检索结果-内蒙古大学图书馆

健康体检与管理 2023年第3期4卷 270-276页

作者：张小利张文徐志坚程书钧张开泰国家癌症中心/国家肿瘤临床医学研究中心/中国医学科学院北京协和医学院肿瘤医院分子肿瘤学国家重点实验室癌发生及预防分子机理北京市重点实验室北京100021 国家癌症中心/国家肿瘤临床医学研究中心/中国医学科学院北京协和医学院肿瘤医院免疫学研究室北京100021 国家癌症中心/国家肿瘤临床医学研究中心/中国医学科学院北京协和医学院肿瘤医院防癌科北京100021

恶性肿瘤已经成为人类健康的一大威胁,超过50%的肿瘤患者在诊断时已进入晚期,错过最佳治疗时机,给患者和社会带来巨大的经济负担。肿瘤的早期检测对于提高患者的生存质量、生存率、减轻社会经济负担至关重要。然而,目前大多数肿瘤缺乏... 详细信息

恶性肿瘤已经成为人类健康的一大威胁,超过50%的肿瘤患者在诊断时已进入晚期,错过最佳治疗时机,给患者和社会带来巨大的经济负担。肿瘤的早期检测对于提高患者的生存质量、生存率、减轻社会经济负担至关重要。然而,目前大多数肿瘤缺乏可靠的早期检测方法,仍依赖组织活检,但其具有创伤性,患者的依从性较差。而液体活检作为非创伤性的诊断方法,通过分析循环肿瘤细胞、循环肿瘤DNA、外泌体、microRNA、循环RNA、肿瘤教育血小板、长链非编码RNA等携带的信息,是目前肿瘤早期检测领域的研究热点。本文综述了液体活检技术在肿瘤早期检测中的研究进展,有望为液体活检的临床转化提供帮助。

关键词：液体活检早期检测循环肿瘤细胞循环肿瘤DNA

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单细胞转录组测序分析结肠癌微环境中免疫细胞亚群与癌症进程的关系

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解放军医学杂志 2021年第7期46卷 692-701页

作者：周彦彤李春晓王劲松孙芳洲许东奎张雪燕袁芃钱海利国家癌症中心/国家肿瘤临床医学研究中心/中国医学科学院北京协和医学院肿瘤医院分子肿瘤学国家重点实验室北京100021 国家癌症中心/国家肿瘤临床医学研究中心/中国医学科学院北京协和医学院肿瘤医院肿瘤结直肠外科北京100021 国家癌症中心/国家肿瘤临床医学研究中心/中国医学科学院北京协和医学院肿瘤医院肿瘤特需医疗部北京100021

目的探讨肿瘤微环境中CD4~+T细胞不同亚型对结肠癌进展的差异调控作用,以及免疫细胞亚群组分与结肠癌疾病进程的相关性。方法利用基因表达数据库(GEO)中的结肠癌单细胞测序数据,基于CIBERSORTx算法对癌症基因组图谱(TCGA)数据库中结肠... 详细信息

目的探讨肿瘤微环境中CD4~+T细胞不同亚型对结肠癌进展的差异调控作用,以及免疫细胞亚群组分与结肠癌疾病进程的相关性。方法利用基因表达数据库(GEO)中的结肠癌单细胞测序数据,基于CIBERSORTx算法对癌症基因组图谱(TCGA)数据库中结肠癌患者队列的表达谱数据进行免疫细胞亚群评分。将获得的免疫细胞亚群评分与临床资料结合,进行转移预后相关分析。基于免疫细胞亚群评分筛选高度相关基因,使用功能富集分析数据库(DAVID)分析平台进行功能聚类,比较免疫细胞亚群对结肠癌细胞功能调控的差异。采用LASSO回归筛选免疫细胞亚群,并用Cox分析构建风险预后模型。结果与TCGA结肠癌未转移患者比较,转移患者hT04_CD4-TCF7浸润评分升高(P<0.01),hT11_CD4-CTLA4、hT12_CD8-LEF1、hB01_PlasmaB-IgG、hM10_Macro-IL1B浸润评分下降(P<0.05)。在生存分析中,38个免疫细胞亚群中有15个亚群与患者总生存期明显相关(P<0.05)。比较分析CD4^(+)T细胞亚群对结肠癌细胞的调控功能发现,CD4-GNLY、CD4-ANXA1、CD4-CXCR6亚群对结肠癌肿瘤的调控作用优先聚集在血管生成相关通路,CD4-IL23R优先聚集在能量代谢相关通路,CD4-GZMK优先聚集在缺氧应激相关通路,CD4-ANXA1、CD4-TCF7、CD4-CTLA4优先聚集在细胞增殖相关通路,CD4-ANXA1、CD4-TCF7、CD4-CTLA4、CD4-CXCL13优先聚集在细胞黏附及迁移相关通路。结论不同免疫细胞亚群对结肠癌细胞的功能调控存在差异,结肠癌免疫微环境中免疫细胞亚群的构成差异影响患者的生存预后。

关键词：结肠癌癌症基因组图谱肿瘤微环境转录组测序免疫细胞亚群

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基于线粒体异常的乳腺癌治疗新策略:线粒体移植

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中国癌症防治杂志 2023年第6期15卷 667-671页

作者：马亮亮孙力超国家癌症中心国家肿瘤临床医学研究中心中国医学科学院北京协和医学院肿瘤医院分子肿瘤学国家重点实验室北京100021

乳腺癌是全球女性发病率第一的癌症,也是导致女性癌症死亡的主要原因。线粒体异常广泛存在于多种肿瘤中,并且在细胞癌变和肿瘤进展中发挥重要作用。乳腺癌中线粒体的异常主要包括线粒体形态异常、氧化磷酸化异常、动力学异常和线粒体DN... 详细信息

乳腺癌是全球女性发病率第一的癌症,也是导致女性癌症死亡的主要原因。线粒体异常广泛存在于多种肿瘤中,并且在细胞癌变和肿瘤进展中发挥重要作用。乳腺癌中线粒体的异常主要包括线粒体形态异常、氧化磷酸化异常、动力学异常和线粒体DNA突变。近年来,研究发现外源性线粒体移植可替代肿瘤细胞中受损的线粒体,缓解肿瘤细胞的线粒体功能障碍,帮助细胞进行自我修复。本文就乳腺癌线粒体异常和线粒体移植在乳腺癌中的治疗策略作一综述。

关键词：乳腺癌线粒体异常线粒体移植

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敲低膜联蛋白A2对食管鳞癌细胞恶性表型的抑制作用

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癌变．畸变．突变 2023年第6期35卷 445-451页

作者：王意浓刘国政谢观超冯丹李赛蔡岩张钰王明荣郝佳洁国家癌症中心/国家肿瘤临床医学研究中心/中国医学科学院北京协和医学院肿瘤医院分子肿瘤学全国重点实验室北京100021

目的:利用CRISPR/Cas9系统构建稳定敲低膜联蛋白A2(ANXA2)基因的食管鳞癌细胞,研究该基因对食管鳞癌细胞表型的影响。方法:在公共数据库中查找ANXA2基因及对照的向导RNA(gRNA),选取6个ANXA2 gRNA及1个对照gRNA,使用CRISPR/Cas9载体构建... 详细信息

目的:利用CRISPR/Cas9系统构建稳定敲低膜联蛋白A2(ANXA2)基因的食管鳞癌细胞,研究该基因对食管鳞癌细胞表型的影响。方法:在公共数据库中查找ANXA2基因及对照的向导RNA(gRNA),选取6个ANXA2 gRNA及1个对照gRNA,使用CRISPR/Cas9载体构建表达ANXA2 gRNA的重组质粒,转入HEK293FT细胞制备gRNA/Cas9慢病毒,将慢病毒感染食管鳞癌KYSE30和KYSE150细胞后,使用嘌呤霉素筛选阳性细胞并扩大培养。采用Western blot检测ANXA2蛋白及其下游MYC蛋白的表达情况,逆转录实时荧光定量PCR(RT-qPCR)检测ANXA2 mRNA表达情况,Transwell和集落形成实验分别检测细胞迁移侵袭和集落形成能力的变化。结果:成功构建了CRISPR/Cas9质粒;Sanger测序结果表明,ANXA2基因敲低质粒及对照质粒均构建成功。与对照组比较,病毒感染细胞后,Western blot结果显示,其中两个gRNA靶点病毒感染的KYSE30细胞中ANXA2蛋白及其下游MYC蛋白水平均显著降低(P<0.05);同时RT-qPCR结果证实,上述两个靶点显著下调ANXA2的mRNA表达水平(P<0.05)。Transwell和集落形成实验结果显示,敲低ANXA2后,细胞迁移侵袭能力和集落形成能力均显著减弱(P<0.05)。结论:ANXA2基因敲低显著抑制了食管鳞癌细胞的恶性表型,为进一步研究ANXA2促进食管鳞癌细胞恶性表型的作用机制提供了细胞模型和实验基础。

关键词： CRISPR/Cas9系统膜联蛋白2 食管鳞癌细胞迁移侵袭

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液滴式数字PCR检测尿路上皮癌患者尿cfDNA中FGFR3基因S249C突变的临床应用价值

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癌变．畸变．突变 2023年第3期35卷 165-171页

作者：祖丽胡马尔·艾孜木阿吉赵焕马晟高苒王雅茹肖汀国家癌症中心/国家肿瘤临床医学研究中心/中国医学科学院北京协和医学院肿瘤医院分子肿瘤学国家重点实验室癌发生及预防分子机理北京市重点实验室北京100021 国家癌症中心/国家肿瘤临床医学研究中心/中国医学科学院北京协和医学院肿瘤医院病理科北京100021 中国医学科学院医学实验动物研究所北京100021

目的:通过非侵入性方式提取尿路上皮癌(UC)患者尿游离DNA(cfDNA),使用液滴数字PCR(ddPCR)检测尿cfDNA中成纤维细胞生长因子受体3(FGFR3)基因S249C位点突变,辅助尿脱落细胞学检查提高UC的诊断效能。方法:收集27例UC患者尿液并提取尿cfDNA... 详细信息

目的:通过非侵入性方式提取尿路上皮癌(UC)患者尿游离DNA(cfDNA),使用液滴数字PCR(ddPCR)检测尿cfDNA中成纤维细胞生长因子受体3(FGFR3)基因S249C位点突变,辅助尿脱落细胞学检查提高UC的诊断效能。方法:收集27例UC患者尿液并提取尿cfDNA,采用ddPCR检测尿cfDNA中FGFR3 S249C突变情况。应用受试者工作特征曲线(ROC)评价尿cfDNA中FGFR3 S249C突变对于尿脱落细胞学诊断不明确UC患者的诊断效能。结果:UC患者尿cfDNA中FGFR3 S249C突变的检出率为25.9%(7/27)。按尿液细胞学巴黎报告系统(TPS)分类,FGFR3 S249C突变在高级别尿路上皮癌(HGUC)中检出率为18.8%(3/16),可疑高级别尿路上皮癌(SHGUC)中为50%(4/8),未见高级别尿路上皮癌(NHGUC)中为0(0/3)。FGFR3 S249C在非浸润性UC中的突变率为25.0%(1/4),在浸润性UC中为31.6%(6/19)。在尿脱落细胞学诊断为SHGUC的样本中使用ddPCR检测出的FGFR3 S249C突变对于UC有50%(4/8)的检出率,且ROC曲线下面积为0.781,95%CI(0.407,1.000),在UC诊断中起到良好的辅助作用。结论:使用ddPCR检测尿cfDNA中FGFR3 S249C突变作为一种非侵入性的检测方式可以辅助提高尿脱落细胞学诊断不明确样本的诊断效能。

关键词：尿路上皮癌尿游离DNA 液滴数字PCR FGFR3 S249C突变尿脱落细胞学

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治疗前系统性全身免疫炎性指标和乳酸脱氢酶对鼻咽癌预后的预测价值

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中华肿瘤杂志 2022年第8期44卷 842-850页

作者：周凤格刘丽婷黄晓东孙士然陈雪松陈秋燕唐林泉麦海强王凯曲媛吴润叶张烨刘清峰张江鹄罗京伟肖建平高黎徐国镇王静波易俊林国家癌症中心国家肿瘤临床医学研究中心中国医学科学院北京协和医学院肿瘤医院放疗科北京100021 中山大学肿瘤防治中心华南肿瘤学国家重点实验室肿瘤协同创新中心广东省鼻咽癌诊断与治疗重点实验室广州510060 中山大学肿瘤防治中心鼻咽癌科广州510060

目的探讨治疗前系统性免疫炎性指标(SII)、乳酸脱氢酶(LDH)对非转移性鼻咽癌预后的预测价值。方法纳入2007年1月至2015年10月就诊于中国医学科学院肿瘤医院和中山大学肿瘤防治中心的非转移性鼻咽癌患者839例,均接受调强放疗(IMRT)为主... 详细信息

目的探讨治疗前系统性免疫炎性指标(SII)、乳酸脱氢酶(LDH)对非转移性鼻咽癌预后的预测价值。方法纳入2007年1月至2015年10月就诊于中国医学科学院肿瘤医院和中山大学肿瘤防治中心的非转移性鼻咽癌患者839例,均接受调强放疗(IMRT)为主的治疗。使用X-title软件确定SII和LDH预测鼻咽癌患者5年总生存的最佳界值,分析SII、LDH与临床特征的关系。生存分析采用Kaplan-Meier法,组间生存率的比较采用Log rank检验。生存时间影响因素分析采用单因素及多因素Cox模型回归分析。为排除混杂因素对预后的影响,行倾向性评分匹配(PSM)分析。构建包含N分期、SII、LDH的预后风险分层模型,比较高危组、中危组、低危组患者的预后,采用受试者工作特性(ROC)曲线分析评估其预后预测价值。结果SII预测鼻咽癌患者5年总生存的最佳界值为447.2×10^(9)/L,LDH的最佳界值为198.9 U/L。高SII组中T3~4期、Ⅲ~ⅣB期患者的比例高于低SII组(均P<0.001)。多因素Cox回归分析显示,N分期、SII和LDH均为鼻咽癌患者总生存时间(OS)、无进展生存时间(PFS)、无远处转移生存时间(DMFS)的独立影响因素[N分期:HR=1.705,95%CI为1.247~2.332;HR=1.755,95%CI为1.342~2.295;HR=2.161,95%CI为1.515~3.082。SII:HR=1.525,95%CI为1.097~2.119;HR=1.518,95%CI为1.150~2.004;HR=1.837,95%CI为1.272~2.653。LDH:HR=2.041,95%CI为1.403~2.968;HR=1.725,95%CI为1.233~2.414;HR=2.492,95%CI为1.690~3.672]。经过PSM后,SII仍然是鼻咽癌患者OS、PFS、DMFS的独立影响因素(HR=1.52,95%CI为1.09~2.12;HR=1.52,95%CI为1.15~2.00;HR=1.82,95%CI为1.26~2.63)。将N分期为N2~3期、SII>447.2×10^(9)/L、LDH>198.9 U/L作为危险因素,有0~1个危险因素的患者为低危组,有2个危险因素的患者为中危组,有3个危险因素的患者为高危组。低危组、中危组和高危组患者的5年总生存率分别为86.1%、79.8%和41.2%,5年无进展生存率分别为80.7%、70.2%和33.9%,5年无远处转移生存率分别为88.9%、79.2%和47.5%,3组间差异均有统计学意义(均P<0.001)。低危组、中危组和高危组患者主要的治疗失败模式均为远处转移,高危组远处转移率最高,为83.3%(15/31)。所构建的预后风险分层模型预测鼻咽癌患者5年总生存的ROC曲线下面积为0.610,高于TNM分期(0.609)、SII(0.574)、LDH(0.558)。结论非转移性鼻咽癌治疗前血液中SII、LDH与患者预后密切相关,联合SII、LDH和N分期将鼻咽癌患者进行预后风险分层可提高预后预测的准确性。

关键词：鼻咽肿瘤系统性免疫炎性指标乳酸脱氢酶预后

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番茄红素改善电离辐射引起的小鼠肠道损伤

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中华放射肿瘤学杂志 2025年第5期

作者：陈鑫徐榕励许新李鑫妍万宝邓敏国家癌症中心/国家肿瘤临床医学研究中心/中国医学科学院北京协和医学院肿瘤医院放疗科/分子肿瘤学全国重点实验室北京

目的探究番茄红素对电离辐射诱导的放射性肠道损伤的预防及治疗效果的机制。方法将40只无特定病原体级雄性C57BL/6小鼠随机分为对照组(等体积玉米油灌胃)、照射组(等体积玉米油灌胃, 第3天灌胃后给予单次12 Gy X线照射)、番茄红素组(番... 详细信息

目的探究番茄红素对电离辐射诱导的放射性肠道损伤的预防及治疗效果的机制。方法将40只无特定病原体级雄性C57BL/6小鼠随机分为对照组(等体积玉米油灌胃)、照射组(等体积玉米油灌胃, 第3天灌胃后给予单次12 Gy X线照射)、番茄红素组(番茄红素灌胃)、番茄红素+照射组(番茄红素灌胃, 第3天灌胃后给予单次12 Gy X线照射)。照射后继续相应灌胃7 d。照射后第7天取材。使用苏木精-伊红染色、Masson染色和天狼星红染色评估肠道损伤与纤维化。免疫组织化学检测α-平滑肌肌动蛋白(α-SMA)表达。免疫荧光检测肠道组织中转化生长因子β(TGF-β)和结缔组织生长因子(CTGF)表达。试剂盒检测血清中丙二醛(MDA)、总超氧化物歧化酶(T-SOD)、总抗氧化能力(T-AOC)及谷胱甘肽过氧化物酶(GSH-PX)活性, 以评估氧化应激水平。实时反转录聚合酶链式反应(RT-qPCR)检测肠道组织中肿瘤坏死因子-α(TNF-α)、白介素(IL)-6、IL-1β和CD68的mRNA水平。蛋白质印迹法检测肠道细胞凋亡相关蛋白的表达。组间差异通过单因素方差分析进行比较。结果与照射组相比, 番茄红素+照射组显著改善了辐射引起的肠道损伤指数、纤维化程度、α-SMA、TGF-β及CTGF表达(P均<0.05)。氧化应激指标显示, 番茄红素+照射组中血清MDA水平降低, 而T-SOD、T-AOC及GSH-PX活性显著升高(均为P<0.05)。番茄红素+照射组中肠道TNF-α、IL-6等炎症因子mRNA显著下调(均为P<0.05), 促凋亡蛋白表达降低, 抗凋亡蛋白表达升高(均为P<0.05)。结论番茄红素通过其抗氧化、抗炎和抗凋亡作用, 显著缓解电离辐射诱导的肠道损伤, 是一种具有潜力的放射性肠道损伤预防和治疗药物。

关键词：番茄红素放射性肠道损伤电离辐射辐射防护

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丝氨酸蛋白酶抑制剂E2通过激活β-catenin促进食管鳞癌细胞迁移和侵袭

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中华肿瘤杂志 2021年第6期43卷 638-645页

作者：张江兰骆爱萍黄福荣巩彤阳刘芝华北京中医药大学病理教研室 100029 国家癌症中心国家肿瘤临床医学研究中心中国医学科学院北京协和医学院肿瘤医院分子肿瘤学国家重点实验室100021

目的探讨丝氨酸蛋白酶抑制剂E2(SERPINE2)在食管鳞癌细胞迁移和侵袭中的作用及相关分子机制。方法运用TCGA(http://***/***和http://***/***)数据库对SERPINE2在食管癌中的表达进行分析。采用定量逆转录聚合酶链反应(qRT-PCR)法检测正... 详细信息

目的探讨丝氨酸蛋白酶抑制剂E2(SERPINE2)在食管鳞癌细胞迁移和侵袭中的作用及相关分子机制。方法运用TCGA(http://***/***和http://***/***)数据库对SERPINE2在食管癌中的表达进行分析。采用定量逆转录聚合酶链反应(qRT-PCR)法检测正常食管上皮细胞NE2、食管鳞癌细胞KYSE30和KYSE150中SERPINE2 mRNA的表达。在KYSE30细胞中转染SERPINE2敲降或过表达质粒,以qRT-PCR法检测表达效果。采用体外迁移侵袭实验分析SERPINE2与食管鳞癌细胞迁移和侵袭的关系。采用免疫荧光、qRT-PCR和Western blot等实验检测SERPINE2与β-catenin和靶基因c-Myc、cyclin D1和CD44表达的相关性。结果数据库中182例和95例食管癌和食管鳞癌组织样本中,SERPINE2 mRNA在食管癌和食管鳞癌组织中表达均增高(P<0.05);SERPINE2在食管鳞癌KYSE30和KYSE150细胞中均呈高水平表达(P<0.01)。对照组细胞的迁移和侵袭数分别为(212.66±24.11)个/视野和(136.00±14.42)个/视野,SERPINE2敲降组1细胞的迁移和侵袭数分别为(88.33±9.71)个/视野和(77.00±9.53)个/视野,SERPINE2敲降组2细胞的迁移和侵袭数分别为(66.00±8.00)个/视野和(45.66±3.78)个/视野,与对照组相比,差异均有统计学意义(均P<0.01)。对照组细胞的迁移和侵袭数分别为(250.00±30.00)个/视野和(203.33±15.27)个/视野,SERPINE2过表达组细胞的迁移和侵袭数分别为(383.33±35.11)个/视野和(246.66±25.16)个/视野,与对照组比较,差异均有统计学意义(均P<0.01)。SERPINE2过表达组细胞中β-catenin表达上调,p-β-catenin表达下调,β-catenin转录活性增强,c-Myc、cyclin D1和CD44 mRNA表达上调。在对照组和SERPINE2过表达组细胞培养基中分别加入iCRT14后,对照组和SERPINE2过表达组细胞的迁移数分别为(200.00±36.05)个/视野和(258.33±22.54)个/视野,侵袭数分别为(160.00±17.32)个/视野和(188.33±25.65)个/视野,与未加入iCRT14组比较,差异均有统计学意义(均P<0.01)。结论 SERPINE2在食管鳞癌细胞中表达增高,通过激活β-catenin在促进食管鳞癌细胞迁移和侵袭中发挥重要的作用。

关键词：食管鳞癌丝氨酸蛋白酶抑制剂E2 β-catenin 迁移侵袭

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局限期小细胞肺癌放射治疗决策的现况调查

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中华放射肿瘤学杂志 2023年第2期32卷 93-98页

作者：徐畅李萌陈明祝淑钗毕楠蔡旭伟袁双虎曹建忠胡晓李建成周伟王平王军赵路军刘宁波天津医科大学肿瘤医院放疗科国家肿瘤临床医学研究中心天津市“肿瘤防治”重点实验室天津市恶性肿瘤临床医学研究中心天津300060 天津市肿瘤医院空港医院放疗科天津300308 中山大学肿瘤防治中心放疗科华南肿瘤学国家重点实验室肿瘤医学省部共建协同创新中心广州510055 河北医科大学第四医院放疗科石家庄050011 国家癌症中心/国家肿瘤临床医学研究中心/中国医学科学院北京协和医学院肿瘤医院放疗科北京100021 上海市胸科医院放疗科上海200030 山东省肿瘤医院放疗科济南250117 山西省肿瘤医院放疗科太原030013 浙江省肿瘤医院放疗科杭州310005 福建省肿瘤医院放疗科福州350014 重庆大学附属肿瘤医院放疗科重庆400030

目的调查中国放射肿瘤医生在局限期小细胞肺癌放疗中分割方案及剂量的选择情况。方法对超过500名放射肿瘤医生进行关于局限期小细胞肺癌放疗推荐及实际中分割方式及相关剂量的选择等问题的问卷调查,获得可用结果216份,并对可用结果进行... 详细信息

目的调查中国放射肿瘤医生在局限期小细胞肺癌放疗中分割方案及剂量的选择情况。方法对超过500名放射肿瘤医生进行关于局限期小细胞肺癌放疗推荐及实际中分割方式及相关剂量的选择等问题的问卷调查,获得可用结果216份,并对可用结果进行分析。所有数据通过问卷星软件制作的在线问卷收集,使用SPSS 25.0软件进行数据整理和统计学分析。Fisher精确检验以及χ2检验用于比较分类变量之间的组间差异。结果216名医生中,94.9%推荐早期同步放化疗,69.4%推荐常规分割方案,70.8%推荐60 Gy作为常规分割方案的总剂量,78.7%推荐45 Gy作为超分割方案的总剂量。结论尽管实际工作中对分割方式和剂量的选择存在差异,目前大多数中国放射肿瘤医生在临床实践中更倾向于选择60 Gy常规分割方案。中国临床肿瘤学会(CSCO)、美国国家综合癌症网(NCCN)及中华医学会等的指南或专家共识对日常治疗决策起着重要的指导作用。

关键词：小细胞肺癌,局限期放射疗法,胸部超分割大分割

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抗PD-L1抗体的心脏毒性及甲状腺素的救治作用实验研究

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中国肺癌杂志 2021年第6期24卷 394-403页

作者：陈振寅王敏高三惠郭花王桂珍周光飚贵州大学医学院贵阳550025 国家癌症中心/中国医学科学院肿瘤医院分子肿瘤学国家重点实验室北京100021 中国科学院动物研究所膜生物学国家重点实验室北京100101

背景与目的免疫检查点抑制剂在肿瘤治疗中表现出了显著的疗效,但也可能会引起免疫相关的不良反应(immune-related adverse events,ir AEs)。近来国际上报道了数百例免疫检查点抑制剂相关心肌炎,患者死亡率达50%。本研究目的是在动物水... 详细信息

背景与目的免疫检查点抑制剂在肿瘤治疗中表现出了显著的疗效,但也可能会引起免疫相关的不良反应(immune-related adverse events,ir AEs)。近来国际上报道了数百例免疫检查点抑制剂相关心肌炎,患者死亡率达50%。本研究目的是在动物水平重现临床情况,通过多次静脉注射抗程序性细胞死亡受体1(programmed cell death 1,PD-1)抗体、抗程序性细胞死亡受体配体1(programmed cell death ligand 1,PD-L1)抗体,观察药物对正常小鼠所产生的心脏毒性,并探讨L-甲状腺素的保护作用。方法通过尾静脉向6周龄-8周龄的C57BL/6小鼠分别注射抗PD-1抗体(剂量为12.5μg/g,每5天注射1次,共6次)、抗PD-L1抗体(10μg/g,每周注射1次,共6次)、抗PD-L1抗体(用法用量同上)联合L-甲状腺素(注射抗体前30 min腹腔注射,剂量为0.25μg/g)或同型对照免疫球蛋白IgG(10μg/g,每周1次,共6次)。通过超声心动图检测小鼠心脏射血功能;通过无创鼠尾动脉测压仪、小动物生命体征监护仪检测小鼠血压、心电特征与体温;通过酶联免疫标记法检测小鼠血清中游离甲状腺素浓度。结果小鼠心脏表达不同水平的PD-L1。12只接受同型对照免疫球蛋白、12只接受抗PD-1抗体的小鼠无一发生死亡。12只接受3次-6次抗PD-L1抗体注射的小鼠的心重胫骨比显著升高,心肌细胞出现变性、透明化及血管外炎症细胞浸润等改变。心脏超声及心电图检测结果显示,小鼠的心脏射血功能严重受损、心肌缺血。此外,小鼠注射抗PD-L1抗体后血压下降、体温异常降低,血清甲状腺素(tetraiodothyronine,T4)水平降至对照组的1/3。这些小鼠中有8只死亡,死亡率达66.7%。在注射抗PD-L1抗体前30 min经腹腔注射L-甲状腺素可明显降低小鼠死亡率。结论抗PD-1抗体不会引起小鼠心脏毒性及小鼠死亡。抗PD-L1抗体可引起心脏毒性导致小鼠死亡,而L-甲状腺素有明显的保护作用。

关键词：程序性细胞死亡受体配体1 心脏毒性甲状腺素

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