目的肿瘤的发生发展是多阶段多因素的复杂过程,肿瘤细胞所处的微环境中各个因素都可以作为肿瘤综合治疗的靶点。利用同时针对肿瘤细胞以及调节肿瘤微环境双管齐下的策略,分析设计优选靶点网络的关键点,达到杀伤肿瘤细胞以及调节微环境的目的,得到高疗效、安全性好、疗效持久的多功能靶向高效的新型抗肿瘤药物组合,提高临床的治疗水平,为肿瘤的综合治疗提供有价值的依据与参考。方法采用克隆形成法检测药物的体外细胞毒性,使用小鼠肿瘤模型和人体癌瘤裸鼠移植模型,观察药物的体内实验疗效。同时使用细胞学和分子生物学方法,研究有效药物的作用机制,用病理组织学方法研究其毒性作用特点。结果经过深入地研究和大量的筛选,得到了一种由低细胞毒性药物双嘧达莫(Dipyridamole)、乌苯美司(Ubenimex)和地塞米松(Dexamethasone)组成的具有高效广谱抗肿瘤作用的多功能药物组合(A multifunctional drug combination,DBDx)。大量试验验证,DBDx在体内有显著抗肿瘤活性,可耐受剂量抑瘤率可达90%以上,能有效地延长动物生存时间,对于人肝癌、肺癌、肠癌的治疗效果大大优于相应的一线药物5-氟尿嘧啶、吉西他滨、卡培他滨等,对于EGFR高表达的人鳞癌A431,其治疗效果与一线药物吉非替尼疗效相当。DBDx系统毒性极低,小鼠口服的LD50大于2g/kg。采用同时针对肿瘤细胞与肿瘤微环境的策略,将调节微环境的组合药物DBDx分别与临床常用化疗药物合用,其治疗效果大大优于相应的临床常用一线药物如紫杉醇、阿霉素、顺铂、丝裂霉素、氟尿嘧啶等。除了对化疗敏感的肿瘤有不错的疗效外,对于临床比较难治的肿瘤,如胰腺癌、结肠癌、多发性骨髓瘤等,均有不错的疗效。将DBDx分别与吉西他滨或卡培他滨合用对人胰腺癌裸鼠移植瘤有显著的抑制作用,抑瘤率可分别高达97.8%与94.9%,并能明显延长荷瘤小鼠的生存时间。尤其值得注意的是,病理切片中,肿瘤很小且大面积坏死,只有周边极少瘤组织存活。机制研究结果表明,DBDx通过影响血管生成及免疫、炎症反应,从而影响肿瘤的微环境而发挥抗肿瘤活性。结论 DBDx是一种由低细胞毒性药物组成的广谱、高效、以综合调节肿瘤微环境为基准的多功能药物组合,在动物体内具有显著的抗肿瘤活性,且系统毒性低,可望成为一种具有抗肿瘤活性的新药物。与化疗药物联用,同时针对肿瘤细胞以及调节肿瘤微环境,能够达到更好的疗效,具有更广的研究空间与应用前景。
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