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表没食子儿茶素促进Nrf2的核转位减轻Aβ25-35对SH-SY5Y细胞的损伤

中国药理学通报 2019年第10期35卷 1393-1398页

作者：张雯宋俊科朱晓瑜杨海光王海港许启泰杜冠华中国医学科学院北京协和医学院药物研究所天然药物活性物质与功能国家重点实验室药物靶点研究与新药筛选北京市重点实验室北京100050 海南绿槟榔科技发展有限公司海南定安571200

目的研究表没食子儿茶素(epigallocatechin,EGC)对Aβ25-35损伤SH-SY5Y细胞的保护作用及机制。方法采用Aβ25-35损伤SH-SY5Y细胞,MTT和LDH法,考察EGC对SH-SY5Y细胞活力的影响。应用DCFH-DA荧光探针检测细胞内ROS水平,通过测定细胞内SOD... 详细信息

目的研究表没食子儿茶素(epigallocatechin,EGC)对Aβ25-35损伤SH-SY5Y细胞的保护作用及机制。方法采用Aβ25-35损伤SH-SY5Y细胞,MTT和LDH法,考察EGC对SH-SY5Y细胞活力的影响。应用DCFH-DA荧光探针检测细胞内ROS水平,通过测定细胞内SOD、GSH-Px和MDA活性,考察细胞氧化应激水平。Westernblot测定细胞中Nrf2、NQO1、HO-1、Prdx6和Trx1蛋白含量。结果Aβ25-35损伤SH-SY5Y细胞,导致细胞存活率明显降低。5、10、20μmol·L^-1EGC能够减轻Aβ25-35诱导的SH-SY5Y细胞损伤及LDH释放。而且EGC能够减少Aβ25-35诱导的细胞内ROS水平的增加,减轻氧化应激损伤。同时,EGC能够明显增强Aβ25-35损伤后Nrf2、NQO1、HO-1、Prdx6和Trx1的表达。结论EGC能够抑制Aβ25-35诱导的SH-SY5Y细胞损伤,通过促进Nrf2核转位,提高抗氧化水平,降低Aβ25-35神经毒性。

关键词： β淀粉样蛋白人神经母细胞瘤细胞表没食子儿茶素核因子E2相关因子2 氧化应激神经保护

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异鼠李素激活Sirt1/PGC-1α信号通路抑制MPP^+诱导的SH-SY5Y细胞损伤

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药学学报 2019年第11期54卷 1976-1981页

作者：张雯宋俊科朱晓瑜杨海光周启蒙许启泰杜冠华中国医学科学院、北京协和医学院药物研究所天然药物活性物质与功能国家重点实验室药物靶点研究与新药筛选北京市重点实验室北京100050 海南绿槟榔科技发展有限公司海南定安571200

研究异鼠李素(isorhamnetin,ISO)对1-甲基-4-苯基吡啶离子(1-methyl-4-phenylpyridiniumion,MPP+)损伤SH-SY5Y细胞的保护作用及机制。建立MPP+损伤SH-SY5Y细胞模型,MTT和LDH法检测细胞活力,并测定细胞内超氧化物歧化酶(superoxide dismutase,SOD)和谷胱甘肽过氧化物酶(glutathione peroxidase,GSH-Px)的活性,考察细胞氧化应激水平。应用DCFH-DA和MitoSOX荧光探针检测细胞内活性氧自由基(ROS)和线粒体内超氧化物水平,应用JC-1检测线粒体膜电位变化。Western blot和免疫荧光测定细胞中沉默信息调节因子2相关酶1(silent mating type information regulation 2 homolog 1,Sirt1)和过氧化物酶体增殖物激活受体γ辅助激活因子1α(peroxisome proliferator-activated receptorγcoactivator-1α,PGC-1α)的蛋白表达,并且采用Western blot对凋亡相关蛋白Bax和Bcl-2的表达进行检测。500μmol·L^-1MPP+损伤导致SH-SY5Y细胞存活率显著降低为52.46%,LDH释放量显著增加至417.63%。5和15μmol·L^-1ISO通过增加Sirt1和PGC-1α的表达,减轻MPP+诱导的SH-SY5Y细胞损伤,降低LDH释放,显著减少MPP+诱导的细胞总ROS增加,降低线粒体内超氧化物水平,抑制线粒体膜电位下降,其细胞存活率分别增加到61.61%和67.55%。此外,ISO能够降低MPP+损伤所致Bax升高,抑制Bcl-2的降低,抑制MPP+引起的SH-SY5Y细胞凋亡。而ISO所介导的细胞凋亡抑制,能够被Sirt1特异性抑制剂Sirtinol所逆转。ISO通过激活Sirt1/PGC-1α信号途径,减轻氧化应激损伤,抑制细胞凋亡,发挥神经细胞保护作用。

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新型G蛋白偶联受体40激动剂SZZ15-11的抗糖尿病作用及机制初探

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中国临床药理学杂志 2019年第8期35卷 780-784页

作者：周甜李彩娜环奕刘率男刘泉孙素娟李荣翠潘璇刘站柱申竹芳中国医学科学院&北京协和医学院药物研究所天然活性物质与功能国家重点实验室晶型药物研究北京市重点实验室中国医学科学院糖尿病研究中心

目的探讨G蛋白偶联受体（GPR） 40激动剂SZZ15-11的抗糖尿病作用及机制。方法采用基于荧光素酶报告基因的转录激活检测方法考察化合物的GPR40激活作用;用小鼠原代胰岛评价化合物的促胰岛素分泌能力;用正常ICR小鼠单次给药,评价其对血糖... 详细信息

目的探讨G蛋白偶联受体（GPR） 40激动剂SZZ15-11的抗糖尿病作用及机制。方法采用基于荧光素酶报告基因的转录激活检测方法考察化合物的GPR40激活作用;用小鼠原代胰岛评价化合物的促胰岛素分泌能力;用正常ICR小鼠单次给药,评价其对血糖、血胰岛素和胰高血糖素样肽-1分泌及胃排空的影响,采用自发2型糖尿病KKAy小鼠模型长期给药,评价其对血糖的影响。结果化合物SZZ15-11对GPR40激动的EC50为1. 2μmol·L-1,在10μmol·L-1浓度下可使高葡萄糖(16. 8 mmol·L-1)条件下原代胰岛的胰岛素分泌增加61. 1%（P <0. 05）;单次给予该化合物(50 mg·kg-1)可显著降低正常ICR小鼠口服葡萄糖负荷后血糖的水平（P <0. 05）,使血糖曲线下面积（AUC）下降13. 1%,使正常小鼠葡萄糖刺激的胰岛素分泌增加46. 6%（P <0. 05）;此外还可显著延缓正常小鼠胃排空速率,使小鼠血清对乙酰氨基酚浓度-时间曲线下面积降低（P <0. 05）;在50和100 mg·kg-1剂量下,能使正常小鼠葡萄糖负荷后的血GLP-1水平增加（P <0. 05）;自发性2型糖尿病KKAy小鼠连续灌胃(50和100 mg·kg-1) 4周,其空腹血糖显著降低（P <0. 05）,糖化血红蛋白水平降低（P <0. 01和P <0. 05）。结论新型GPR40激动剂SZZ15-11可葡萄糖依赖性地促进胰岛素和GLP-1分泌,从而改善2型糖尿病模型小鼠的糖代谢,是一个潜在的抗糖尿病候选药物,值得进一步研究。

关键词： G蛋白偶联受体40 2型糖尿病胰高血糖素样肽-1 葡萄糖刺激的胰岛素分泌

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赖氨酸乙酰化的研究进展及应用

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药学学报 2019年第5期54卷 778-787页

作者：杨雨薇尚爽胡卓伟花芳中国医学科学院北京协和医学院药物研究所天然药物活性物质与功能国家重点实验室新药作用机制研究与药效评价北京市重点实验室(BZ0150) 北京100050

蛋白质乙酰化是指在乙酰基转移酶的作用下,蛋白质的赖氨酸残基添加乙酰基的过程。它是连接乙酰辅酶A代谢与细胞信号转导的重要蛋白质翻译后修饰类型。近年来,质谱鉴定的发展提高了研究者对赖氨酸乙酰化的认识,赖氨酸乙酰化参与基因转录... 详细信息

蛋白质乙酰化是指在乙酰基转移酶的作用下,蛋白质的赖氨酸残基添加乙酰基的过程。它是连接乙酰辅酶A代谢与细胞信号转导的重要蛋白质翻译后修饰类型。近年来,质谱鉴定的发展提高了研究者对赖氨酸乙酰化的认识,赖氨酸乙酰化参与基因转录、蛋白降解、细胞代谢、应激反应等多个细胞过程,通过调节蛋白质相互作用、活性、稳定性和定位影响其生物学功能,在代谢相关疾病、肿瘤、心血管疾病等多种疾病中发挥重要调控作用。目前,去乙酰化酶抑制剂已经在肿瘤、代谢相关疾病及其他多种疾病中显示出巨大的治疗潜力。本文围绕乙酰化的研究历程、生物学功能及应用进行了归纳和探讨,并对未来研究进行了展望和讨论。

关键词：乙酰化作用代谢蛋白质修饰转译

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大鼠灌胃不同晶型来曲唑的药动学

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医药导报 2019年第2期38卷 183-187页

作者：宋俊科邢逞龚宁波张雯孙加琳吕扬杜冠华中国医学科学院北京协和医学院药物研究所天然药物活性物质与功能国家重点实验室北京100050 中国医学科学院北京协和医学院药物研究所药物靶点研究与新药筛选北京市重点实验室北京100050 中国医学科学院北京协和医学院药物研究所晶型药物研究北京市重点实验室北京100050

目的研究来曲唑3种晶型灌胃给药后在大鼠体内胃肠道吸收过程,评价及选出优势药物晶型。方法18只SD大鼠灌胃给予不同晶型来曲唑固体原料,采用高效液相色谱法测定血浆来曲唑浓度,计算其大鼠体内药动学参数,并在不同晶型之间进行比较。结... 详细信息

目的研究来曲唑3种晶型灌胃给药后在大鼠体内胃肠道吸收过程,评价及选出优势药物晶型。方法18只SD大鼠灌胃给予不同晶型来曲唑固体原料,采用高效液相色谱法测定血浆来曲唑浓度,计算其大鼠体内药动学参数,并在不同晶型之间进行比较。结果大鼠灌胃来曲唑晶型Ⅰ、晶型Ⅱ和晶型Ⅲ后,血浆来曲唑峰浓度(Cmax)分别为(9.247±4.612),(23.387±9.049)和(15.682±1.589) mg·L-1,血药浓度-时间曲线下面积(AUC0→t)分别为(198.115±47.014),(476.641±125.467)和(271.817±41.068) mg·L-1·h。结论大鼠灌胃不同晶型来曲唑后血药浓度存在差异,晶型Ⅱ可能是其优势晶型,可进一步对其进行开发研究。

关键词：来曲唑晶型药动学色谱法,高效液相

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新型Rho激酶抑制剂的设计、合成及生物活性评价

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有机化学 2018年第4期38卷 871-882页

作者：姚阳阳刘晓宇杨飞龙杨颖袁天翊方莲花杜冠华焦晓臻谢平中国医学科学院&北京协和医学院药物研究所天然药物活性物质与功能国家重点实验室活性物质发现与适药化研究北京市重点实验室北京100050 中国医学科学院&北京协和医学院药物研究所天然药物活性物质与功能国家重点实验室药物靶点研究与新药筛选北京市重点实验室北京100050

以前期结构优化得到的Rho激酶I(ROCK I)抑制剂N-(1H-吲唑-5-基)-1-(4-甲基苄基)吡咯-3-酰胺(I)为先导结构,采用拼接原理,设计合成16个新型含取代的四氢嘧啶-2-酮结构的吲唑类衍生物,并经~1H NMR,^(13)C NMR和HRMS确证目标产物的结构.生... 详细信息

以前期结构优化得到的Rho激酶I(ROCK I)抑制剂N-(1H-吲唑-5-基)-1-(4-甲基苄基)吡咯-3-酰胺(I)为先导结构,采用拼接原理,设计合成16个新型含取代的四氢嘧啶-2-酮结构的吲唑类衍生物,并经~1H NMR,^(13)C NMR和HRMS确证目标产物的结构.生物活性结果显示,1-(1H-吲唑-5-基)-3-(4-硝基苯基)四氢嘧啶-2(1H)酮(8a)和4-(3-(1H-吲唑-5-基)-2氧四氢嘧啶-1(2H)-基)苯甲腈(8b)具有较好的ROCK I抑制活性,IC_(50)值分别为6.01和9.46μmol·L^(-1);离体实验显示化合物8a和8b具有较好的舒张脑基底膜动脉的活性,EC_(50)值分别为15.92和20.61μmol·L^(-1).

关键词： Rho相关激酶心脑血管疾病四氢嘧啶-2-酮类衍生物抑制剂

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创新降糖中药桑枝总生物碱调节肠-胰岛轴作用及机制初探

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中国药理学与毒理学杂志 2019年第9期33卷 666-667页

作者：刘率男刘泉李彩娜环奕刘志华刘玉玲谢明智申竹芳中国医学科学院北京协和医学院药物研究所天然药物活性物质与功能国家重点实验室药物传输技术及新型制剂北京市重点实验室中国医学科学院糖尿病研究中心

目的桑枝总生物碱(SZ-A)是来源于中药桑枝的有效组分,由一组具有较强α葡萄糖苷酶抑制活性的生物碱组成。本研究将着眼肠-胰岛轴,深入挖掘创新中药SZ-A更广泛的药理作用及调节机制,为促进我国自主知识产权创新中药上市后再评价及其临床... 详细信息

目的桑枝总生物碱(SZ-A)是来源于中药桑枝的有效组分,由一组具有较强α葡萄糖苷酶抑制活性的生物碱组成。本研究将着眼肠-胰岛轴,深入挖掘创新中药SZ-A更广泛的药理作用及调节机制,为促进我国自主知识产权创新中药上市后再评价及其临床应用,提供更切实的实验数据支持。方法在整体动物、组织细胞及分子水平,考察SZ-A对肠道菌群微生态、肠道激素GLP-1和胰岛素分泌功能的影响及机制探索。结果2型糖尿病KKAy小鼠中,SZ-A长期给药可调节粪便中菌群多样性及组成比例,提高有益菌群/有害菌群的比例,其中,拟杆菌科(Bacteroides)和丹毒丝菌科(Erysipelotrichaceae)等可促进短链脂肪酸生成的菌种显著增加,理研菌科(Rikenellaceae)和脱硫弧菌科(Desulfovibrionaceae)等有害菌种显著降低;另外,单次口服SZ-A还可促进正常小鼠及KKAy小鼠糖刺激后10 min的GLP-1分泌增加50%;在人肠道L细胞NCIH716中,SZ-A 5 mg·L-1可改善糖脂毒性下的GLP-1分泌功能,该作用与其上调GLP-1合成相关基因proglucagon及GLP-1的表达有关。高血糖钳夹显示,SZ-A可恢复KKAy小鼠的胰岛素一相分泌,且SZ-A可显著增强胰岛NIT-1细胞中糖刺激的胰岛素分泌。结论SZ-A可通过调节肠道微生态,促进肠-胰轴中GLP-1分泌,且可间接或直接地调节胰岛素分泌,达到其抗糖尿病作用,但确切作用靶点及调控机制仍需进一步研究探讨。

关键词：桑枝总生物碱 2型糖尿病肠道菌群 GLP-1 胰岛素分泌

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血管平滑肌细胞表型转化中microRNA调控信号传导通路的研究进展

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药学学报 2018年第4期53卷 487-487,488-494页

作者：陈颖于浩滢孙岚杜冠华中国医学科学院、北京协和医学院药物研究所天然药物活性物质与功能国家重点实验室北京市药物靶标研究与药物筛选重点实验室北京100050

血管平滑肌细胞(vascular smooth muscle cell,VSMC)表型转化,即由收缩表型转化为合成表型,是血管重构关键环节,决定肺动脉高压、动脉粥样硬化等心脑血管疾病的发生、发展和疾病转归。研究表明,调控VSMC表型转化的关键信号传导分子,其... 详细信息

血管平滑肌细胞(vascular smooth muscle cell,VSMC)表型转化,即由收缩表型转化为合成表型,是血管重构关键环节,决定肺动脉高压、动脉粥样硬化等心脑血管疾病的发生、发展和疾病转归。研究表明,调控VSMC表型转化的关键信号传导分子,其表达水平受非编码RNA——micro RNA的正向与负向调节。本文拟对VSMC表型转化相关的MAPK、TGFβ/Smad和PI3K/Akt等信号传导通路中关键分子的micro RNA调控机制进行综述。

关键词：平滑肌细胞表型 microRNA 信号通路血管重构

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炎症性肠病小分子免疫抑制剂的研发进展

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药学学报 2018年第8期53卷 1289-1301页

作者：李美苗建壮许述中国医学科学院、北京协和医学院药物研究所天然药物活性物质与功能国家重点实验室活性物质发现与适药化研究北京市重点实验室北京100050

炎症性肠病(inflammatory bowel disease,IBD)是一种慢性易复发的炎症性疾病,主要包括溃疡性结肠炎(ulcerative colitis,UC)和克罗恩病(Crohn’s disease,CD)。近年来IBD在我国的发病率逐年上升趋势明显,已成为消化系统的常见病。IBD的... 详细信息

炎症性肠病(inflammatory bowel disease,IBD)是一种慢性易复发的炎症性疾病,主要包括溃疡性结肠炎(ulcerative colitis,UC)和克罗恩病(Crohn’s disease,CD)。近年来IBD在我国的发病率逐年上升趋势明显,已成为消化系统的常见病。IBD的发病机制尚不清楚,目前世界上还没有能够彻底治愈IBD的药物。相比于单克隆抗体类药物,小分子药物具有生产成本低、容易制成口服制剂、不存在免疫原性等优势。本综述归纳总结了近年来IBD小分子免疫抑制剂的研发进展情况。

关键词：炎症性肠病溃疡性结肠炎克罗恩病免疫抑制剂小分子药物

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丹酚酸D通过抑制NF-κB的激活减轻LPS诱导的BV2细胞炎症反应

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中国新药杂志 2018年第23期27卷 2798-2804页

作者：宋俊科张雯张雪王金华杨海光王喆杜冠华中国医学科学院&北京协和医学院药物研究所天然药物活性物质与功能国家重点实验室药物靶点研究与新药筛选北京市重点实验室

目的:研究丹酚酸D对脂多糖（LPS）诱导BV2小胶质细胞炎症反应的抑制作用及机制。方法:采用LPS诱导BV2细胞炎症反应,MTT法检测LPS与丹酚酸D对细胞存活率的影响,通过Griess法检测细胞上清中NO水平,并对其上游iNOS的表达进行检测。采用ELIS... 详细信息

目的:研究丹酚酸D对脂多糖（LPS）诱导BV2小胶质细胞炎症反应的抑制作用及机制。方法:采用LPS诱导BV2细胞炎症反应,MTT法检测LPS与丹酚酸D对细胞存活率的影响,通过Griess法检测细胞上清中NO水平,并对其上游iNOS的表达进行检测。采用ELISA和qPCR法分别检测细胞中TNF-α,IL-1β,IL-6和IL-10的分泌及转录水平。应用Western Blot法测定NF-κB p65和IκBα的磷酸化水平,免疫荧光法检测BV2细胞中NF-κB p65的核转位。结果:1μg·mL-1的LPS和0. 1～20μmol·L-1丹酚酸D对BV2细胞无明显毒性作用。丹酚酸D能够显著抑制LPS刺激所致NO和iNOS的水平增加,降低TNF-α,IL-1β,IL-6和IL-10的转录水平,同时丹酚酸D能够显著抑制LPS诱导的NF-κB信号通路的激活,抑制NF-κB p65的转位入核。结论:丹酚酸D能够通过抑制NF-κB的激活减轻LPS诱导的BV2细胞炎症反应。

关键词：丹酚酸D LPS NF-κB NO iNOS

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