铂脂质体中米铂的含量

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药物分析杂志 2017年第11期37卷 1949-1956页

作者：王晓葳林东方王丹夏桂民中国医学科学院北京协和医学院医药生物技术研究所北京100050

目的:建立米铂脂质体中米铂的含量测定方法。方法:采用HPLC法测定米铂脂质体中米铂的含量。色谱条件:采用Agilent C_8色谱柱(250 mm×4.6 mm,5μm),以甲醇-水(92∶8)为流动相,流速1.0m L·min^(-1),检测波长210 nm,柱温30℃,进... 详细信息

目的:建立米铂脂质体中米铂的含量测定方法。方法:采用HPLC法测定米铂脂质体中米铂的含量。色谱条件:采用Agilent C_8色谱柱(250 mm×4.6 mm,5μm),以甲醇-水(92∶8)为流动相,流速1.0m L·min^(-1),检测波长210 nm,柱温30℃,进样量20μL。结果:色谱分离度R=2.91,阴性对照无干扰;米铂在3.37~115.11μg·m L^(-1)范围内线性关系良好(r=0.999 9);低、中、高3种浓度的平均回收率分别为97.1%(RSD=0.90%,n=3)、97.0%(RSD=0.10%,n=3)和98.7%(RSD=0.59%,n=3);日内精密度RSD=0.75%(n=6),日间精密RSD=1.0%(n=6);流速在0.99~1.01 m L·min^(-1)范围内变化时RSD=0.49%(n=9),柱温在28~32℃之间变化时RSD=1.7%(n=9)。结论:本文建立的方法简便易行,稳定,准确,专属性强,耐用性好;可定量检测米铂脂质体中米铂的含量。

关键词：高效液相色谱含量测定分析方法验证米铂脂质体

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小月菌属放线菌的研究进展

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微生物学报 2017年第2期57卷 179-187页

作者：张长风余利岩张玉琴中国医学科学院北京协和医学院医药生物技术研究所北京100050

小月菌属(Microlunatus)菌株在治理磷元素造成的环境污染方面呈现优势,具有广阔的研究与开发前景。1995年Nakamura等以积磷小月菌(Microlunatus phosphovorus)为模式种建立了小月菌属。目前,该属包含7个有效描述种,分离自多种生态环境... 详细信息

小月菌属(Microlunatus)菌株在治理磷元素造成的环境污染方面呈现优势,具有广阔的研究与开发前景。1995年Nakamura等以积磷小月菌(Microlunatus phosphovorus)为模式种建立了小月菌属。目前,该属包含7个有效描述种,分离自多种生态环境。小月菌属在分类学上的典型特征是:细胞壁含有LL-二氨基庚二酸,优势甲基萘醌成分为MK-9(H_4),磷酸类脂主要包括双磷脂酰甘油和磷脂酰甘油。本文结合我们对新近分离得到的2株小月菌属菌株的分类研究结果和相关文献资料,就小月菌属的建立、分类学特征、属内各成员的分布、及其在化工和医药业上的应用研究进展和开发前景进行了综述。

关键词：小月菌属放线菌分类应用

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HPLC-MS/MS法发现ssaX阻断菌株中两个尿苷肽类新化合物

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中国医药生物技术 2018年第1期13卷 5-12页

作者：江志波侍媛媛任卫聪范佳会雷璇李星星王丽非解云英洪斌中国医学科学院北京协和医学院医药生物技术研究所/卫计委抗生素生物工程重点实验室北京100050

目的对ssaX基因阻断菌株次级代谢产物中的sansanmycin类似物进行研究,发现新化合物。方法对Streptomyces ***野生菌株及ssa X基因阻断株的发酵液分别进行固相萃取,收集60%甲醇水洗脱液进行HPLC-MS/MS分析。通过与文献报道的已知化合物... 详细信息

目的对ssaX基因阻断菌株次级代谢产物中的sansanmycin类似物进行研究,发现新化合物。方法对Streptomyces ***野生菌株及ssa X基因阻断株的发酵液分别进行固相萃取,收集60%甲醇水洗脱液进行HPLC-MS/MS分析。通过与文献报道的已知化合物数据相比较的方法,分析其中sansanmycin类化合物结构并利用MS/MS对其结构进行确证。结果从ssa X基因阻断株的发酵液中发现了8个sansanmycin类化合物,其中SS-MX-7和SS-MX-8为新结构化合物。SS-MX-7化学结构中假四肽肽链上的第一位和第四位氨基酸残基均为酪氨酸取代,而SS-MX-8的这两个位置均为苯丙氨酸。结论 ssa X基因阻断株产生的两个新sansanmycin类似物,进一步丰富了尿苷肽类化合物的结构多样性,同时也为利用HPLC-MS/MS方法在其他重组菌株中发现尿苷肽类新化合物奠定了基础。

关键词：尿苷肽类化合物 Streptomyces sp.SS Sansanmycins HPLC-MS/MS

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新型抗肿瘤微管抑制剂IG-105的体外代谢及药物相互作用的研究

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药学学报 2017年第6期52卷 921-927页

作者：庞晶胡辛欣王跃明李聪然杨信怡刘宗英胡来兴宋丹青李卓荣游雪甫蒋建东中国医学科学院、北京协和医学院医药生物技术研究所抗感染药物研究北京市重点实验室北京100050 中国医学科学院、北京协和医学院药物研究所北京100050

N-(2,6-二甲氧基吡啶-3-取代)-9-甲基咔唑-3-磺酰胺(IG-105)是全新结构的小分子微管解聚合剂,在体外和动物实验中显示出较好的抗肿瘤活性。为了解IG-105的代谢性质并评价代谢性药物相互作用可能性,使用混合人肝微粒体(HLMs)和重组CYP45... 详细信息

N-(2,6-二甲氧基吡啶-3-取代)-9-甲基咔唑-3-磺酰胺(IG-105)是全新结构的小分子微管解聚合剂,在体外和动物实验中显示出较好的抗肿瘤活性。为了解IG-105的代谢性质并评价代谢性药物相互作用可能性,使用混合人肝微粒体(HLMs)和重组CYP450同工酶(r P450s)研究参与IG-105生物转化的药物代谢酶,利用液相色谱-静电场轨道阱质谱(HPLC-Orbitrap-MS)鉴定可能的代谢产物,并评估IG-105对5种主要CYP450酶的抑制作用。结果显示,IG-105可以被包括CYP1A2、CYP2B6、CYP2C9、CYP2C19、CYP2D6、CYP3A4和CYP3A5在内的多种P450酶代谢,其中IG-105的代谢最有可能是由CYP1A2、CYP2B6、CYP2C19和CYP3A介导的;脱甲基化是IG-105最主要的I相代谢反应,鉴定出3种代谢产物(M1~M3);同时IG-105对CYP1A2、CYP2C9、CYP2C19、CYP2D6和CYP3A具有一定的抑制作用,IC50值分别为6.4、23.64、0.39、1.4和3.14μmol·L^(-1)。结果表明,IG-105的生物转化涉及多个酶途径,当与其他药物合用时,由于其他药物抑制某种P450酶的活性而使IG-105代谢受阻从而引起毒副作用的风险较低;同时,IG-105对CYP1A2、CYP2D6和CYP3A具有中度抑制作用,对CYP2C19具有较强的抑制作用,因此与主要被这些酶代谢的药物合用时应格外注意药物相互作用,避免毒副作用。

关键词： IG-105 抗肿瘤体外代谢药物相互作用

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骨刺片对斑马鱼胚胎发育的急性毒性研究

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药物评价研究 2018年第10期41卷 1804-1809页

作者：刘静张靖溥孟杰戴忠马双成中国食品药品检定研究院北京100050 北京协和医学院中国医学科学院医药生物技术研究所北京100050

目的研究两批骨刺片样品对斑马鱼胚胎发育的急性毒性作用。方法以斑马鱼胚胎为试验对象,观察骨刺片样品A(0.01、0.05、0.10、0.20、0.30、0.50、1.00 mg/mL)、样品B(0.01、0.05、0.10、0.50、1.00、2.00、10.00 mg/mL)对斑马鱼胚胎发育... 详细信息

目的研究两批骨刺片样品对斑马鱼胚胎发育的急性毒性作用。方法以斑马鱼胚胎为试验对象,观察骨刺片样品A(0.01、0.05、0.10、0.20、0.30、0.50、1.00 mg/mL)、样品B(0.01、0.05、0.10、0.50、1.00、2.00、10.00 mg/mL)对斑马鱼胚胎发育的影响,包括胚胎致畸、致死检测;同时采用超高效液相色谱法-四极杆飞行时间-质谱(UPLC-QTOF-MS)对两批样品所含化学成分进行定性分析。结果两批样品对斑马鱼胚胎发育的影响相似,主要表现为高浓度下的致死作用,低浓度下主要以发育滞后表型为主;但二者作用浓度存在一定差异,样品A的半数致畸剂量(TD_(50))为225.4 mg/mL,半数致死剂量(LD_(50))为292.0 mg/mL;样品B的TD_(50)为60.3 mg/mL,LD_(50)为1.382 mg/mL。UPLC-QTOF-MS分析结果显示,两批样品所含主要化学成分基本一致,但某些成分含量存在一定差异;初步分析显示既是有效成分又是毒性成分的士的宁含量与斑马鱼胚胎试验结果呈正相关。结论斑马鱼胚胎模型可用于评价骨刺片样品的急性毒性,两批骨刺片样品对斑马鱼胚胎发育影响均表现为高浓度下的致死作用,低浓度下,特别是样品B表现为轻度非正常表型,且均可逆。

关键词：骨刺片斑马鱼胚胎急性毒性定性分析半数致畸剂量半数致死剂量

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双靶向配体化力达霉素DTLL的制备优化和稳定性研究

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中国医药生物技术 2018年第3期13卷 193-200页

作者：叶程曹睿宋文凭李良李毅赵春燕李亮邵荣光中国医学科学院北京协和医学院医药生物技术研究所肿瘤室/卫生部抗生素生物工程重点实验室北京100050

目的通过对具有高效抗肿瘤活性的类抗体偶联药物—--双靶向配体化力达霉素(DTLL)制备过程的优化,获得纯度高和活性强的DTLL产品;探讨影响DTLL稳定性的主要因素,为临床申报和工业化生产提供依据。方法分别对DTLL前体(DTLP)蛋白表达载体... 详细信息

目的通过对具有高效抗肿瘤活性的类抗体偶联药物—--双靶向配体化力达霉素(DTLL)制备过程的优化,获得纯度高和活性强的DTLL产品;探讨影响DTLL稳定性的主要因素,为临床申报和工业化生产提供依据。方法分别对DTLL前体(DTLP)蛋白表达载体、宿主菌株、表达温度、诱导剂终浓度、菌体密度和诱导时间进行优化。以高压破碎法提取可溶性目的蛋白,采用Ni+亲和与分子筛层析两步纯化,得到高纯度DTLP,再与力达霉素发色团组装获得DTLL。采用HPLC、MTS、ELISA法进行稳定性试验,分别监测DTLL冻干样品的蛋白纯度、发色团含量、细胞毒和亲和力活性的变化。结果经过发酵提取工艺优化,每升发酵液所得DTLP蛋白约为22 mg,是优化前每升9 mg的2.4倍,其蛋白纯度达到99.7%;DTLL组装效率达到68%;稳定性试验结果显示,DTLL冻干样品对光照敏感,在–80℃低温避光环境下可稳定保存。结论成功优化了双靶向配体化力达霉素DTLL的制备工艺,提升了产品纯度和产率,为其后续生产和临床申报提供了实验基础,也为其他抗体偶联药物的制备提供了较成熟完善的技术平台。

关键词：重组融合蛋白质类蛋白质稳定性制备工艺配体化力达霉素

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