检索结果-内蒙古大学图书馆

药学学报 2022年第4期57卷 1063-1072页

作者：郑凯露唐梅邓海东刘思齐刘晓宇李燕中国医学科学院、北京协和医学院药物研究所新药作用机制研究与药效评价北京市重点实验室北京100050 中国医学科学院、北京协和医学院药物研究所天然药物活性物质与功能国家重点实验室活性物质发现与适药化研究北京市重点实验室北京100050

本研究旨在初步探索PEC01抑制小鼠G422神经胶质瘤的活性及其作用机制。采用MTT法、流式细胞术(FCM)、细胞划痕实验和Transwell细胞穿膜实验分别检测PEC01对G422细胞增殖、凋亡、迁移能力的影响。采用皮下移植的小鼠G422胶质瘤模型评价PE... 详细信息

本研究旨在初步探索PEC01抑制小鼠G422神经胶质瘤的活性及其作用机制。采用MTT法、流式细胞术(FCM)、细胞划痕实验和Transwell细胞穿膜实验分别检测PEC01对G422细胞增殖、凋亡、迁移能力的影响。采用皮下移植的小鼠G422胶质瘤模型评价PEC01的体内药效学。动物福利和实验过程均遵循中国医学科学院北京协和医学院药物研究所动物伦理委员会的规定。Western blot检测PEC01作用2、96 h的G422细胞及30.0 mg·kg^(-1)PEC01给药后的小鼠G422肿瘤组织中EGFR、Src及下游MAPK/ERK、PI3K/Akt/mTOR通路蛋白水平。结果显示,PEC01以时间和剂量依赖性方式明显抑制体外G422细胞增殖, 96 h作用时的IC;为(9.02±0.36)μmol·L^(-1);PEC01(10.0和20.0μmol·L^(-1))作用96 h后,可明显诱导G422细胞发生早期和晚期凋亡;PEC01 [(0.625~5.0)μmol·L^(-1)]在12~48 h剂量依赖地显著抑制G422细胞划痕愈合能力;与DMSO组相比,不同浓度PEC01 (5.0、10.0和20.0μmol·L^(-1))作用8 h后Transwell穿膜的G422细胞数量明显减少。体内药效学实验中, PEC01 (30.0和60.0 mg·kg^(-1))作用14天后的瘤重抑制率分别为72.29%和59.44%。Western blot结果显示,与DMSO组相比, PEC01在2和96 h作用时, G422细胞中p-EGFR、p-Src蛋白表达明显降低;PEC01作用96 h后G422细胞中MAPK/ERK、PI3K/Akt/mTOR通路相关蛋白以及c-myc和HIF-1α表达下调;侵袭转移相关蛋白Snail、N-cadherin和MMP-9表达明显降低;cyclin E1、cyclin B1/CDK1蛋白水平明显下调。研究结果表明,咖啡酸苯乙酯衍生物PEC01具有较好的体内外抗小鼠G422胶质瘤活性,其抗肿瘤作用可能是通过抑制EGFR、Src激酶活性和表达水平,调控下游MAPK/ERK、PI3K/Akt/mTOR信号通路,进而通过抑制肿瘤细胞增殖,促进肿瘤细胞凋亡、抑制侵袭转移等作用实现的。

关键词：神经胶质瘤咖啡酸苯乙酯表皮生长因子受体 Src MAPK/ERK信号通路 PI3K/Akt/mTOR信号通路

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低能离子注入诱变法选育新硫肽类抗生素166A高产菌株

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中国抗生素杂志 2024年第9期49卷 995-1003页

作者：戴剑漉李艳青李欣蒋忠科赫卫清孙承航中国医学科学院&北京协和医学院医药生物技术研究所“天然药物活性物质与功能”国家重点实验室北京100050 中国医学科学院&北京协和医学院医药生物技术研究所国家卫生健康委员会抗生素生物工程重点实验室北京100050 中国医学科学院&北京协和医学院医药生物技术研究所微生物化学研究室和抗感染药物研究北京市重点实验室北京100050 广东医科大学南方海洋科学与工程广东省实验室湛江524023

目的为进一步提高产量,以小单孢菌Micromonospora ***166-MU1为出发菌株,采用低能离子注入技术,研究不同离子注入参数对菌株存活率、正负突变率的影响,通过突变株抑菌活性变势参数分析,初步探讨N+离子注入对166A生产菌所产生的诱变效果... 详细信息

目的为进一步提高产量,以小单孢菌Micromonospora ***166-MU1为出发菌株,采用低能离子注入技术,研究不同离子注入参数对菌株存活率、正负突变率的影响,通过突变株抑菌活性变势参数分析,初步探讨N+离子注入对166A生产菌所产生的诱变效果,并结合卡那霉素抗性筛选及牛津杯固体发酵高通量筛选,获得高产菌株。方法利用低能N+离子注入技术对出发菌株TMD166-MU1的孢子进行辐照诱变,以卡那霉素耐受性为选择压力,不同诱变条件处理的菌悬液涂布在含有卡那霉素培养基平板上培养后获得单菌落,并以牛津杯固体发酵高通量筛选方法进行高产菌株初筛,之后对高产菌株进行摇瓶复筛,利用高效液相法检测突变株摇瓶发酵的化学效价。结果通过研究30和60 keV能量下不同注入剂量与小单孢菌正突变率的生物学效应关系,确定了在注入能量为30 keV、注入剂量4×10^(13)ions/cm^(2)、卡那霉素抗性筛选浓度为6 mg/L条件下,可获得最高达36.33%的正突变率。复筛效价是出发菌株1.5倍以上的有4株,其中突变株IK-3的166A产量是菌株TMD166-MU1的1.8倍。结论采用低能N+离子注入诱变方式,再结合抗生素抗性筛选及牛津杯固体发酵高通量筛选的集成方法能简单、高效地获得166A高产突变菌株。

关键词：新硫肽类抗生素166A 低能离子注入诱变抗生素抗性筛选高通量筛选高产菌株

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鹿茸草水提取物中的单萜苷类成分

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药学学报 2022年第8期57卷 2405-2415页

作者：刘琛朱承根徐成博穆滨郭庆兰石建功中国医学科学院、北京协和医学院药物研究所天然药物活性物质与功能国家重点实验室北京100050 哈尔滨市康隆药业有限责任公司黑龙江哈尔滨150025

通过大孔吸附树脂、MCI树脂、Sephadex LH-20和HW-40C柱色谱,结合制备薄层色谱、反相HPLC和Flash等色谱分离技术,从鹿茸草水煎煮提取物中分离得到11个单萜苷类化合物。借助波谱数据解析、酸或酶水解以及电子圆二色谱(ECD)和NMR计算综合... 详细信息

通过大孔吸附树脂、MCI树脂、Sephadex LH-20和HW-40C柱色谱,结合制备薄层色谱、反相HPLC和Flash等色谱分离技术,从鹿茸草水煎煮提取物中分离得到11个单萜苷类化合物。借助波谱数据解析、酸或酶水解以及电子圆二色谱(ECD)和NMR计算综合分析,确定了它们的结构(1~11),包括6个新结构化合物,分别命名为鹿茸草苷A~D(1~4)、G和H(7和8)。通过9-羟基芳樟醇3-O-β-D-葡萄糖苷(5)、(6Z)-9-羟基芳樟醇-3-O-β-D-葡萄糖苷(6)和kankanoside D1(9)的文献报道数据与本实验数据比较,首次确证了6和9的绝对构型。另外两个化合物分别鉴定为8-羟基香叶醇1-O-β-D-葡萄糖苷(10)和8-羟基香叶醇8-O-β-D-葡萄糖苷(11)。

关键词：玄参科鹿茸草水提取物单萜葡萄糖苷鹿茸草苷

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葛根素通过TLR4/Myd88/NF-κB抑制NLRP3炎症小体抗大鼠心肌缺血再灌注损伤

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药学学报 2021年第5期56卷 1343-1351页

作者：王丹姝燕柳艳孙姝婵姜瑜阴苏月王守宝方莲花杜冠华中国医学科学院、北京协和医学院药物研究所天然药物活性物质与功能国家重点实验室药物靶点研究与新药筛选北京市重点实验室北京100050

本研究旨在探究葛根素对大鼠心肌缺血/再灌注(myocardial ischemia/reperfusion, MI/R)损伤的治疗作用及其机制。采用冠状动脉左前降支结扎60 min再灌注24 h制备大鼠MI/R损伤模型,于再灌注前20 min灌胃给予葛根素(10、30及100 mg·k... 详细信息

本研究旨在探究葛根素对大鼠心肌缺血/再灌注(myocardial ischemia/reperfusion, MI/R)损伤的治疗作用及其机制。采用冠状动脉左前降支结扎60 min再灌注24 h制备大鼠MI/R损伤模型,于再灌注前20 min灌胃给予葛根素(10、30及100 mg·kg~(-1))。考察葛根素对心功能、心肌梗死范围、心肌损伤标志物、炎症因子及细胞凋亡的影响,并应用Western blot法检测Nod样受体蛋白3 (Nod-like receptor protein 3, NLRP3)炎症小体和Toll样受体4/髓样分化因子88/激活核转录因子-κB (TLR4/Myd88/NF-κB)通路相关蛋白。所有动物实验均遵循中国医学科学院药物研究所伦理委员会的规定。结果显示,葛根素能够显著改善MI/R损伤大鼠的心功能,减小心肌梗死范围,降低血清中乳酸脱氢酶(lactic dehydrogenase, LDH)、天冬氨酸转氨酶(aspartate transaminase, AST)、肌酸激酶MB同工酶(creatine kinase-MB, CK-MB)和心肌肌钙蛋白T (cardiac troponin T, cTnT)的含量,抑制心肌细胞凋亡。此外,葛根素可以显著降低心肌炎症因子白细胞介素-1β(interleukin-1β, IL-1β)、白细胞介素-6 (IL-6)和肿瘤坏死因子-α(tumor necrosis factor-α, TNF-α)的水平。Western blot分析结果显示,葛根素能够明显下调MI/R损伤大鼠心肌TLR4、Myd88及NLRP3、凋亡相关斑点样蛋白(apoptosis-associated speck-like protein containing a CARD, ASC)、切割型半胱氨酸天冬氨酸蛋白酶-1 (cleaved-caspase 1)、切割型gasdermin-D (cleaved-GSDMD)、IL-1β、IL-18蛋白水平,同时减少NF-κB抑制蛋白α(inhibitor of NF-κBα, IκBα)、IκB激酶β(IκB kinaseβ, IKKβ)和NF-κB蛋白磷酸化。上述研究结果表明,葛根素对大鼠MI/R损伤具有明显的改善作用,其机制可能为通过下调TLR4/Myd88/NF-κB通路抑制NLRP3炎症小体激活,从而减轻炎症反应。

关键词：葛根素心肌缺血再灌注损伤 Nod样受体蛋白3炎症小体 TLR4/Myd88/NF-κB通路炎症反应

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线粒体自噬为靶点的抗缺血性心脏病天然药物研究进展

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药学学报 2021年第7期56卷 1872-1879页

作者：龚迪菲方莲花杜冠华中国医学科学院、北京协和医学院药物研究所天然药物活性物质与功能国家重点实验室药物靶点研究与新药筛选北京市重点实验室北京100050

缺血性心脏病(ischemic heart disease,IHD)是威胁人类健康的主要原因,全球发病率和死亡率逐年升高,其主要病因是由于冠状动脉的狭窄或阻塞。线粒体功能异常是缺血性心脏病和再灌注损伤的主要病理基础,适度的线粒体自噬可以选择性清除... 详细信息

缺血性心脏病(ischemic heart disease,IHD)是威胁人类健康的主要原因,全球发病率和死亡率逐年升高,其主要病因是由于冠状动脉的狭窄或阻塞。线粒体功能异常是缺血性心脏病和再灌注损伤的主要病理基础,适度的线粒体自噬可以选择性清除受损蛋白质和细胞器维持细胞内环境稳定,对于心肌细胞的稳态非常重要。天然药物在缺血性心脏病中应用广泛、作用明显,近年来越来越多的研究表明有关天然药物可通过调控线粒体自噬水平,达到降低线粒体损伤、改善心肌缺血、减轻缺血性心脏病的目的。本文就近年来调节线粒体自噬的抗缺血性心脏病的天然药物进行综述。

关键词：缺血性心脏病线粒体自噬天然药物信号通路药物靶点

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DL0805-2防治野百合碱诱导的大鼠肺动脉高压的药效评价

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药学学报 2021年第1期56卷 208-216页

作者：陈迪袁天翊陈俞材张惠芳牛子冉方莲花杜冠华中国医学科学院、北京协和医学院药物研究所天然药物活性物质与功能国家重点实验室药物靶点研究与新药筛选北京市重点实验室北京100050

新型Rho激酶抑制剂DL0805-2在高血压危象的治疗中不仅能快速降低系统血压,也可降低肺动脉压力,并对肺部损伤具有明显保护作用。本实验拟探究DL0805-2防治肺动脉高压的药效并初步探究其分子机制。动物福利和实验过程均遵循中国医学科学... 详细信息

新型Rho激酶抑制剂DL0805-2在高血压危象的治疗中不仅能快速降低系统血压,也可降低肺动脉压力,并对肺部损伤具有明显保护作用。本实验拟探究DL0805-2防治肺动脉高压的药效并初步探究其分子机制。动物福利和实验过程均遵循中国医学科学院药物研究所动物伦理委员会规定。将SD(Sprague Dawley)大鼠随机分为DL0805-2低、中和高剂量组(1、3和10 mg·kg^(-1))、波生坦阳性对照组、模型组及空白对照组,在野百合碱造模后的第7天开始给药,实验终点第25天检测各项指标,观察DL0805-2对肺动脉高压的防治作用。DL0805-2对野百合碱导致的与肺动脉高压相关的生理指标的异常改变具有明显改善作用,包括降低右心室收缩压,减轻压力负荷导致的心脏损伤,降低肺部疾病标志物内皮素-1及炎症因子的水平,改善肺动脉重构情况,初步的机制研究发现DL0805-2通过Rho激酶通路发挥对肺动脉高压的防治作用。DL0805-2对野百合碱诱导的大鼠肺动脉高压具有良好的药效,其在疾病发生早期进行干预可有效缓解疾病的发展进程,降低模型动物死亡率,其机制与Rho激酶通路相关。

关键词： DL0805-2 肺动脉高压右心室压肺动脉重构 Rho激酶通路

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E2F1在前列腺癌中的调控作用

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药学学报 2021年第3期56卷 654-660页

作者：张明祎季鸣陈晓光中国医学科学院、北京协和医学院药物研究所天然药物活性物质与功能国家重点实验室/创新药物非临床药物代谢及PK/PD研究北京市重点实验室北京100050

细胞周期相关转录因子1 (E2F transcription factor 1, E2F1)是细胞周期相关转录因子家族的重要一员。参与人体生命活动中重要调控过程,如细胞周期、增殖、凋亡和代谢等。E2F1活性与肿瘤抑制因子视网膜母细胞瘤蛋白(retinoblastoma, RB... 详细信息

细胞周期相关转录因子1 (E2F transcription factor 1, E2F1)是细胞周期相关转录因子家族的重要一员。参与人体生命活动中重要调控过程,如细胞周期、增殖、凋亡和代谢等。E2F1活性与肿瘤抑制因子视网膜母细胞瘤蛋白(retinoblastoma, RB)依赖的细胞周期G1/S期调控有关。近年来许多研究显示, E2F1在前列腺癌组织细胞中呈高表达,起到促癌基因的作用,其表达水平与前列腺癌的发生、发展及不良临床预后密切相关。雄激素受体(androgen receptor, AR)是前列腺癌生长和进展的主要驱动因素, AR通路的改变在前列腺癌病理进展过程中发挥关键作用。本文结合国内外最新研究报道,对E2F1主要通路在前列腺癌细胞中调控作用的研究进展作一综述。

关键词：前列腺癌细胞周期相关转录因子1 视网膜母细胞瘤蛋白雄激素受体

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结肠癌中ID1上调OCT4信号通路的机制研究

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药学学报 2021年第7期56卷 1945-1952页

作者：尚爽宋佳玮花芳中国医学科学院、北京协和医学院药物研究所天然药物活性物质与功能国家重点实验室新药作用机制研究与药效评价北京市重点实验室(BZ0150)北京100050

DNA结合抑制蛋白-1(inhibitor of DNA binding 1,ID1)在结肠癌、肺癌和乳腺癌等多种肿瘤组织中异常高表达,并与肿瘤恶性进展及患者不良预后密切相关。已有研究发现,ID1在结肠癌中可以维持肿瘤细胞干细胞样特性,介导肿瘤干细胞耐药,但其... 详细信息

DNA结合抑制蛋白-1(inhibitor of DNA binding 1,ID1)在结肠癌、肺癌和乳腺癌等多种肿瘤组织中异常高表达,并与肿瘤恶性进展及患者不良预后密切相关。已有研究发现,ID1在结肠癌中可以维持肿瘤细胞干细胞样特性,介导肿瘤干细胞耐药,但其分子生物学机制并未被完全阐明。通过免疫印迹、基因集富集分析、双荧光素酶报告基因检测及实时定量PCR,本研究发现ID1可从转录水平上调维持肿瘤细胞干性的关键转录因子八聚体结合蛋白(octamer binding transcription factor,OCT4)的蛋白表达及信号通路活性。利用体外成球实验,本研究证明过表达OCT4可逆转敲低ID1对干细胞成球能力的抑制作用。在进一步的机制研究中,利用JASPAR及GEPIA数据库,本研究预测并得到能够负向调控OCT4转录的转录抑制因子叉头蛋白D3(forkhead box D3,FOXD3)。通过免疫共沉淀、免疫荧光共聚焦及实时定量PCR等方法,本研究最终证明ID1通过与转录抑制因子FOXD3相互作用,抑制其活性从而上调OCT4的转录及信号通路活性。综上,本研究为结肠癌干细胞的分子调控机制提供了新的理论基础,研究中发现的ID1-FOXD3蛋白-蛋白相互作用为结肠癌治疗提供了新的潜在干预靶点。

关键词： DNA结合抑制蛋白-1 叉头蛋白D3 八聚体结合转录因子结肠癌干细胞转录活性

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桑色素对高尿酸血症模型小鼠肝肾功能及血糖和血脂水平的影响及其机制

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中国药理学与毒理学杂志 2021年第8期35卷 595-601页

作者：周启蒙赵晓悦孔德文张森张雯宋俊科杜冠华中国医学科学院北京协和医学院药物研究所天然药物活性物质与功能国家重点实验室药物靶点研究与新药筛选北京市重点实验室北京100050

目的探讨桑色素对高尿酸血症模型小鼠肝肾功能及血糖和血脂水平的影响及可能机制。方法①体外实验:利用双波长检测法检测桑色素对黄嘌呤氧化酶的抑制和(或)氧自由基清除作用。②动物实验:雄性SPF级KM小鼠随机分为正常对照组、模型组、模... 详细信息

目的探讨桑色素对高尿酸血症模型小鼠肝肾功能及血糖和血脂水平的影响及可能机制。方法①体外实验:利用双波长检测法检测桑色素对黄嘌呤氧化酶的抑制和(或)氧自由基清除作用。②动物实验:雄性SPF级KM小鼠随机分为正常对照组、模型组、模型+桑色素25,83和250 mg·kg^(-1)组、模型+阳性药别嘌呤醇25 mg·kg^(-1)组和模型+阳性药苯溴马隆25 mg·kg^(-1)组。适应性饲养结束起,每3~5 d记录1次小鼠体重。除正常对照组外,其余小鼠ip给予氧嗪酸钾300 mg·kg^(-1),连续7 d,制备高尿酸血症小鼠模型。眼球后静脉丛血清尿酸(UA)水平比正常对照组显著升高则为小鼠高尿酸血症模型建立成功。成模后继续ip给予氧嗪酸钾。模型小鼠按分组分别ig给予桑色素25,83和250 mg·kg^(-1)和阳性药别嘌呤醇和苯溴马隆各25 mg·kg^(-1),连续给药14 d。末次给药后用生化分析仪检测UA、肌酐(CRE)、尿素氮(BUN)、白蛋白(ALB)、血糖(GLU)、低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)、高密度脂蛋白胆固醇(HDL-C)、甘油三酯(TG)、总胆固醇(CHO)水平和谷丙转氨酶(GPT)、谷草转胺酶(GOT)和乳酸脱氢酶(LDH)活性。结果①体外实验:桑色素可抑制黄嘌呤氧化酶活性,最高抑制率65%,IC503.72×10^(-4) mol·L^(-1);具有自由基清除作用,最高清除率26.7%,EC502.3×10^(-4) mol·L^(-1)。②动物实验:与正常对照组相比,模型组小鼠血清UA显著升高(P<0.01),其余肾功能指标肾指数、BUN和CRE均无显著变化;肝功能指标肝指数、GPT、GOT、LDH和ALB均无显著变化。与模型组相比,模型+桑色素250 mg·kg^(-1)组血清UA,BUN,GPT和LDH水平均显著降低(P<0.01);模型+别嘌呤醇25 mg·kg^(-1)组血清UA水平显著降低(P<0.01),BUN水平显著升高(P<0.05);模型+苯溴马隆25 mg·kg^(-1)组血清UA水平显著降低(P<0.01),其他肝肾功能指标均无显著差异。模型+桑色素250 mg·kg^(-1)组血清UA水平模型+苯溴马隆组相比无显著差异。结论桑色素可能通过抑制黄嘌呤氧化酶活性,降低氧嗪酸钾诱导的高尿酸血症模型小鼠血清UA水平,且具有一定的肝肾保护作用。

关键词：桑色素黄嘌呤氧化酶高尿酸血症

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重组人源葡萄糖醛酸转移酶表达系统的构建及应用

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药学学报 2021年第6期56卷 1727-1738页

作者：陈赟解可波陈日道陈大伟刘继梅韩耀天刘雨雨戴均贵中国医学科学院、北京协和医学院药物研究所中国医学科学院酶与天然药物生物催化重点实验室创新药物非临床药物代谢及PK/PD研究北京市重点实验室卫健委天然药物生物合成重点实验室天然药物活性物质与功能国家重点实验室北京100050

新药研发过程中候选药物的体外代谢研究十分重要,肝微粒体等传统模型存在诸多不足,而重组人源药物代谢酶系体外模型因其来源便捷、活性稳定且成本较低等优势被认为是重要、有效的手段而获得广泛使用。本研究从人源肝脏cDNA中克隆得到6... 详细信息

新药研发过程中候选药物的体外代谢研究十分重要,肝微粒体等传统模型存在诸多不足,而重组人源药物代谢酶系体外模型因其来源便捷、活性稳定且成本较低等优势被认为是重要、有效的手段而获得广泛使用。本研究从人源肝脏cDNA中克隆得到6条人源葡萄糖醛酸转移酶(UDP-glucuronosyltransferases,UGTs)基因(UGT1A1、1A3、1A4、1A6、1A9和2B7),并分别在酿酒酵母和杆状病毒侵染的昆虫细胞中进行外源表达。UGT1A1、1A3、1A6和1A9在酵母中成功表达,对多种不同结构类型的底物表现出葡萄糖醛酸化活性,但活性较低。以昆虫粉纹夜蛾Trichopolusia ni胚胎细胞系BTI-TN5B1-4(High Five)为宿主时,6条UGT基因均能成功表达,且活性明显高于前者。昆虫细胞表达的重组人源UGTs均能催化其特异性底物进行葡萄糖醛酸化,并首次实现了葡萄糖醛酸化产物的毫克级规模制备,产率为13%~66%,产物结构均经MS、1H NMR和13C NMR等波谱技术确定。上述结果表明,本研究构建的重组人源UGT酿酒酵母与昆虫细胞表达系统可用于新药研发早期阶段的体外代谢评价,同时为药物葡萄糖醛酸化代谢产物的合成提供了新方法。

关键词：人源葡萄糖醛酸转移酶杆状病毒侵染的昆虫细胞表达系统外源表达酶法合成药物代谢

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