检索结果-内蒙古大学图书馆

中国药理学通报 2015年第B11期31卷 16-17页

作者：朱海波中国医学科学院、北京协和医学院药物研究所、天然药物活性物质与功能国家重点实验室、新药作用机制研究与药效评价北京市重点实验室北京100050

目的腺苷酸激活的蛋白激酶（AMPK）是机体的细胞能量感受器,被认为是具有血管保护作用的药靶蛋白.本研究旨在观察小分子化合物药理性激活AMPK,通过增强高密度脂蛋白胆固醇（HDL-c）功能,从而减少单核-巨噬细胞依赖性血管炎症反应,延缓... 详细信息

目的腺苷酸激活的蛋白激酶（AMPK）是机体的细胞能量感受器,被认为是具有血管保护作用的药靶蛋白.本研究旨在观察小分子化合物药理性激活AMPK,通过增强高密度脂蛋白胆固醇（HDL-c）功能,从而减少单核-巨噬细胞依赖性血管炎症反应,延缓动脉粥样硬化斑块发生过称,为新型增强高密度脂蛋白功能血管保护药物的靶向治疗策略提供实验依据.方法采用体内巨噬细胞和低密度脂蛋白胆固醇同位素标记示踪技术发现：药理性激活AMPK,可以显著增强高脂血症C57小鼠、ApoE-/-小鼠、叙利亚金黄地鼠血中高密度脂蛋白胆固醇血管保护功能,减轻巨噬细胞依赖性血管性炎症;对于发育成熟的巨噬细胞,药理性激活AMPK明显促进体内巨噬细胞依赖性胆固醇外流（即胆固醇逆转运）功能,减少巨噬细胞过度吞噬氧化型低密度脂蛋白胆固醇从而发生泡沫化作用,从而延缓动脉粥样硬化斑块产生过程.采用脉冲追踪技术发现,药理性激活AMPK能够显著增加细胞内胆固醇排泄的重要调节蛋白--腺苷三磷酸结合盒转运体A1（ATP-binding cassette transportA1,ABCA1）蛋白在巨噬细胞膜表面的表达,但是对ABCA1转录水平则未见明显作用,与ABCA1上游调控分子--核转录因子LXR及蛋白泛素化和自噬途径亦无关.结果体外实验研究进一步研究发现：药理性激活细胞能量感受器能够明显增加ABCA1蛋白的细胞膜表面分布,抑制ABCA1蛋白胞内降解,该作用可能与钙蛋白酶介导的途径有关.体内实验研究进一步研究发现,AMPK激动剂不仅可以促进动物模型体内HDL数量的增加,还可以增强粪便胆固醇的排泄能力.放射核素和荧光标记实验结果表明,这部分HDL具有促进细胞内胆固醇外排,减少细胞内脂质堆积的作用,核磁共振影像学实验也证实了此作用.体内同位素实验结果表明,AMPK激动剂不仅能够增强ApoE基因缺失小鼠HDL依赖型的逆转运胆固醇功能,还可以显著减少主动脉斑块的数量和斑块内脂质的堆积,主动脉根部冰冻切片发现,斑块周围CD68分子标记的巨噬细胞数量显著降低,而胶原纤维的含量则有所增加,提示AMPK激动剂可能具有稳定动脉硬化斑块,预防斑块破裂作用.结论靶向激活新型血管药靶--细胞能量感受器可能为研发高密度脂蛋白功能增强剂提供新的研究策略.

关键词：靶向AMPK 高密度脂蛋白血管保护巨噬细胞新药研发

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抗肿瘤活性分子asperphenamate的生物合成研究

抗肿瘤活性分子asperphenamate的生物合成研究

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中国菌物学会2016年学术年会

作者：李伟范爱丽张鹏刘志国王龙尹文兵真菌学国家重点实验室中国科学院微生物研究所北京市朝阳区北辰西路1 号院3 号100101 真菌学国家重点实验室中国科学院微生物研究所北京市朝阳区北辰西路1 号院3 号100101 天然药物活性物质与功能国家重点实验室中国医学科学院北京协和医学院药物研究所北京市西城区先农坛街1 号

氨基酸酯类化合物asperphenamate 具有与抗肿瘤药物紫杉醇相似的N-苯甲酰基苯丙氨酸酯结构，该化合物及其作为先导化合物进行结构改造得到的衍生物均具有良好的抗肿瘤活性。目前asperphenamate 的生物合成机制尚不清楚，尤其是酯键在该... 详细信息

氨基酸酯类化合物asperphenamate 具有与抗肿瘤药物紫杉醇相似的N-苯甲酰基苯丙氨酸酯结构，该化合物及其作为先导化合物进行结构改造得到的衍生物均具有良好的抗肿瘤活性。目前asperphenamate 的生物合成机制尚不清楚，尤其是酯键在该化合物构建中的作用。

关键词：氨基酸酯抗肿瘤基因敲除异源表达生物合成

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抗纤维化天然产物厦门霉素A的全合成研究

抗纤维化天然产物厦门霉素A的全合成研究

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第一届《药学学报》药学前沿论坛暨2015年中国药学会中药与天然药物专业委员会会议

作者：焦晓臻刘晓宇姚阳阳李晓宇杨红光张蕾磊谢平中国医学科学院北京协和医学院药物研究所天然药物活性物质与功能国家重点实验室活性物质发现与适药化研究北京市重点实验室

纤维化疾病严重危害人类的健康,尚缺乏有效的治疗药物,因此已经成为一个世界性的公共健康问题。厦门霉素A是由上海交通大学徐岷涓等于2012年从厦门链霉菌新种Streptomyces xiamenensis-318中分离得到的苯并吡喃类活性小分子,药理学研究... 详细信息

纤维化疾病严重危害人类的健康,尚缺乏有效的治疗药物,因此已经成为一个世界性的公共健康问题。厦门霉素A是由上海交通大学徐岷涓等于2012年从厦门链霉菌新种Streptomyces xiamenensis-318中分离得到的苯并吡喃类活性小分子,药理学研究表明其具有抗炎、抗纤维化作用。同时在结构解析过程中发现,通过NOE相关信号尚不足以确定吡喃环上的2位及3位的绝对构型。为了进一步开展药效和毒性研究,并确证厦门霉素的立体构型,首次对厦门霉素进行了全合成研究。经ECD等光谱学研究结合合成路线提供的信息,确证了其构型为2R,3S。本研究选择以sharpless环氧化为核心的立体选择性合成路线,制备得到目标产物,经核磁共振氢谱、碳谱、高分辨质谱和比旋光值等对照,与天然产物完全一致。最终确证了厦门霉素A的绝对构型,并首次完成其全合成研究。

关键词：厦门霉素A 抗纤维化全合成 sharpless不对称环氧化

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抗纤维化天然产物厦门霉素A的全合成研究

抗纤维化天然产物厦门霉素A的全合成研究

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第一届《药学学报》药学前沿论坛暨2015年中国药学会中药与天然药物专业委员会会议

作者：焦晓刘晓宇姚阳阳李晓宇杨红光张蕾磊谢平中国医学科学院、北京协和医学院药物研究所天然药物活性物质与功能国家重点实验室活性物质发现与适药化研究北京市重点实验室北京 100050

纤维化疾病严重危害人类的健康,尚缺乏有效的治疗药物,因此已经成为一个世界性的公共健康问题.厦门霉素A是由上海交通大学徐岷涓等于2012年从厦门链霉菌新种Streptomyces xiamenensis-318中分离得到的苯并吡喃类活性小分子,药理学研究... 详细信息

纤维化疾病严重危害人类的健康,尚缺乏有效的治疗药物,因此已经成为一个世界性的公共健康问题.厦门霉素A是由上海交通大学徐岷涓等于2012年从厦门链霉菌新种Streptomyces xiamenensis-318中分离得到的苯并吡喃类活性小分子,药理学研究表明其具有抗炎、抗纤维化作用[1,2].同时在结构解析过程中发现,通过NOE 相关信号尚不足以确定吡喃环上的2 位及3 位的绝对构型.为了进一步开展药效和毒性研究,并确证厦门霉素的立体构型,首次对厦门霉素进行了全合成研究.经ECD 等光谱学研究结合合成路线提供的信息,确证了其构型为2R,3S.本研究选择以sharpless环氧化为核心的立体选择性合成路线,制备得到目标产物,经核磁共振氢谱、碳谱、高分辨质谱和比旋光值等对照,与天然产物完全一致.最终确证了厦门霉素A 的绝对构型,并首次完成其全合成研究.

关键词：厦门霉素A 抗纤维化全合成 sharpless不对称环氧化

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1型糖尿病大鼠模型早期胃平滑肌功能的改变研究

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中国比较医学杂志 2015年第11期25卷 52-58页

作者：郝璋森梁红玉侯聪聪佟苗苗刘帅蒋建东赵丁河北医科大学药学院石家庄050017 石家庄市第四医院药剂科石家庄050000 中国医学科学院/北京协和医学院药物研究所天然药物活性物质与功能国家重点实验室北京100050 河北医科大学中西医结合研究所石家庄050017

目的探讨1型糖尿病(type 1 diabetes mellitus)早期大鼠离体胃平滑肌收缩、舒张反应的改变。方法雄性SD大鼠,腹腔注射65 mg/kg链脲佐菌素(STZ)溶液诱导1型糖尿病大鼠模型。采用离体器官肌张力分析方法,以电场刺激及激动剂诱发胃各部位... 详细信息

目的探讨1型糖尿病(type 1 diabetes mellitus)早期大鼠离体胃平滑肌收缩、舒张反应的改变。方法雄性SD大鼠,腹腔注射65 mg/kg链脲佐菌素(STZ)溶液诱导1型糖尿病大鼠模型。采用离体器官肌张力分析方法,以电场刺激及激动剂诱发胃各部位平滑肌收缩、舒张反应,观察糖尿病早期大鼠离体胃平滑肌功能的改变。结果 (1)电场刺激诱发1型糖尿病大鼠胃底平滑肌收缩反应小于正常大鼠(P<0.05),且收缩幅度紊乱,参差不齐;(2)正常大鼠及1型糖尿病大鼠胃体平滑肌收缩反应、胃窦自发收缩活动均无明显改变;(3)与正常大鼠相比,电场刺激诱发1型糖尿病大鼠胃底平滑肌舒张反应明显增加,而幽门环形肌收缩反应明显增加(P<0.01)。结论 STZ造模4周的1型糖尿病大鼠胃平滑肌收缩舒张功能的变化中,胃各部位敏感性不同;胃底平滑肌收缩反应明显减小且紊乱,舒张反应明显增强;幽门环形肌舒张反应明显减小。提示在1型糖尿病早期大鼠胃平滑肌功能改变中,胃底和幽门可能最先发生病变,且主要源自神经调节的改变。

关键词：糖尿病胃平滑肌电场刺激神经损伤大鼠

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调血脂创新药物IMM-H007临床前开发研究

调血脂创新药物IMM-H007临床前开发研究

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第一届《药学学报》药学前沿论坛暨2015年中国药学会中药与天然药物专业委员会会议

作者：朱海波中国医学科学院北京协和医学院药物研究所天然药物活性物质与功能国家重点实验室新药作用机制研究与药效评价北京市重点实验室

历史悠久的天然药物尤其是具有确切疗效的我国中草药资源是新结构新靶标药物研发的重要源泉。据统计,现代化学药物母体结构超过60%以上是直接或间接来自天然药物有效成分。本研究从北冬虫夏草中分离出调血脂活性分子——虫草素（3'... 详细信息

历史悠久的天然药物尤其是具有确切疗效的我国中草药资源是新结构新靶标药物研发的重要源泉。据统计,现代化学药物母体结构超过60%以上是直接或间接来自天然药物有效成分。本研究从北冬虫夏草中分离出调血脂活性分子——虫草素（3'-脱氧腺苷）,证实虫草素及其衍生物调脂药靶是代谢性疾病领域研究的热点分子——AMP激活的蛋白激酶（AMPK）。通过探索虫草素及其衍生物调血脂构效关系规律,辨识确定其母核结构、药效增强或促吸收基团,在解析构效关系基础上研制成功新结构类型AMPK激动剂IMM-1-1007,已获得中国、美国、日本、韩国、以色列和欧洲十个国家发明专利授权,专利公布后得到国内外制药企业的高度关注。已有16家国内外制药集团签署保密协议商谈技术成果转让或共同合作开发事宜。本研究获得了国家重大新药创制首批创新候选药物项目立项资助,在科技部"十一·五"候选药物项目结题验收中被评为全国最优秀20个化学类候选药物之一,获得"十二五"重大新药创制专项择优滚动资助,进入临床前开发阶段。在开展IMM-H007成药特征性研究中,采用高效液相-质谱和微量核磁共振两种技术联合应用发现,该小分子进入大鼠和Beagle犬两个种属动物体内不经CYP450酶代谢,而通过酯酶水解很快转化为代谢产物M1,从理论上避免了他汀类药物临床上与其他药物共用CYP450酶出现不良反应。其在ApoE-/-小鼠、ob/ob小鼠、叙利亚金黄地鼠、豚鼠、家兔和巴马小型猪等高脂血症动物体内实验均具有显著的调节血脂代谢功能,自主构建的脂蛋白谱学技术提示该分子具有提高体内高密度脂蛋白功能作用。啮齿类与犬安全性评价研究结果表明,该化合物几无毒性。采用国际通用P同位素标记、表面等离子共振、分子热动力学检测、园二色谱和核磁饱和差谱等技术构建IMM-H007与药靶蛋白相互作用的分子动力学模型结果表明,IMM-H007转化为磷酸化M1,在嘌呤环、苯环及乙酰基3个位点以疏水、静电和氢键等作用方式与AMP激活的蛋白激酶（AMPK）调节性γ亚基活性位点直接结合,通过别构激活和/或抑制磷酸酶对AMPKα亚基T1 72去磷酸化,使AMPK活性增强,进而抑制AMPK信号通路下游反应元件——胆固醇和甘油三酯合成调控蛋白——乙酰辅酶A羧化酶（ACC）活性,促进脂肪酸氧化并抑制脂肪酸合成,AMPK特异性抑制剂Compound C或siRNA干扰AMPKγ亚基可抑制上述作用。采用高效液相、特异性抑制剂等技术手段证实受试品在细胞水平激活AMPK与其上游调控元件LKB-1、CaMKK及细胞AMP:ATP比值无关。总之,IMM-H007是从我国天然药物资源中发现的新结构新靶标调血脂化合物,在国家"十一·五""十二·五"重大新药创制专项资助下,有望成为第一个具有我国自主知识产权的调血脂创新药物进入临床实验研究。

关键词：天然药物调血脂作用新结构新靶标化合物IMM-H007 AMP激活的蛋白激酶创新药物研究开发

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靶向AMPK:增强高密度脂蛋白胆固醇血管保护功能新策略

靶向AMPK:增强高密度脂蛋白胆固醇血管保护功能新策略

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中国药理学会第十三次全国学术大会

作者：朱海波中国医学科学院、北京协和医学院药物研究所天然药物活性物质与功能国家重点实验室新药作用机制研究与药效评价北京市重点实验室北京 100050

目的腺苷酸激活的蛋白激酶(AMPK)是机体的细胞能量感受器,被认为是具有血管保护作用的药靶蛋白。本研究旨在观察小分子化合物药理性激活AMPK,通过增强高密度脂蛋白胆固醇(HDL-c)功能,从而减少单核-巨噬细胞依赖性血管炎症反应,延缓动... 详细信息

目的腺苷酸激活的蛋白激酶(AMPK)是机体的细胞能量感受器,被认为是具有血管保护作用的药靶蛋白。本研究旨在观察小分子化合物药理性激活AMPK,通过增强高密度脂蛋白胆固醇(HDL-c)功能,从而减少单核-巨噬细胞依赖性血管炎症反应,延缓动脉粥样硬化斑块发生过称,为新型增强高密度脂蛋白功能血管保护药物的靶向治疗策略提供实验依据。方法采用体内巨噬细胞和低密度脂蛋白胆固醇同位素标记示踪技术发现：药理性激活AMPK,可以显著增强高脂血症C57小鼠、ApoE-/-小鼠、叙利亚金黄地鼠血中高密度脂蛋白胆固醇血管保护功能,减轻巨噬细胞依赖性血管性炎症;对于发育成熟的巨噬细胞,药理性激活AMPK明显促进体内巨噬细胞依赖性胆固醇外流(即胆固醇逆转运)功能,减少巨噬细胞过度吞噬氧化型低密度脂蛋白胆固醇从而发生泡沫化作用,从而延缓动脉粥样硬化斑块产生过程。采用脉冲追踪技术发现,药理性激活AMPK能够显著增加细胞内胆固醇排泄的重要调节蛋白——腺苷三磷酸结合盒转运体A1(ATP-binding cassette transport A1,ABCA1)蛋白在巨噬细胞膜表面的表达,但是对ABCA1转录水平则未见明显作用,与ABCA1上游调控分子——核转录因子LXR及蛋白泛素化和自噬途径亦无关。结果体外实验研究进一步研究发现：药理性激活细胞能量感受器能够明显增加ABCA1蛋白的细胞膜表面分布,抑制ABCA1蛋白胞内降解,该作用可能与钙蛋白酶介导的途径有关。体内实验研究进一步研究发现,AMPK激动剂不仅可以促进动物模型体内HDL数量的增加,还可以增强粪便胆固醇的排泄能力。放射核素和荧光标记实验结果表明,这部分HDL具有促进细胞内胆固醇外排,减少细胞内脂质堆积的作用,核磁共振影像学实验也证实了此作用。体内同位素实验结果表明,AMPK激动剂不仅能够增强ApoE基因缺失小鼠HDL依赖型的逆转运胆固醇功能,还可以显著减少主动脉斑块的数量和斑块内脂质的堆积,主动脉根部冰冻切片发现,斑块周围CD68分子标记的巨噬细胞数量显著降低,而胶原纤维的含量则有所增加,提示AMPK激动剂可能具有稳定动脉硬化斑块,预防斑块破裂作用。结论靶向激活新型血管药靶——细胞能量感受器可能为研发高密度脂蛋白功能增强剂提供新的研究策略。

关键词：靶向AMPK 高密度脂蛋白血管保护巨噬细胞新药研发

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小分子靶向化合物T03的抗肿瘤作用及机制研究

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药学学报 2014年第6期49卷 861-868页

作者：唐克杨瀚泽李燕田康李超周琬琪牛非冯志强陈晓光中国医学科学院、北京协和医学院药物研究所天然药物活性物质与功能国家重点实验室北京100050 中国医学科学院、北京协和医学院药物研究所活性物质发现与适药性北京市重点实验室北京100050

研究T03在体内、外的抗肿瘤作用,并对其作用机制进行初步探讨。采用MTT和集落形成实验检测T03体外抗肿瘤活性,小鼠移植瘤模型观察T03的体内抗肿瘤作用。FCM实验观察其对肿瘤细胞凋亡及细胞周期的影响,Western blotting检测初步探讨该化... 详细信息

研究T03在体内、外的抗肿瘤作用,并对其作用机制进行初步探讨。采用MTT和集落形成实验检测T03体外抗肿瘤活性,小鼠移植瘤模型观察T03的体内抗肿瘤作用。FCM实验观察其对肿瘤细胞凋亡及细胞周期的影响,Western blotting检测初步探讨该化合物的作用机制。结果显示,T03对肝癌及肾癌细胞具有较好的抑制增殖活性,可明显抑制肝癌细胞的集落形成,促进肝癌细胞凋亡,改变细胞周期。T03(0.16 mmol·kg-1)可抑制小鼠肾癌移植瘤Renca的生长,抑瘤率可达42.30%。Western blotting结果显示,T03的抗肿瘤作用与抑制AKT/mTOR、Raf/MEK/ERK信号通路以及促进细胞凋亡蛋白表达有关。T03在体内外均具有一定的抗肿瘤作用。

关键词： T03 抗肿瘤增殖细胞凋亡作用机制

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N-1 位含取代苄基的喹唑啉-2, 4 (1H, 3H)-二酮类 PARP-1 抑制剂的设计、合成及活性评价

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药学学报 2014年第4期49卷 497-503页

作者：姚海平朱枝祥季鸣陈晓光徐柏玲中国医学科学院、北京协和医学院药物研究所天然药物活性物质与功能国家重点实验室活性物质发现与适药化研究北京市重点实验室北京100050

聚腺苷二磷酸核糖聚合酶-1[poly(ADP-ribose)polymerase-1,PARP-1]是一种蛋白修饰酶,通过使底物蛋白发生聚ADP核糖化,参与损伤DNA的修复过程,是研制新型抗肿瘤药物的潜在靶点。本文设计合成了一系列新结构的N-1位苄基取代的喹唑啉-2,4(1... 详细信息

聚腺苷二磷酸核糖聚合酶-1[poly(ADP-ribose)polymerase-1,PARP-1]是一种蛋白修饰酶,通过使底物蛋白发生聚ADP核糖化,参与损伤DNA的修复过程,是研制新型抗肿瘤药物的潜在靶点。本文设计合成了一系列新结构的N-1位苄基取代的喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮类衍生物,评价了化合物7a^7e、8a^8f、9a^9c和10a^10c对PARP-1酶的抑制活性,发现了9个化合物对PARP-1酶抑制活性IC50值在4.6~39.2μmol·L-1水平。为了阐述构效关系,并为进一步结构改造提供依据,采用分子对接方法探索了上述化合物与PARP-1的结合方式。

关键词： PARP-1 抑制剂喹唑啉二酮

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植物桑的药理研究进展

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药学学报 2014年第6期49卷 824-831页

作者：杨爽王宝莲李燕中国医学科学院、北京协和医学院药物研究所、天然药物活性物质与功能国家重点实验室、活性物质发现与适药化研究北京市重点实验室北京100050

桑(Morus alba L.)为桑科(Moraceae)桑属(Morus)落叶乔木,其叶、枝、根(皮)和果均为中国传统中药。桑的药理活性成分主要包括黄酮类、生物碱类、甾类及香豆素类化合物等,具有降血糖、降血脂、降血压、抗氧化、抗炎、抗菌、抗肿瘤和免疫... 详细信息

桑(Morus alba L.)为桑科(Moraceae)桑属(Morus)落叶乔木,其叶、枝、根(皮)和果均为中国传统中药。桑的药理活性成分主要包括黄酮类、生物碱类、甾类及香豆素类化合物等,具有降血糖、降血脂、降血压、抗氧化、抗炎、抗菌、抗肿瘤和免疫调节等药理活性。本文对桑及其主要成分的药理活性、药代动力学以及基于细胞色素P450和转运蛋白的药物相互作用进行综述。

关键词：桑药理活性药代动力学

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