检索结果-内蒙古大学图书馆

药学学报 2014年第6期49卷 896-904页

作者：李刚韩伟娟金晶汪小涧肖琼周琬琪尹大力陈晓光中国医学科学院、北京协和医学院药物研究所、天然药物活性物质与功能国家重点实验室、活性物质发现与适药化研究北京市重点实验室北京100050

本文通过对已上市的治疗多发硬化症的免疫抑制剂芬戈莫德的结构改造,设计合成了一系列含有二苯醚结构的芬戈莫德类似物。通过体内动物实验对化合物的免疫抑制活性和心脏毒性进行了评价。结果表明,大多数化合物具有一定的免疫抑制活性,... 详细信息

本文通过对已上市的治疗多发硬化症的免疫抑制剂芬戈莫德的结构改造,设计合成了一系列含有二苯醚结构的芬戈莫德类似物。通过体内动物实验对化合物的免疫抑制活性和心脏毒性进行了评价。结果表明,大多数化合物具有一定的免疫抑制活性,其中化合物6c、6d、14c^14e体内免疫抑制活性与阳性药芬戈莫德相当,化合物14e没有心动过缓副作用。

关键词：二苯醚结构芬戈莫德免疫抑制活性心率影响

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药物转运体的研究方法

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药学学报 2014年第7期49卷 963-970页

作者：李聃盛莉李燕中国医学科学院、北京协和医学院药物研究所药物代谢室天然药物活性物质与功能国家重点实验室活性物质发现与适药化研究北京市重点实验室北京100050

位于细胞膜上的转运体是体内重要的功能性膜蛋白,在药物吸收、分布、代谢及排泄的动力学过程中发挥重要作用。转运体的功能缺失或抑制是引起药物相互作用及某些疾病的重要原因。了解转运体的功能对阐明药物的体内药代动力学特征、药效... 详细信息

位于细胞膜上的转运体是体内重要的功能性膜蛋白,在药物吸收、分布、代谢及排泄的动力学过程中发挥重要作用。转运体的功能缺失或抑制是引起药物相互作用及某些疾病的重要原因。了解转运体的功能对阐明药物的体内药代动力学特征、药效及毒性具有重要意义。本文对目前常用的主要药物转运体的研究方法进行综述。

关键词：转运体药物吸收药物相互作用

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醛氧化酶的研究进展

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药学学报 2014年第5期49卷 582-589页

作者：米家琦李燕中国医学科学院、北京协和医学院药物研究所药物代谢室、天然药物活性物质与功能国家重点实验室、活性物质发现与适药化研究北京市重点实验室北京100050

醛氧化酶(aldehyde oxidase,AOX)是一类高度保守的钼-黄素蛋白,主要存在于哺乳动物细胞质中,具有广泛的底物特异性,可催化醛类及含氮、含氧杂环类化合物的氧化反应。该酶体内分布较广,存在种属及个体间差异,在药物及外源物的I相代谢中... 详细信息

醛氧化酶(aldehyde oxidase,AOX)是一类高度保守的钼-黄素蛋白,主要存在于哺乳动物细胞质中,具有广泛的底物特异性,可催化醛类及含氮、含氧杂环类化合物的氧化反应。该酶体内分布较广,存在种属及个体间差异,在药物及外源物的I相代谢中发挥重要作用。本文将简要介绍AOX的生物学特性及在药物代谢中的作用。

关键词：醛氧化酶药物代谢钼-黄素蛋白

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基于化学信息学方法预测药物靶点的研究进展

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药学学报 2014年第10期49卷 1357-1364页

作者：方坚松刘艾林杜冠华中国医学科学院、北京协和医学院药物研究所北京100050 “药物靶点研究与新药筛选”北京市重点实验室北京100050 “天然药物活性物质与功能”国家重点实验室北京100050

网络药理学与多向药理学等新兴学科的出现迫使科学家们重新认识与探索已有药物新的作用机制。药物靶点的预测对阐释药物分子作用机制和老药新用等领域都具有重大意义。本文结合近年来国内外多个课题组的研究成果,主要综述了当前几种基... 详细信息

网络药理学与多向药理学等新兴学科的出现迫使科学家们重新认识与探索已有药物新的作用机制。药物靶点的预测对阐释药物分子作用机制和老药新用等领域都具有重大意义。本文结合近年来国内外多个课题组的研究成果,主要综述了当前几种基于化学信息学方法预测小分子潜在靶点的方法,包括基于配体结构特征的预测方法、基于蛋白结构特征的预测方法以及基于数据挖掘技术的预测方法,通过应用实例,说明这些方法的优势,并提出今后的发展方向。

关键词：化学信息学靶点预测数据挖掘相似性搜索

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双环醇磷脂复合物制备、复合机制及其对口服吸收的影响

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药学学报 2014年第11期49卷 1600-1606页

作者：李琳董武军盛莉夏学军李燕刘玉玲中国医学科学院、北京协和医学院药物研究所药物传输技术及新型制剂北京市重点实验室北京100050 中国医学科学院、北京协和医学院药物研究所药物代谢室天然药物活性物质与功能国家重点实验室活性物质发现与适药化研究北京市重点实验室北京100050

本文探讨了具有苄醇结构的双环醇与磷脂的复合机制及对难溶性药物双环醇理化性质和口服吸收的影响。采用溶剂挥发法制备,以复合率为指标,通过正交试验设计优化工艺参数;采用差示扫描量热法(DSC)、X-射线粉末衍射(XRD)、红外光谱(FTIR)... 详细信息

本文探讨了具有苄醇结构的双环醇与磷脂的复合机制及对难溶性药物双环醇理化性质和口服吸收的影响。采用溶剂挥发法制备,以复合率为指标,通过正交试验设计优化工艺参数;采用差示扫描量热法(DSC)、X-射线粉末衍射(XRD)、红外光谱(FTIR)及磷核磁共振波谱(31P-NMR)等方法,研究复合物的药物晶型及物相状态,探讨复合机制;以原料药为参比,考察复合物在水和正辛醇的表观溶解度,以及大鼠灌胃后的血药浓度和肝组织分布。结果表明,优化条件下双环醇与磷脂酰胆碱以摩尔比1∶2完全复合,两者系通过磷脂酰胆碱的磷氧双键(P=O)与双环醇苄醇羟基两个极性端之间的电荷迁移作用形成分子间氢键而复合,药物以无定形状态分散。与原料药相比,复合物水和正辛醇的表观溶解度分别提高了5.75和7.72倍。大鼠口服给药血药浓度及肝组织分布以1 h增加最为明显,分别为原料药的43和13倍,显示了良好的促进药物吸收的作用。本研究亦为其他苄醇类化合物磷脂复合物的研究提供了理论指导与参考。

关键词：双环醇磷脂复合物理化性质血药浓度

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新型Rho激酶抑制剂DL0805-1大鼠体内药代动力学初步研究

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中国药理学通报 2014年第8期30卷 1171-1174页

作者：武玉洁王夙博袁天翊李人则焦晓臻谢平方莲花杜冠华中国医学科学院北京协和医学院药物研究所药物靶点研究与新药筛选北京市重点实验室北京100050 中国医学科学院北京协和医学院药物研究所天然药物活性物质与功能国家重点实验室北京100050

目的建立一种高效液相色谱法(high performance liquid chromatography,HPLC)测定具有Rho激酶抑制作用的吲唑类化合物DL0805-1在大鼠血浆中血药浓度的方法,并用该法研究DL0805-1的药物代谢动力学。方法检测系统为Agilent 1200-DAD;色谱... 详细信息

目的建立一种高效液相色谱法(high performance liquid chromatography,HPLC)测定具有Rho激酶抑制作用的吲唑类化合物DL0805-1在大鼠血浆中血药浓度的方法,并用该法研究DL0805-1的药物代谢动力学。方法检测系统为Agilent 1200-DAD;色谱柱:Agilent TC-C18(4.6 mm×250mm,5μm);检测波长:235 nm;柱温:35℃;流速:1 ml·min-1;流动相:乙腈与0.05%H3PO4梯度洗脱;尾静脉给予大鼠DL0805-1,于不同时间点取血,测定血浆中DL0805-1的浓度并计算其药物代谢动力学参数。结果尾静脉给予DL0805-1后,在血浆中检测到原型及其代谢产物。其中,DL0805-1的半衰期为(2.34±1.42)h,达峰浓度为(3.51±0.44)mg·L-1,代谢产物半衰期为(1.27±0.45)h,达峰浓度为(3.55±0.22)mg·L-1。结论 DL0805-1在体内可能代谢成其它物质发挥生物学作用。该法灵敏度高,操作简便、准确,可用于大鼠血浆中DL0805-1的测定及药动学研究。

关键词： DL0805-1 吲唑类化合物 Rho激酶高效液相色谱法血药浓度药代动力学

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Rho激酶抑制剂DL0805-0对大鼠离体胸主动脉的舒张作用及机制研究

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中国药理学通报 2014年第4期30卷 473-477页

作者：阎雨王夙博袁天翊焦晓臻谢平方莲花杜冠华中国医学科学院.北京协和医学院药物研究所药物靶点研究和新药筛选北京市重点实验室北京100050 中国医学科学院.北京协和医学院药物研究所天然药物活性物质与功能国家重点实验室北京100050

目的探讨Rho激酶抑制剂DL0805-0对离体大鼠胸主动脉的舒张作用及作用机制。方法采用大鼠胸主动脉环张力测定法,观察DL0805-0对内皮完整或剔除的大鼠胸主动脉环的影响。应用法舒地尔、左旋硝基精氨酸甲醋(LNAME)、亚甲蓝、吲哚美辛、四乙... 详细信息

目的探讨Rho激酶抑制剂DL0805-0对离体大鼠胸主动脉的舒张作用及作用机制。方法采用大鼠胸主动脉环张力测定法,观察DL0805-0对内皮完整或剔除的大鼠胸主动脉环的影响。应用法舒地尔、左旋硝基精氨酸甲醋(LNAME)、亚甲蓝、吲哚美辛、四乙胺(TEA)、格列本脲和4-氨基吡啶(4-AP)等工具药,研究DL0805-0舒张血管的作用机制。结果 DL0805-0能剂量依赖性的舒张KCl(60 mmol·L-1)和NE(0.1μmol·L-1)预收缩的大鼠胸主动脉环。LNAME可明显抑制DL0805-0对NE收缩血管的舒张作用,而亚甲蓝和吲哚美辛无明显影响。TEA可明显抑制DL0805-0对NE收缩血管的舒张作用,而格列本脲和4-AP无明显影响。DL0805-0能够明显抑制NE在无钙K-H液中引起的血管收缩和复钙诱导的外钙依赖性血管收缩。结论 DL0805-0具有明显的舒张血管作用,其作用可能依赖于血管内皮功能,另外开放血管平滑肌细胞上钙激活的钾离子通道以及阻滞钙离子通道可能也是作用机制之一。

关键词： Rho 激酶 DL0805-0 大鼠胸主动脉环内皮钾通道钙通道 DL0805-0

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Cdk5/p35抑制剂高通量筛选方法的建立及应用

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中国新药杂志 2014年第7期23卷 781-786页

作者：杨然耀方坚松周丹刘艾林杜冠华中国医学科学院北京协和医学院药物研究所 “药物靶点研究与新药筛选”北京市重点实验室 “天然药物活性物质与功能”国家重点实验室

目的:建立适于高通量筛选的Cdk5/p35抑制剂筛选模型。方法:Cdk5/p35与其底物Histone H1反应时需消耗ATP,通过测定体系中ATP的剩余量,考察ATP浓度、酶浓度、底物浓度、反应温度、反应时间及体系pH等因素对酶促反应的影响,进而确定酶与底... 详细信息

目的:建立适于高通量筛选的Cdk5/p35抑制剂筛选模型。方法:Cdk5/p35与其底物Histone H1反应时需消耗ATP,通过测定体系中ATP的剩余量,考察ATP浓度、酶浓度、底物浓度、反应温度、反应时间及体系pH等因素对酶促反应的影响,进而确定酶与底物反应的最佳条件,并采用Z’因子评价该模型的可靠性和可行性。应用已建立的Cdk5/p35抑制剂高通量筛选模型筛选和发现活性化合物。结果:反应体系的最佳反应条件为:ATP终浓度3μmol·L-1,Cdk5/p35终浓度30 nmol·L-1,Histone H1终浓度70μmol·L-1,孵育温度37℃,孵育时间60 min,体系pH 7,Z’-因子为0.66。应用该模型对222个虚拟筛选挑选出的化合物进行筛选,发现了13个对Cdk5/p35抑制活性较好的化合物。结论:实验结果表明,该模型具有稳定、灵敏、高效等特点,可用于Cdk5/p35抑制剂的高通量筛选。该模型的建立,为Cdk5/p35抑制剂的发现以及Cdk5/p35调控AD的机制研究奠定基础。

关键词：阿尔茨海默病 Cdk5/p35抑制剂 tau蛋白磷酸化高通量筛选

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应用基于NMR代谢组学评价2',3',5'-三氧乙酰基-N_6-(3-羟基苯胺)腺苷剂量相关效应(英文)

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药学学报 2014年第5期49卷 679-685页

作者：苗朝霞杨柳江春迎王映红朱海波中国医学科学院、北京协和医学院药物研究所天然药物活性物质与功能国家重点实验室新药作用机制研究与药效评价北京市重点实验室北京100050

2',3',5'-三氧乙酰基-N6-(3-羟基苯胺)腺苷(WS070117)是天然产物虫草素的衍生物,体内外实验证明它具有显著脂质调节活性,并且毒性低。本次研究采用基于NMR代谢组学方法评价不同剂量WS070117调血脂活性。高脂血地鼠用6个不... 详细信息

2',3',5'-三氧乙酰基-N6-(3-羟基苯胺)腺苷(WS070117)是天然产物虫草素的衍生物,体内外实验证明它具有显著脂质调节活性,并且毒性低。本次研究采用基于NMR代谢组学方法评价不同剂量WS070117调血脂活性。高脂血地鼠用6个不同剂量的WS070117(3、12、50、100、200和400 mg·kg-1·d-1)治疗。采用主成分分析法(PCA)及正交偏最小二乘法-判别分析法(OPLS-DA)两种多变量方法分析地鼠血清氢图谱。结果表明,WS070117能有效调节高脂血地鼠脂代谢、胆碱代谢及糖代谢紊乱,且其效应与剂量呈正相关。3 mg·kg-1·d-1的WS070117具有微弱脂质调节活性,而12和50 mg·kg-1·d-1的WS070117都显著调节代谢物浓度向正常水平转归,当WS070117的剂量达到100 mg·kg-1·d-1时,它的脂质调节活性强于阳性对照药。结果表明,基于NMR代谢组学可能成为评价调血脂化合物剂量效应关系的有效方法。

关键词： 2’ 3’ 5'-三氧乙酰基-N6-(3-羟基苯胺)腺苷剂量相关效应 NMR 代谢组学

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海洋链霉菌7-145中洋橄榄叶素衍生物的分离鉴定

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中国抗生素杂志 2014年第3期39卷 186-192页

作者：吴春彦谭亿甘茂罗蒙建州关艳周红霞戴剑漉王以光尚小雅杨兆勇肖春玲北京联合大学生物活性物质与功能食品北京市重点实验室北京10083 中国医学科学院北京协和医学院医药生物技术研究所北京100050 天然药物活性物质与功能国家重点实验室中国医学科学院北京协和医学院药物研究所北京100050

目的分离鉴定海洋链霉菌Streptomyces sp．7-145产生的抗耐药菌活性成分。方法通过活性追踪，利用大孔吸附树脂、凝胶、正反相色谱等多种色谱技术分离纯化活性成分；通过紫外光谱、质谱、核磁共振谱等波谱学方法鉴定其结构。利用琼脂稀... 详细信息

目的分离鉴定海洋链霉菌Streptomyces sp．7-145产生的抗耐药菌活性成分。方法通过活性追踪，利用大孔吸附树脂、凝胶、正反相色谱等多种色谱技术分离纯化活性成分；通过紫外光谱、质谱、核磁共振谱等波谱学方法鉴定其结构。利用琼脂稀释法和微量肉汤稀释法分别测定所得化合物的抗耐药菌和抗结核活性，利用MTT法评价其细胞毒性。结果从中分离鉴定了4个活性化合物，其结构分别确定为洋橄榄叶素（1）、11-O-甲基洋橄榄叶素（2）、11，11’-O-二甲基洋橄榄叶素（3）、14’-去乙基-14＇-甲基洋橄榄叶素（4）。化合物1～4对甲氧西林耐药的金黄色葡萄球菌（MRSA）和万古霉素耐药的肠球菌（VRE）等革兰阳性耐药菌具有较强的抗菌活性，最低抑菌浓度（MIC）为1～16μg／mL；所有化合物对结核分枝杆菌H37Rv株显示出显著的抑制活性（MIC：0．5～4μg／mL），其中化合物1对结核分枝杆菌多重耐药（MDR）、广泛耐药（XDR）等耐药株也表现出较强的抑制活性（MIC：0．5～1μg／mL）；1和2对人肝细胞（L02）、肾上皮细胞（293T）和乳腺癌细胞（MCF-7）具有较强的细胞毒活性，IC50值200．14～0．28μmol／L。结论化合物1～4具有较强的体外抗MRSA、VRE等耐药菌活性。首次发现洋橄榄叶素（1）具有体外抗结核分枝杆菌标准株、多重耐药以及广泛耐药株活性。化合物1和2对人正常肝、肾上皮细胞具有细胞毒性。

关键词：海洋放线菌链霉菌洋橄榄叶素结核分枝杆菌耐药菌

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