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中国的遗传学研究——遗传学进步推动中国西部经济与社会发展——2011年中国遗传学会大会

作者：石翠娟王乐张克让王璇沈岩许琪中国医学科学院北京协和医学院基础医学研究所医学分子生物学国家重点实验室山西医科大学第一医院精神卫生科北京回龙观医院

重性抑郁障碍（Major depressive disorder,MDD）是一种常见的慢性精神疾病,其发病机制复杂,临床表型多样,目前其具体发病机制尚不清楚。近年来,尽管全基因组关联研究（Genome-wide association study,GWAS）在很大程度上增加了人们对MD... 详细信息

重性抑郁障碍（Major depressive disorder,MDD）是一种常见的慢性精神疾病,其发病机制复杂,临床表型多样,目前其具体发病机制尚不清楚。近年来,尽管全基因组关联研究（Genome-wide association study,GWAS）在很大程度上增加了人们对MDD分子遗传机制的理解,但其基因间的联合效应与疾病的关系仍需进一步研究。本研究以MDD的GWAS研究为基础,对GWAS研究得到的16个MDD相关基因在中国汉族人群中进行重复验证,然后对验证结果中得到的阳性基因EHD3（EH-domain containing 3）和FREM3（FRAS1 related extracellular matrix 3）进行全基因覆盖的系统筛查,共选取31个单核苷酸多态性（Single-nucleotide polymorphism,SNP）位点,运用时间飞行质谱技术对选取的SNP位点进行分型。结果发现,16个MDD相关基因中,EHD3和FREM3基因可能与MDD的发生相关,基因-基因相互作用分析发现,rs619002（EHD3）-rs1112714（FREM3）(χ=7.56,p=0.0059)组合和rs644926（EHD3）-rs13130123（FREM3）(χ=7.25,p=0.007)组合与疾病显著相关,其中,rs619002（G）-rs1112714（T）(OR=0,χ=21.25,p=4.02×10)组合和rs644926（A）-rs11938298（G）(OR=0.12,95%CI=0.035-0.39,χ=21.34,p=3.85×10组合显著降低疾病发生的风险;数量性状分析也发现,在携带rs619002（G）(χ=10.28,p=0.001等位基因和rs644926（A）(χ=11.32,p=0.00077)等位基因的病例中,FREM3基因的rs13130123位点显著与MDD的入睡困难症状相关。这些结果显示,EHD3和FREM3基因间的联合效应可能在MDD的发生过程中具有重要作用。

关键词：全基因组关联研究基因间相互作用 EHD3 FREM3 重性抑郁障碍入睡困难症状

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EHD3和FREM3基因间相互作用与重性抑郁障碍的关联分析

EHD3和FREM3基因间相互作用与重性抑郁障碍的关联分析

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中国的遗传学研究——遗传学进步推动中国西部经济与社会发展——2011年中国遗传学会大会

重性抑郁障碍（Major depressive disorder,MDD）是一种常见的慢性精神疾病,其发病机制复杂,临床表型多样,目前其具体发病机制尚不清楚。近年来,尽管全基因组关联研究（Genome-wide association study,GWAS）在很大程度上增加了人们对MDD分子遗传机制的理解,但其基因间的联合效应与疾病的关系仍需进一步研究。本研究以MDD的GWAS研究为基础,对GWAS研究得到的16个MDD相关基因在中国汉族人群中进行重复验证,然后对验证结果中得到的阳性基因EHD3（EH-domain containing 3）和FREM3（FRAS1 relatedextracellular matrix 3）进行全基因覆盖的系统筛查,共选取31个单核苷酸多态性（Single-nucleotide polymorphism,SNP）位点,运用时间飞行质谱技术对选取的SNP位点进行分型。结果发现,16个MDD相关基因中,EHD3和FREM3基因可能与MDD的发生相关,基因-基因相互作用分析发现,rs619002（EHD3）-rs1112714（FREM3）(χ=7.56,p=0.0059)组合和rs644926（EHD3）-rs13130123（FREM3）(χ=7.25,p=0.007)组合与疾病显著相关,其中,rs619002（G）-rs1112714（T）(OR=0,χ=21.25,p=4.02×10)组合和rs644926（A）-rs11938298（G）(OR=0.12,95%CI=0.035-0.39,χ=21.34,P=3.85×10)组合显著降低疾病发生的风险;数量性状分析也发现,在携带rs619002（G）(χ=10.28,p=0.001等位基因和rs644926（A）(χ=11.32,p=0.00077)等位基因的病例中,FREM3基因的rs13130123位点显著与MDD的入睡困难症状相关。这些结果显示,EHD3和FREM3基因间的联合效应可能在MDD的发生过程中具有重要作用。

关键词：全基因组关联研究基因间相互作用 EHD3 FREM3 重性抑郁障碍入睡困难症状

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基因组科学的发展与展望

基因组科学的发展与展望

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第七届中国生物产业大会·2013基因组学与创新型药物研制高峰论坛

作者：强伯勤中国医学科学院基础医学研究所北京协和医学院医学分子生物学国家重点实验室学术委员会中国科学院中国高科技产业化研究会

人类全基因组DNA序列测定的完成,带动了基因组科学以及测序技术的全面发展。在医学领域,兴起了基因组多态性、基因变异与疾病发生发展关系的系统研究。国际人类基因组单体型图计划已完成第三阶段任务,千人基因组、肿瘤基因组、人类微生... 详细信息

人类全基因组DNA序列测定的完成,带动了基因组科学以及测序技术的全面发展。在医学领域,兴起了基因组多态性、基因变异与疾病发生发展关系的系统研究。国际人类基因组单体型图计划已完成第三阶段任务,千人基因组、肿瘤基因组、人类微生物基因组(宏基因组)与表观基因组的国际合作研究计划已先后启动、顺利实施,将从多方位阐释遗传因素与疾病的关系,为疾病的预警预防、早诊早治以及个体化用药奠定科学支撑。发展包括基因组科学在内的生命"组学"与系统生物学是功在当代利在千秋的大业。

关键词：基因组发展与展望

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Trim69通过ap-1调控斑马鱼脑发育

Trim69通过ap-1调控斑马鱼脑发育

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第十一届世界华人鱼虾营养学术研讨会

作者：韩睿钦王任先赵晴韩永卿宗书东繆时英宋伟王琳芳薛敏中国医学科学院&北京协和医学院基础医学研究所医学分子生物学国家重点实验室中国农业科学院饲料研究所饲料加工创新团队中国医学科学院&北京协和医学院基础医学研究所医学分子生物学国家重点实验室国家卫生计生委员会 WHO人类生殖合作中心中国农业科学院饲料研究所饲料加工创新团队

TRIM 家族蛋白参与一系列细胞学过程，包括凋亡，分化，神经发生，肌肉生理以及免疫应答等.Trim69 是本实验室从人睾丸cDNA 文库克隆出来的TRIM 蛋白家族的一个新基因，其在动物发育中的功能尚不清楚.

关键词：

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IRS6/Dok-5通过PKB/FOXO3a途径参与心肌细胞分化

IRS6/Dok-5通过PKB/FOXO3a途径参与心肌细胞分化

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第七届海峡两岸心血管科学研讨会

作者：温见燕刘伟龚燕华柯元南强伯勤袁建刚彭小忠中日友好医院全国中西医结合心血管病中心中国医学科学院北京协和医学院基础医学研究所医学分子生物学国家重点实验室

目的:胰岛素受体家族(IRS insulin-receptor substrate)在细胞生长、增殖和分化中发挥十分重要的作用。我们发现,IRS6/Dok-5(Docking protein)在心脏中高表达,P19CL6细胞中向心肌细胞分化过程中Dok-5 mRNA的表达水平明显增加,但是其表... 详细信息

目的:胰岛素受体家族(IRS insulin-receptor substrate)在细胞生长、增殖和分化中发挥十分重要的作用。我们发现,IRS6/Dok-5(Docking protein)在心脏中高表达,P19CL6细胞中向心肌细胞分化过程中Dok-5 mRNA的表达水平明显增加,但是其表达调控的机制尚不明确。本研究的目的是揭示Dok-5基因在心肌细胞分化过程中的表达调控机制。方法:5'RACE(Rapid Amplification of cDNA Ends)方法确定Dok-5的转录起始位点;利用Dok-5上游启动子区5'端缺失体和突变体确定FHBE(Forkhead binding element)是否是参与Dok-5表达调控的重要元件;FOXO3a质粒与Dok-5启动子报告基因共转染P19CL6细胞后,观察荧光素酶报告基因活性的变化;免疫组化检测FOXO3a和Dok-5在心脏中的表达;电泳迁移率变动分析法(Electrophoretic mobilityshift assay EMSA)和染色质免疫共沉淀(Chromatin Immunoprecipitation ChIP)研究FOXO3a与Dok-5启动子区的相互作用;通过siRNA方法观察FOXO3a和Dok5在心肌分化过程中的作用。结果:包含FHBE的序列明显抑制报告基因的表达;对该区域的FHBE进行突变,这种抑制作用就明显减弱,提示FHBE很可能是存在于Dok5启动子区中的负调控元件;EMSA实验证实核中分布的FOXO3a可以结合于Dok5上游的FHBE;ChIP实验进一步证实在未诱导的P19CL6细胞,FOXO3a可以结合到Dok5上游启动子区的FHBE,而DMSO诱导6 d和12 d的P19CL6细胞中FOXO3a不能结合Dok5的FHBE;过表达FOXO3a可以抑制Dok-5的启动子活性,同时FOXO3a从胞核转移到胞浆;FOXO3a的siRNA抑制FOXO3a的内源性表达,Dok-5 mRNA的表达水平增高并促进心肌细胞分化;Dok-5 siRNA可以减弱心肌细胞分化。结论:我们的结果首次发现PI3K/PKB下游的底物FOXO3a作为转录抑制因子抑制Dok-5的表达,Dok5通过PI3K/PKB/FOXO3a信号通路参与心肌细胞分化。

关键词：心肌细胞分化 siRNA IRS6/Dok-5 PKB/FOXO3a

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树鼩载脂蛋白AV系列突变体的细胞内定位分析

树鼩载脂蛋白AV系列突变体的细胞内定位分析

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第11届全国脂质与脂蛋白学术会议

作者：李国平王艳满永王抒黎健陈保生卫生部北京医院、卫生部北京老年医学研究所、卫生部老年医学重点实验室中国医学科学院基础医学研究所、中国协和医科大学基础医学院、医学分子生物学国家重点实验室

目的研究不易感动脉粥样硬化动物-树鼩载脂蛋白AV基因不同结构域对细胞内定位的影响。方法前期我们实验室利用快速扩增cDNA末端技术成功获得了该基因的cDNA全长,该基因有两个转录本,分别为1948 bp和1937 bp,在GenBank中的注册号分别为HQ... 详细信息

目的研究不易感动脉粥样硬化动物-树鼩载脂蛋白AV基因不同结构域对细胞内定位的影响。方法前期我们实验室利用快速扩增cDNA末端技术成功获得了该基因的cDNA全长,该基因有两个转录本,分别为1948 bp和1937 bp,在GenBank中的注册号分别为HQ913636.1和HQ913637.1。我们对该基因cDNA全长在人、小鼠、大鼠中做了比较,并对其推演的编码氨基酸序列进行了蛋白质的一级和二级结构分析;据此,利用常规的内切酶技术和PCR定点突变技术,构建一系列

关键词：细胞内定位细胞质内突变体

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Liddle综合征家系上皮钠通道β亚单位基因移码突变及临床研究一例

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中国循环杂志 2018年第S1期33卷 27-27页

作者：范鹏卢超霞杨坤璂陆培培张莹孟旭罗芳张学周宪梁中国医学科学院北京协和医学院国家心血管病中心阜外医院心内科北京市中国医学科学院基础医学研究所医学分子生物学国家重点实验室北京市

目的:本研究旨在探究一例临床疑似Liddle综合征的先证者及其家系成员上皮钠通道β亚单位基因突变情况、相关的临床表型和二者之间的关联性。方法:收集疑似Liddle综合征先证者及其家系成员的临床资料,进行常规查体和化验检查,主要包括动... 详细信息

目的:本研究旨在探究一例临床疑似Liddle综合征的先证者及其家系成员上皮钠通道β亚单位基因突变情况、相关的临床表型和二者之间的关联性。方法:收集疑似Liddle综合征先证者及其家系成员的临床资料,进行常规查体和化验检查,主要包括动脉血压水平、血钾、血浆肾素和醛固酮水平测定等。

关键词：上皮钠通道移码突变 Liddle β亚单位综合征临床研究

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酸性微环境驱动胶质瘤干细胞代谢重编程

酸性微环境驱动胶质瘤干细胞代谢重编程

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第二十届全国有机分析及生物分析学术研讨会

作者：徐晓宇王丽萍臧清策韩为张瑞萍再帕尔·阿不力孜中国医学科学院/北京协和医学院药物研究所天然药物活性物质与功能国家重点实验室北京 100050 中国医学科学院/北京协和医学院基础医学研究所生物化学与分子生物学国家重点实验室北京 100005 中国医学科学院/北京协和医学院药物研究所天然药物活性物质与功能国家重点实验室北京 100050 中央民族大学生物成像与系统生物学研究中心北京 100081

代谢重编程是肿瘤的重要特征之一1,为适应自身生存的低氧、酸性或营养缺乏的微环境,肿瘤细胞会调动多种代谢方式进行能量代谢和生物合成代谢.代谢组学可以全面无偏的获取肿瘤中的代谢物信息,寻找肿瘤的异常代谢通路,为靶向肿瘤代谢治疗... 详细信息

代谢重编程是肿瘤的重要特征之一1,为适应自身生存的低氧、酸性或营养缺乏的微环境,肿瘤细胞会调动多种代谢方式进行能量代谢和生物合成代谢.代谢组学可以全面无偏的获取肿瘤中的代谢物信息,寻找肿瘤的异常代谢通路,为靶向肿瘤代谢治疗提供新靶点2,3.胶质母细胞瘤(世界卫生组织Ⅳ级神经胶质瘤)是最常见和致死性的恶性原发性脑肿瘤,复发率高,预后差,存在放化疗抵抗4.

关键词：代谢组学胶质瘤干细胞酸性微环境代谢重编程

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酸性微环境驱动胶质瘤干细胞代谢重编程

酸性微环境驱动胶质瘤干细胞代谢重编程

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中国化学会第二十届全国有机分析及生物分析学术研讨会

作者：徐晓宇王丽萍臧清策韩为张瑞萍再帕尔·阿不力孜中国医学科学院/北京协和医学院药物研究所天然药物活性物质与功能国家重点实验室中国医学科学院/北京协和医学院基础医学研究所生物化学与分子生物学国家重点实验室中央民族大学生物成像与系统生物学研究中心

代谢重编程是肿瘤的重要特征之一1,为适应自身生存的低氧、酸性或营养缺乏的微环境,肿瘤细胞会调动多种代谢方式进行能量代谢和生物合成代谢。代谢组学可以全面无偏的获取肿瘤中的代谢物信息,寻找肿瘤的异常代谢通路,为靶向肿瘤代谢治... 详细信息

代谢重编程是肿瘤的重要特征之一1,为适应自身生存的低氧、酸性或营养缺乏的微环境,肿瘤细胞会调动多种代谢方式进行能量代谢和生物合成代谢。代谢组学可以全面无偏的获取肿瘤中的代谢物信息,寻找肿瘤的异常代谢通路,为靶向肿瘤代谢治疗提供新靶点2,3。胶质母细胞瘤(世界卫生组织IV级神经胶质瘤)是最常见和致死性的恶性原发性脑肿瘤,复发率高,预后差,存在放化疗抵抗4。而神经胶质瘤干细胞与其放化疗抵抗紧密相关5,其主要特征之一是低p H的生存环境。众多证据表明酸性微环境可促进神经胶质瘤干细胞表型6。因此,从代谢水平角度研究酸性微环境对胶质瘤干细胞代谢表型的影响具有重要意义,其结果可为靶向抑制酸性微环境驱动的代谢改变提供重要依据。本研究以胶质瘤干细胞(GSCs)为观察对象,深入探究GSCs在酸性微环境下的代谢应答信息及可能的调控机制。本研究主要分为四个部分。第一部分:三种胶质瘤细胞(U87MG, T98G, A172)和正常星形胶质细胞(HA)的代谢组学研究。相比于HA,在三种胶质瘤细胞系中寻找到25个显著变化的差异代谢物,它们涉及谷胱甘肽代谢、嘌呤代谢、嘧啶代谢等重要的代谢途径。第二部分:在肿瘤细胞代谢改变的研究基础上,利用基于LC-MS的代谢组学技术研究GSCs酸性环境下的代谢重塑,获得了胶质瘤干细胞对酸性微环境的代谢应答信息。通过对差异代谢物的通路富集分析,进一步揭示了嘌呤核苷酸代谢、嘧啶核苷酸代谢以及谷胱甘肽代谢在胶质瘤尤其是GSCs中的重要作用。第三部分:建立了针对中心碳代谢及核苷酸代谢的代谢流分析方法。该方法通过13C全标的葡萄糖示踪其能量代谢和核苷酸合成的通量,利用15N全标的谷氨酰胺示踪核苷酸合成通量,最终发现酸性环境下嘌呤核苷酸的代谢及三羧酸循环在丰度和通量上均呈现上调。第四部分:由于嘌呤核苷酸的合成原料磷酸核糖主要是通过磷酸戊糖途径来提供,因此利用q PCR和Westernblot检测嘌呤核苷酸通路上的关键酶及磷酸戊糖途径的关键酶,发现6-磷酸葡萄糖脱氢酶在酸性环境下高表达;此外细胞功能学实验证明了嘌呤核苷酸对GSCs的重要作用。本研究表明,胶质瘤干细胞在酸性微环境中是通过上调磷酸戊糖途径的关键酶葡萄糖-6-磷酸脱氢酶,为嘌呤核苷酸的从头合成提供5-磷酸核糖,驱动胶质瘤干细胞嘌呤合成的上调,维持细胞干性和自我更新能力;同时胶质瘤干细胞会调动能量代谢,通过上调三羧酸循环通路,为胶质瘤适应自身生存的酸性微环境提供能量。

关键词：代谢组学胶质瘤干细胞酸性微环境代谢重编程

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基于LC-MS/MS技术的胶质瘤干细胞代谢组特征分析研究

基于LC-MS/MS技术的胶质瘤干细胞代谢组特征分析研究

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2018年中国质谱学术大会（CMSC 2018）

作者：张瑞萍臧清策徐晓宇张瑞李珊珊胡佩珊韩为彭小忠再帕尔·阿不力孜中国医学科学院/北京协和医学院药物研究所天然药物活性物质与功能国家重点实验室中国医学科学院/北京协和医学院基础医学研究所生物化学与分子生物学国家重点实验室中央民族大学生物成像与系统生物学研究中心

神经胶质瘤是最常见和致命的颅内肿瘤,具有瘤体生长快、浸润性极强、放化疗抵抗性和容易复发等特点。胶质瘤的易复发性和放化疗抵抗性与胶质瘤干细胞(Glioma Stem Cells, GSC)密切相关1,靶向治疗肿瘤干细胞也逐渐成为一个新的治疗途径... 详细信息

神经胶质瘤是最常见和致命的颅内肿瘤,具有瘤体生长快、浸润性极强、放化疗抵抗性和容易复发等特点。胶质瘤的易复发性和放化疗抵抗性与胶质瘤干细胞(Glioma Stem Cells, GSC)密切相关1,靶向治疗肿瘤干细胞也逐渐成为一个新的治疗途径。胶质瘤微环境具有低氧和低p H两个理化特性,酸性微环境对肿瘤的发生发展有着显著性影响2。因此有必要对胶质瘤干细胞的代谢组特征,以及酸性微环境下胶质瘤干细胞的代谢重编程开展研究。采用正、负离子检测模式的LC-MS/MS技术,结合非靶向和靶向代谢组学方法,开展了胶质瘤细胞、胶质瘤干细胞、干细胞诱导分化的细胞中内源性代谢物的整体分析研究,获得了不同干性的细胞间差异表达的代谢组特征,发现并鉴定出42个在胶质瘤细胞与干细胞间发生显著变化的差异代谢物,38个在干细胞与分化的细胞间发生显著变化的差异代谢物。这些差异代谢物主要涉及核苷酸代谢、甘油磷脂代谢、谷胱甘肽代谢、肉碱代谢和色氨酸代谢等代谢通路,并通过肿瘤球形成、有限稀释和免疫印迹等细胞功能学实验验证了差异代谢物对干细胞自我更新能力的影响3。进一步对正常生理条件(p H 7.4)和酸性条件(pH 6.8)下培养的胶质瘤干细胞进行代谢组学分析,发现酸性环境下胶质瘤干细胞多条代谢通路发生了变化,其中谷胱甘肽代谢、嘌呤代谢、嘧啶代谢较正常水平更为活跃,其上游磷酸戊糖途径的关键酶6-磷酸葡萄糖脱氢酶显著升高,推测磷酸戊糖代谢通路较糖酵解途径更为活跃。黄嘌呤核苷酸,磷酸胆碱,胞苷对干细胞干性有明显促进作用。这些研究结果对于揭示胶质瘤干细胞中发生紊乱的代谢通路,理解代谢重编程对胶质瘤干细胞自我更新和分化的影响,进而开发新型诊断治疗策略具有重要意义。

关键词：神经胶质瘤干细胞肿瘤微环境代谢组学 LC-MS/MS

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