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桑枝总生物碱与二甲双胍联合应用改善2型糖尿病KKAy小鼠糖代谢的作用及机制研究

药学学报 2023年第12期58卷 3619-3627页

作者：陈蕾蕾雷丽冉曹慧刘泉李彩娜雷蕾环奕刘玉玲申竹芳刘率男中国医学科学院、北京协和医学院药物研究所天然药物活性物质与功能国家重点实验室北京100050 中国医学科学院糖尿病研究中心北京100050 药物传输技术与新型制剂北京市重点实验室北京100050 晶型药物研究北京市重点实验室北京100050

本文考察了桑枝总生物碱(SZ-A)与临床一线用药二甲双胍(Met)联合应用对2型糖尿病KKAy小鼠糖代谢的影响并初步探讨其潜在机制。采用自发性2型糖尿病KKAy小鼠,根据其糖脂代谢相关指标分为模型对照组、桑枝总生物碱组(SZ-A,100mg·kg^(... 详细信息

本文考察了桑枝总生物碱(SZ-A)与临床一线用药二甲双胍(Met)联合应用对2型糖尿病KKAy小鼠糖代谢的影响并初步探讨其潜在机制。采用自发性2型糖尿病KKAy小鼠,根据其糖脂代谢相关指标分为模型对照组、桑枝总生物碱组(SZ-A,100mg·kg^(-1))、二甲双胍组(Met,100mg·kg^(-1))及SZ-A与Met联合给药组(100mg·kg^(-1) SZ-A+100mg·kg^(-1) Met),每组10只,每天灌胃1次,连续7周,动态监测小鼠的摄食量、饮水量、体重和血糖等生化指标,并分别在给药2、5和6周后进行口服葡萄糖耐量、胰岛素耐量及丙酮酸钠耐量实验。实验经中国医学科学院药物研究所实验动物管理和使用委员会的审查批准(批准号:00004332)。给药结束后组织取材,对肝脏进行称重、肝脏指数计算、脂质含量测定及病理分析,并采用Western blot检测KKAy小鼠肝脏、肌肉、脂肪组织中糖代谢及胰岛素信号通路相关因子的蛋白表达水平。结果表明,SZ-A和Met联合给药可明显降低KKAy小鼠的摄食量、饮水量、空腹血糖、随机血糖、糖化血红蛋白水平,还可显著改善小鼠的葡萄糖耐受性、增强胰岛素敏感性及抑制体内糖异生过程,且作用优于SZ-A或Met单药组。PI3K/PDK1/Akt/GLUT信号通路与胰岛素敏感性及葡萄糖摄取密切相关,与单药组相比,SZ-A和Met联合给药组KKAy小鼠肝脏、肌肉及脂肪组织中的PI3K/PDK1/Akt/GLUT信号通路相关因子显著上调。另外,SZ-A与Met联合给药也可改善肝脏脂质堆积,降低血转氨酶水平。综上,SZ-A和Met联合应用可激活外周组织胰岛素依赖的糖摄取通路,促进KKAy小鼠外周组织的糖摄取和利用,与单药组相比,联合给药对于随病程发展的血糖升高具有更好的控制作用。该研究可为糖尿病临床治疗药物的合理联用提供数据支持,为SZ-A的IV期临床再评价提供实验研究依据。

关键词：桑枝总生物碱二甲双胍联合用药 2型糖尿病胰岛素信号通路

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α葡萄糖苷酶抑制剂桑枝总生物碱的抗糖尿病作用研究

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药学学报 2019年第7期54卷 1225-1233页

作者：刘率男刘泉孙素娟李彩娜环奕陈跃腾汪仁芸夏学军刘志华刘玉玲谢明智申竹芳中国医学科学院北京协和医学院药物研究所天然药物活性物质与功能国家重点实验室药物传输技术及新型制剂北京市重点实验室晶型药物研究北京市重点实验室中国医学科学院糖尿病研究中心

桑枝总生物碱(Sangzhi alkaloids,SZ-A)是来源于中药桑枝的具有α葡萄糖苷酶抑制活性的有效组分。本研究在酶学和整体动物水平,考察SZ-A对几种糖苷酶的抑制特点和抗糖尿病作用。基于酶活性评价体系,分别考察了SZ-A对蔗糖酶、麦芽糖酶及... 详细信息

桑枝总生物碱(Sangzhi alkaloids,SZ-A)是来源于中药桑枝的具有α葡萄糖苷酶抑制活性的有效组分。本研究在酶学和整体动物水平,考察SZ-A对几种糖苷酶的抑制特点和抗糖尿病作用。基于酶活性评价体系,分别考察了SZ-A对蔗糖酶、麦芽糖酶及淀粉酶的抑制作用,计算半数抑制浓度(IC50)值;在正常小鼠和四氧嘧啶(alloxan)高血糖小鼠中,考察单次灌胃SZ-A对多糖和葡萄糖负荷后血糖升高的影响;在链脲霉素(STZ)糖尿病大鼠和高脂喂养的肥胖C57小鼠(HFC57)中,考察长期给予SZ-A对糖脂代谢紊乱的改善作用。动物实验操作过程依照中国医学科学院、北京协和医学院药物研究所实验动物管理与动物福利委员会的要求执行。结果显示,SZ-A对蔗糖酶和麦芽糖酶活性抑制的IC50分别为21.9和40.4 ng·mL^-1,对淀粉酶几乎无抑制作用。SZ-A能显著降低正常和高血糖小鼠蔗糖和淀粉负荷后的血糖峰值和血糖时间曲线下面积,抑制餐后血糖的升高;但对葡萄糖负荷后的血糖升高无影响。在STZ糖尿病大鼠中,SZ-A给药3周后,可显著降低其随机及空腹血糖、血甘油三酯(TG)和胆固醇(TC)、糖化血清蛋白及尿糖水平。在糖尿病前期动物模型HFC57小鼠中,SZ-A给药6周后,可显著降低随机和空腹血糖、血TC及基础胰岛素水平,改善糖脂代谢紊乱和胰岛素抵抗状态,改善葡萄糖刺激的胰岛素分泌功能。综上,SZ-A是一种高选择性的双糖酶抑制剂;单次给药可显著抑制正常及糖尿病小鼠多糖负荷后的血糖升高,长期给药可改善糖尿病前期及糖尿病动物的糖脂代谢紊乱。SZ-A通过抑制α葡萄糖苷酶活性控制糖尿病状态下的餐后血糖的波动,长期应用可能有益于减缓糖尿病及其并发症的发生和发展。

关键词：桑枝总生物碱 α-葡萄糖苷酶抑制剂糖尿病前期 2型糖尿病

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桑枝总生物碱片的守正创新之路

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中国药理学与毒理学杂志 2021年第10期35卷 746-746页

作者：刘率男刘泉刘玉玲谢明智申竹芳中国医学科学院北京协和医学院药物研究所天然药物活性物质与功能国家重点实验室药物传输技术及新型制剂北京市重点实验室中国医学科学院糖尿病研究中心北京100050

我国原创降血糖天然药物“桑枝总生物碱片”于2020年3月获批上市,是十几年来我国首个获批的中药创新药,也是糖尿病治疗领域唯一的有效组分天然药物。在其研发过程中,根据中药传统理论,并结合现代药理学研究技术方法,确定了桑枝中的降血... 详细信息

我国原创降血糖天然药物“桑枝总生物碱片”于2020年3月获批上市,是十几年来我国首个获批的中药创新药,也是糖尿病治疗领域唯一的有效组分天然药物。在其研发过程中,根据中药传统理论,并结合现代药理学研究技术方法,确定了桑枝中的降血糖作用有效组分。在临床前药理学过程中,采用了多种现代药理学研究方法,挖掘出桑枝总生物碱具有作用靶点清晰、物质基础明确和降血糖作用显著等特点;在临床研究中发现其广泛的糖尿病治疗综合获益远超单纯的糖苷酶抑制剂,可能具有天然药物独特的多重药理作用优势。因此,后续采用了多种现代药理学手段,广泛地挖掘桑枝总生物碱的多重药理作用特点与潜在机制。本文将就围绕其研发历程及后续机制探索工作,浅谈利用现代药理学研究理念,从天然药物宝库中获取有效活性成分和新药研究中需要突破的技术瓶颈和理念创新,以期为我国创新中药的创制工作提供研究实例经验参考。

关键词：桑枝总生物碱 2型糖尿病餐后血糖

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创新降糖中药桑枝总生物碱调节肠-胰岛轴作用及机制初探

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中国药理学与毒理学杂志 2019年第9期33卷 666-667页

作者：刘率男刘泉李彩娜环奕刘志华刘玉玲谢明智申竹芳中国医学科学院北京协和医学院药物研究所天然药物活性物质与功能国家重点实验室药物传输技术及新型制剂北京市重点实验室中国医学科学院糖尿病研究中心

目的桑枝总生物碱(SZ-A)是来源于中药桑枝的有效组分,由一组具有较强α葡萄糖苷酶抑制活性的生物碱组成。本研究将着眼肠-胰岛轴,深入挖掘创新中药SZ-A更广泛的药理作用及调节机制,为促进我国自主知识产权创新中药上市后再评价及其临床... 详细信息

目的桑枝总生物碱(SZ-A)是来源于中药桑枝的有效组分,由一组具有较强α葡萄糖苷酶抑制活性的生物碱组成。本研究将着眼肠-胰岛轴,深入挖掘创新中药SZ-A更广泛的药理作用及调节机制,为促进我国自主知识产权创新中药上市后再评价及其临床应用,提供更切实的实验数据支持。方法在整体动物、组织细胞及分子水平,考察SZ-A对肠道菌群微生态、肠道激素GLP-1和胰岛素分泌功能的影响及机制探索。结果2型糖尿病KKAy小鼠中,SZ-A长期给药可调节粪便中菌群多样性及组成比例,提高有益菌群/有害菌群的比例,其中,拟杆菌科(Bacteroides)和丹毒丝菌科(Erysipelotrichaceae)等可促进短链脂肪酸生成的菌种显著增加,理研菌科(Rikenellaceae)和脱硫弧菌科(Desulfovibrionaceae)等有害菌种显著降低;另外,单次口服SZ-A还可促进正常小鼠及KKAy小鼠糖刺激后10 min的GLP-1分泌增加50%;在人肠道L细胞NCIH716中,SZ-A 5 mg·L-1可改善糖脂毒性下的GLP-1分泌功能,该作用与其上调GLP-1合成相关基因proglucagon及GLP-1的表达有关。高血糖钳夹显示,SZ-A可恢复KKAy小鼠的胰岛素一相分泌,且SZ-A可显著增强胰岛NIT-1细胞中糖刺激的胰岛素分泌。结论SZ-A可通过调节肠道微生态,促进肠-胰轴中GLP-1分泌,且可间接或直接地调节胰岛素分泌,达到其抗糖尿病作用,但确切作用靶点及调控机制仍需进一步研究探讨。

关键词：桑枝总生物碱 2型糖尿病肠道菌群 GLP-1 胰岛素分泌

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