检索结果-内蒙古大学图书馆

药学学报 2019年第10期54卷 1875-1880页

作者：王明晋伏蓉姜慧敏金晶陈晓光中国医学科学院北京协和医学院药物研究所天然药物活性物质与功能国家重点实验室/创新药物非临床药物代谢及PK/PD研究北京市重点实验室

肿瘤免疫疗法已成为当今抗癌药物研发的重要领域, STING激动剂的研究为肿瘤免疫治疗提供了新思路。哺乳动物胞质中的核酸可有效引起固有免疫反应,近年大量研究证实cGAS-cGAMP-STING信号通路在胞浆DNA识别和免疫防御激活过程中发挥关键... 详细信息

肿瘤免疫疗法已成为当今抗癌药物研发的重要领域, STING激动剂的研究为肿瘤免疫治疗提供了新思路。哺乳动物胞质中的核酸可有效引起固有免疫反应,近年大量研究证实cGAS-cGAMP-STING信号通路在胞浆DNA识别和免疫防御激活过程中发挥关键作用。cGAS-cGAMP-STING信号通路的异常与肿瘤的发生发展密切相关,是药物研发的热门靶点。本研究利用稳定表达cGAS-STING通路的THP-1-Dual细胞和稳定敲除STING的THP-1 KO-STING细胞,建立了荧光素酶检测的STING激动剂筛选模型。进一步应用阳性药物验证了本模型的准确性和灵敏度,为高通量筛选STING激动剂提供了简便、高效、准确的筛选平台。

关键词： STING激动剂 THP-1 Dual细胞筛选模型肿瘤免疫治疗

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琥珀酰辅酶A转移酶SCOT在肿瘤代谢中的研究进展

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药学学报 2019年第10期54卷 1831-1836页

作者：张智慧王庆华季鸣陈晓光中国医学科学院北京协和医学院药物研究所天然药物活性物质与功能国家重点实验室/创新药物非临床药物代谢及PK/PD研究北京市重点实验室

近年来,酮体代谢在肿瘤生长、侵袭、转移过程中的作用备受关注。琥珀酰辅酶A转移酶(SCOT)是酮体代谢的关键酶。其作用是将琥珀酰辅酶A的辅酶A基团转移至乙酰乙酸从而催化乙酰乙酰辅酶A的形成,是酮体代谢的第一个限速步骤,随后乙酰乙酰辅... 详细信息

近年来,酮体代谢在肿瘤生长、侵袭、转移过程中的作用备受关注。琥珀酰辅酶A转移酶(SCOT)是酮体代谢的关键酶。其作用是将琥珀酰辅酶A的辅酶A基团转移至乙酰乙酸从而催化乙酰乙酰辅酶A的形成,是酮体代谢的第一个限速步骤,随后乙酰乙酰辅酶A进一步断裂成两分子的乙酰辅酶A进入三羧酸循环。研究表明SCOT在多种肿瘤中显著高表达,与肿瘤进展及患者预后密切相关,这使SCOT可作为临床诊断及预后评估的潜在标志物;另外,抑制SCOT活性可使肿瘤细胞酮体代谢受阻,即减少ATP产生,进而抑制肿瘤生长、增殖、侵袭与转移。探讨SCOT在代谢途径中的重要作用以及与肿瘤发生发展的关系,为发掘肿瘤代谢靶向分子药物提供新的思路。

关键词：酮体酮解琥珀酰辅酶A转移酶肿瘤

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基于酶学-细胞水平的IDO1抑制剂筛选模型建立与优化

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药学学报 2019年第10期54卷 1868-1874页

作者：来芳芳薛妮娜季鸣杜婷婷李凌盛莉陈晓光中国医学科学院北京协和医学院药物研究所天然药物活性物质与功能国家重点实验室/创新药物非临床药物代谢及PK/PD研究北京市重点实验室

本研究以肿瘤免疫治疗相关蛋白吲哚胺2,3-双加氧酶1 (indoleamine 2,3-dioxygenase 1, IDO1)为靶点,提出并设计构建了基于酶学-细胞水平的IDO1抑制剂筛选模型并进行了体内验证。首先采用基因工程手段表达纯化重组人IDO1蛋白并建立简单... 详细信息

本研究以肿瘤免疫治疗相关蛋白吲哚胺2,3-双加氧酶1 (indoleamine 2,3-dioxygenase 1, IDO1)为靶点,提出并设计构建了基于酶学-细胞水平的IDO1抑制剂筛选模型并进行了体内验证。首先采用基因工程手段表达纯化重组人IDO1蛋白并建立简单高效的IDO酶学筛选体系;其次通过干扰素γ(interferon-γ, IFNγ)刺激A172细胞或者构建高表达人IDO1蛋白的质粒瞬时转染HEK293细胞构建特异性的IDO1细胞水平筛选体系;最后在C57小鼠通过LC/MS/MS方法检测小鼠血浆中犬尿氨酸和色氨酸的含量和比值,从体内进一步验证筛选得到的化合物对IDO酶的抑制作用。本研究中建立和优化的酶学、细胞水平的筛选模型再结合体内的验证方法能高效、通量、特异性筛选到真正体内有效的IDO1抑制剂,为新药的快速研发奠定了良好的基础。动物实验均严格遵循中国医学科学院药物研究所动物实验中心标准操作规程,尽量减少实验对动物造成的伤害。

关键词：高通量系统筛选模型吲哚胺2,3-双加氧酶1 抑制剂肿瘤免疫

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肉毒碱棕榈酰转移酶1对肿瘤发生与免疫系统调控研究进展

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药学学报 2019年第10期54卷 1824-1830页

作者：张明祎杜婷婷季鸣陈晓光中国医学科学院北京协和医学院药物研究所天然药物活性物质与功能国家重点实验室/创新药物非临床药物代谢及PK/PD研究北京市重点实验室

肉毒碱棕榈酰转移酶1 (carnitine palmitoyltransferase 1, CPT1)是存在于线粒体外膜上的脂肪酸β-氧化限速酶,与机体代谢性疾病和肿瘤之间有着密切的联系。研究表明, CPT1多种亚型在癌细胞中异常表达,在肿瘤代谢应激中起着重要调控作... 详细信息

肉毒碱棕榈酰转移酶1 (carnitine palmitoyltransferase 1, CPT1)是存在于线粒体外膜上的脂肪酸β-氧化限速酶,与机体代谢性疾病和肿瘤之间有着密切的联系。研究表明, CPT1多种亚型在癌细胞中异常表达,在肿瘤代谢应激中起着重要调控作用。随着肿瘤免疫治疗的发展,其在免疫细胞及器官中发挥的作用也引起了人们的关注。本文旨在阐述CPT1的生物学功能、不同亚型在肿瘤代谢和免疫调控中的作用及其抑制剂的研究进展,为肿瘤治疗提供新的思路。

关键词：肉毒碱棕榈酰转移酶1 脂肪酸β-氧化肿瘤免疫系统代谢

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MicroRNAs靶向脂代谢重编程参与肝细胞癌发生的研究进展

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基础医学与临床 2022年第12期42卷 1930-1934页

作者：王玉敏陈济超王洪权王金华唐博航天中心医院北京大学航天临床医学院呼吸与危重症医学科北京100049 天津医科大学肿瘤医院天津医科大学肿瘤研究所国家癌症临床医学研究中心天津市肿瘤防治重点实验室天津市恶性肿瘤临床医学研究中心胰腺肿瘤科天津300060 中国医学科学院北京协和医学院药物研究所天然药物活性物质与功能国家重点实验室药物靶点研究与新药筛选北京市重点实验室北京100050

代谢重编程被认为是肿瘤细胞最重要的特征之一。微小RNAs(microRNAs)是一组多功能的非编码RNA,通过脂质代谢重编程在肝细胞癌(HCC)的发生发展中发挥重要作用。本文综述了microRNAs调控肝癌脂质代谢重编程的研究进展。

关键词：肝细胞癌微小RNAs 脂代谢重编程肿瘤发生

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新属种丝状病毒勐腊病毒进入模型的建立及阻断剂研究

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药学学报 2019年第9期54卷 1612-1619页

作者：陈勍陈盼盼莘一婧唐克张晓雨郭颖中国医学科学院北京协和医学院药物研究所天然药物活性物质与功能国家重点实验室新药作用机制研究与药效评价北京市重点实验室

勐腊病毒(Mengla virus, MLAV)是我国分离的一种源自蝙蝠的丝状病毒,该病毒于2019年被鉴定为丝状病毒新属种,即丝状病毒科滇丝病毒属勐腊病毒。丝状病毒科成员众多,其中埃博拉病毒(Ebola virus, EBOV)和马尔堡病毒(Marburg virus, MARV... 详细信息

勐腊病毒(Mengla virus, MLAV)是我国分离的一种源自蝙蝠的丝状病毒,该病毒于2019年被鉴定为丝状病毒新属种,即丝状病毒科滇丝病毒属勐腊病毒。丝状病毒科成员众多,其中埃博拉病毒(Ebola virus, EBOV)和马尔堡病毒(Marburg virus, MARV)恶性程度最高,死亡率24%~90%。系统遗传学研究显示,在丝状病毒家族中,MLAV与MARV亲缘关系较近。MLAV依靠囊膜表面糖蛋白(glycoprotein, GP)进入宿主,重组病毒研究显示其具有蝙蝠-人跨种传播潜力。本课题构建了以GP介导的MLAV进入模型,考察了MLAV对不同组织来源的人源细胞和非洲绿猴肾细胞的感染性,并通过对4个体外可阻断EBOV和MARV进入,且体内药效学证实可显著降低EBOV感染小鼠死亡率的化合物(氯喹、粉防己碱、克罗米芬和托瑞米芬)进行阻断MLAV进入宿主细胞的活性评价。结果显示,氯喹可有效阻断MLAV进入(半数有效浓度EC50:1.56μmol·L-1),与抗EBOV和MARV活性相当。目前尚无针对MLAV药物研究的相关报道,本研究发现了氯喹具有抑制MLAV进入宿主细胞的能力,将为抗新型丝状病毒药物研究提供参考。

关键词：勐腊病毒丝状病毒进入氯喹

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不同刺激剂对人淋巴细胞活化的影响

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药学学报 2019年第10期54卷 1863-1867页

作者：闫征薛妮娜季鸣来芳芳陈晓光中国医学科学院北京协和医学院药物研究所天然药物活性物质与功能国家重点实验室/创新药物非临床药物代谢及PK/PD研究北京市重点实验室

本文研究不同刺激剂在体外对人淋巴细胞活化的影响。采用梯度离心法分离获得人外周血单个核细胞(peripheral blood mononuclear cells, PBMC),血液样本由中国食品药品检定研究院提供,并通过伦理委员会批准。用CD3/CD28抗体(anti-CD3/CD2... 详细信息

本文研究不同刺激剂在体外对人淋巴细胞活化的影响。采用梯度离心法分离获得人外周血单个核细胞(peripheral blood mononuclear cells, PBMC),血液样本由中国食品药品检定研究院提供,并通过伦理委员会批准。用CD3/CD28抗体(anti-CD3/CD28 antibody)、植物血凝素(phytohaemagglutinin, PHA)、金黄色葡萄球菌B型肠毒素(Staphylococcus auresus enterooxin B, SEB)、白介素27 (interleukin 27, IL27)、佛波酯(phorbol myristrate acetate,PMA)+离子霉素(ionomycin)在体外分别刺激24 h,观察CD3^+CD4^+和CD3^+CD8^+T细胞亚群CD69表达。同时采用CellTiter-Glo发光法和ELISA法检测淋巴细胞增殖和IFNγ的分泌。CD3/CD28抗体、PMA+ionomycin、SEB和IL27作用PBMC 24 h不影响淋巴细胞增殖,但可以很好地活化CD3^+CD4^+和CD3^+CD8^+T细胞,表现为CD69的平均荧光强度显著右移,并促进淋巴细胞IFNγ的分泌。CD3/CD28抗体、PMA+ionomycin、SEB和IL27是T细胞活化的有效刺激剂。

关键词： CD69 干扰素γ 淋巴细胞增殖淋巴细胞活化

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IL-17信号通路抑制剂细胞筛选模型的优化及应用

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药学学报 2019年第10期54卷 1858-1862页

作者：薛妮娜季鸣张明祎刘羿晨陈晓光中国医学科学院北京协和医学院药物研究所天然药物活性物质与功能国家重点实验室/创新药物非临床药物代谢及PK/PD研究北京市重点实验室

本研究摸索及验证HEK-Blue-IL-17细胞模型的筛选条件,并应用该模型筛选抑制IL-17信号通路的化合物。按5×104个/孔的密度,将HEK-Blue-IL-17细胞接种在96孔培养板中,分别加入不同浓度的IL-17A或IL-17F和待筛选化合物培养16 h,移取培... 详细信息

本研究摸索及验证HEK-Blue-IL-17细胞模型的筛选条件,并应用该模型筛选抑制IL-17信号通路的化合物。按5×104个/孔的密度,将HEK-Blue-IL-17细胞接种在96孔培养板中,分别加入不同浓度的IL-17A或IL-17F和待筛选化合物培养16 h,移取培养上清与QUANTI-Blue反应1或3 h,在λ655 nm处检测吸光度值。通过碱性磷酸酶(secreted alkaline phosphatase, SEAP)的生成量来反映该细胞模型中IL-17信号通路的活化状态。实验显示:IL-17A和IL-17F均可显著性地激活HEK-Blue IL-17细胞。IL-17A和IL-17F分别在10和100 ng·mL-1剂量下可产生较高的响应值。SEAP与QUANTI-Blue反应1 h基本可达到终点反应。牛蒡子苷元(arctigenin)和表没食子儿茶素没食子酸酯(epigallocatechin gallate, EGCG)对IL-17A和IL-17F刺激的信号通路具有一定的抑制活性。本实验建立并优化了HEK-Blue IL-17细胞模型,可用于IL-17信号通路抑制剂的筛选。

关键词：白介素17 筛选模型自身免疫性疾病肿瘤免疫

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TRIM25增强EGFR稳定性及信号促进肺癌发展

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药学学报 2019年第6期54卷 1026-1035页

作者：周丹丹余娇娇胡卓伟花芳中国医学科学院北京协和医学院药物研究所天然药物活性物质与功能国家重点实验室新药作用机制研究与药效评价北京市重点实验室(BZ0150)

表皮生长因子受体(epidermal growth factor receptor,EGFR)基因是非小细胞肺癌(non-small cell lung cancer,NSCLC)中最常见的驱动基因之一,尤其EGFR突变和扩增都参与了肺癌的恶性进程。本文旨在探究E3泛素连接酶TRIM25(tripartite motif 25)对肺癌发生发展的作用及分子机制。应用CCK-8和Transwell实验评价TRIM25对肺癌细胞增殖和侵袭能力的影响,结果发现敲低TRIM25,显著抑制了细胞的增殖(抑制率为34%)和侵袭(抑制率为42%);采用基因集富集分析、免疫印迹和免疫组化法分析TRIM25对EGFR及其下游信号活性的影响,结果显示,TRIM25不仅上调了EGFR的表达水平,而且促进了EGFR信号活化;利用免疫共沉淀、实时定量PCR以及放线菌酮(cycloheximide,CHX)抑制蛋白质合成实验,初步探究TRIM25上调EGFR信号的分子机制。研究结果表明,TRIM25主要通过促进EGFR第63位赖氨酸位点发生泛素化修饰,进而增加EGFR蛋白稳定性、上调EGFR下游信号活性;而恢复EGFR蛋白表达后可逆转敲低TRIM25对肺癌细胞A549、H1975增殖和侵袭的抑制作用,在A549细胞中,细胞增殖率增加了1.5倍,侵袭率提高了1.6倍;同样,在H1975细胞中,细胞增殖率增加了2倍,侵袭率提高了1.7倍。以上研究结果表明,TRIM25通过维持EGFR信号持续活化,促进肺癌细胞的增殖和侵袭。本研究中所用的人肺癌组织由中国医学科学院肿瘤医院的肺癌患者提供,根据《赫尔辛基宣言》,已取得所有肺癌患者的知情同意。该研究得到了中国医学科学院肿瘤医院伦理委员会的批准。

关键词： TRIM25 表皮生长因子受体 K63位泛素化蛋白稳定性

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桑枝总生物碱片的守正创新之路

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中国药理学与毒理学杂志 2021年第10期35卷 746-746页

作者：刘率男刘泉刘玉玲谢明智申竹芳中国医学科学院北京协和医学院药物研究所天然药物活性物质与功能国家重点实验室药物传输技术及新型制剂北京市重点实验室中国医学科学院糖尿病研究中心北京100050

我国原创降血糖天然药物“桑枝总生物碱片”于2020年3月获批上市,是十几年来我国首个获批的中药创新药,也是糖尿病治疗领域唯一的有效组分天然药物。在其研发过程中,根据中药传统理论,并结合现代药理学研究技术方法,确定了桑枝中的降血... 详细信息

我国原创降血糖天然药物“桑枝总生物碱片”于2020年3月获批上市,是十几年来我国首个获批的中药创新药,也是糖尿病治疗领域唯一的有效组分天然药物。在其研发过程中,根据中药传统理论,并结合现代药理学研究技术方法,确定了桑枝中的降血糖作用有效组分。在临床前药理学过程中,采用了多种现代药理学研究方法,挖掘出桑枝总生物碱具有作用靶点清晰、物质基础明确和降血糖作用显著等特点;在临床研究中发现其广泛的糖尿病治疗综合获益远超单纯的糖苷酶抑制剂,可能具有天然药物独特的多重药理作用优势。因此,后续采用了多种现代药理学手段,广泛地挖掘桑枝总生物碱的多重药理作用特点与潜在机制。本文将就围绕其研发历程及后续机制探索工作,浅谈利用现代药理学研究理念,从天然药物宝库中获取有效活性成分和新药研究中需要突破的技术瓶颈和理念创新,以期为我国创新中药的创制工作提供研究实例经验参考。

关键词：桑枝总生物碱 2型糖尿病餐后血糖

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