检索结果-内蒙古大学图书馆

药学学报 2025年第1期60卷 164-171页

作者：王宏占杨亚军杨颖叶菲田金英张传明肖志艳内蒙古科技大学包头医学院药学院内蒙古包头014040 中国医学科学院、北京协和医学院药物研究所活性物质发现与适药化研究北京市重点实验室北京100050 中国医学科学院、北京协和医学院药物研究所新药作用机制研究与药效评价北京市重点实验室北京100050

黄嘌呤氧化酶(xanthine oxidase,XO)是高尿酸血症及痛风治疗药物的重要靶点。基于前期获得的高活性XO抑制剂1,采用生物电子等排策略,设计并合成了噁二唑类化合物及其开环类似物共17个。其中,化合物2l、2n、3b在10μmol·L^(-1)浓度... 详细信息

黄嘌呤氧化酶(xanthine oxidase,XO)是高尿酸血症及痛风治疗药物的重要靶点。基于前期获得的高活性XO抑制剂1,采用生物电子等排策略,设计并合成了噁二唑类化合物及其开环类似物共17个。其中,化合物2l、2n、3b在10μmol·L^(-1)浓度下具有显著的XO抑制活性;化合物3b抑制XO的IC50值达到1.45μmol·L^(-1)。

关键词：黄嘌呤氧化酶黄嘌呤氧化酶抑制剂噁二唑类化合物高尿酸血症痛风

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手性传感器研究进展

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有机化学 2018年第11期38卷 2927-2936页

作者：熊斐李莉中国医学科学院&北京协和医学院药物研究所活性物质发现与适药化研究北京市重点实验室北京100050

手性化合物在不对称合成、生物学和医药学等领域发挥着重要作用,建立快速、灵敏、高选择性的手性分析方法意义重大.手性传感器因其在确定对映体的绝对构型及对映体过量值中具有简单、快速、灵敏和实时等优点,备受研究者的青睐.聚焦于荧... 详细信息

手性化合物在不对称合成、生物学和医药学等领域发挥着重要作用,建立快速、灵敏、高选择性的手性分析方法意义重大.手性传感器因其在确定对映体的绝对构型及对映体过量值中具有简单、快速、灵敏和实时等优点,备受研究者的青睐.聚焦于荧光传感器、圆二色谱传感器、紫外-可见传感器、核磁传感器和质谱传感器,主要介绍了各种传感器的特点及原理,综述了近年来它们在手性识别中的应用,并展望了手性传感器的发展前景.

关键词：手性传感器手性化合物手性识别对映体过量百分数绝对构型

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CuI催化无溶剂一锅法合成苯二氮酮类化合物

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有机化学 2017年第4期37卷 954-958页

作者：张青扬汪小涧肖琼尹大力北京协和医学院&中国医学科学院药物研究所天然药物活性物质与功能国家重点实验室活性物质发现与适药化研究北京重点实验室北京100050

含苯二氮?酮母核的化合物是一类具有重要生理活性的有机杂环化合物.以邻溴代苯甲酸乙酯和邻二胺类化合物为原料,在无溶剂状态下,通过Cu I催化偶联并进一步内酰胺化关环,一锅法合成了目标化合物.该方法绿色环保、反应条件温和、操作简便... 详细信息

含苯二氮?酮母核的化合物是一类具有重要生理活性的有机杂环化合物.以邻溴代苯甲酸乙酯和邻二胺类化合物为原料,在无溶剂状态下,通过Cu I催化偶联并进一步内酰胺化关环,一锅法合成了目标化合物.该方法绿色环保、反应条件温和、操作简便、一步反应且收率较高.通过最优的反应条件下,研究了一系列不同芳香环取代基对反应的影响,并验证了此方法能用于不同取代芳香二氮?酮类化合物的合成.在此基础上,将此合成方法应用于一些含有苯二氮?酮结构的生物活性化合物的合成,并取得满意的结果.

关键词：无溶剂一锅法碘化亚铜苯二氮■酮催化偶联

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新型Rho激酶抑制剂的设计、合成及生物活性评价

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有机化学 2018年第4期38卷 871-882页

作者：姚阳阳刘晓宇杨飞龙杨颖袁天翊方莲花杜冠华焦晓臻谢平中国医学科学院&北京协和医学院药物研究所天然药物活性物质与功能国家重点实验室活性物质发现与适药化研究北京市重点实验室北京100050 中国医学科学院&北京协和医学院药物研究所天然药物活性物质与功能国家重点实验室药物靶点研究与新药筛选北京市重点实验室北京100050

以前期结构优化得到的Rho激酶I(ROCK I)抑制剂N-(1H-吲唑-5-基)-1-(4-甲基苄基)吡咯-3-酰胺(I)为先导结构,采用拼接原理,设计合成16个新型含取代的四氢嘧啶-2-酮结构的吲唑类衍生物,并经~1H NMR,^(13)C NMR和HRMS确证目标产物的结构.生... 详细信息

以前期结构优化得到的Rho激酶I(ROCK I)抑制剂N-(1H-吲唑-5-基)-1-(4-甲基苄基)吡咯-3-酰胺(I)为先导结构,采用拼接原理,设计合成16个新型含取代的四氢嘧啶-2-酮结构的吲唑类衍生物,并经~1H NMR,^(13)C NMR和HRMS确证目标产物的结构.生物活性结果显示,1-(1H-吲唑-5-基)-3-(4-硝基苯基)四氢嘧啶-2(1H)酮(8a)和4-(3-(1H-吲唑-5-基)-2氧四氢嘧啶-1(2H)-基)苯甲腈(8b)具有较好的ROCK I抑制活性,IC_(50)值分别为6.01和9.46μmol·L^(-1);离体实验显示化合物8a和8b具有较好的舒张脑基底膜动脉的活性,EC_(50)值分别为15.92和20.61μmol·L^(-1).

关键词： Rho相关激酶心脑血管疾病四氢嘧啶-2-酮类衍生物抑制剂

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尿酸盐转运体1抑制剂的设计、合成及活性研究

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药学学报 2019年第6期54卷 1069-1074页

作者：王永成杨亚军候现新杨颖肖志艳中国医学科学院北京协和医学院药物研究所活性物质发现与适药化研究北京市重点实验室

尿酸盐转运体1(urate transporter 1,URAT1)是抗高尿酸血症的有效靶点。基于目前处于临床Ⅱ期的URAT1抑制剂URC-102的结构,设计合成了14个URC-102类似物,其中4个化合物(9b、9c、10e、10g)显示较强的URAT1抑制活性,化合物9b对URAT1的半... 详细信息

尿酸盐转运体1(urate transporter 1,URAT1)是抗高尿酸血症的有效靶点。基于目前处于临床Ⅱ期的URAT1抑制剂URC-102的结构,设计合成了14个URC-102类似物,其中4个化合物(9b、9c、10e、10g)显示较强的URAT1抑制活性,化合物9b对URAT1的半数抑制浓度IC50达到0.061μmol·L^-1,显著强于雷西纳德和苯溴马隆。初步的构效关系研究为后续结构优化提供了依据。

关键词： URAT1抑制剂高尿酸血症痛风 URC-102类似物

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抗革兰氏阴性菌药物的研究进展

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药学学报 2019年第9期54卷 1554-1563页

作者：鲁海嘉张东峰黄海洪中国医学科学院北京协和医学院药物研究所活性物质发现与适药化研究北京市重点实验室

抗生素在临床上的长期使用导致细菌发生变异和耐药,另外,抗生素在医疗及农业领域的过度使用或不当使用加剧细菌耐药性的发生。2017年世界卫生组织首次公布了最需要新抗生素的12种细菌和细菌家族清单,其中9种为革兰氏阴性菌。革兰氏阴性... 详细信息

抗生素在临床上的长期使用导致细菌发生变异和耐药,另外,抗生素在医疗及农业领域的过度使用或不当使用加剧细菌耐药性的发生。2017年世界卫生组织首次公布了最需要新抗生素的12种细菌和细菌家族清单,其中9种为革兰氏阴性菌。革兰氏阴性菌具有多层结构的细胞壁,这种特殊的结构导致许多抗生素不能通过革兰氏阴性菌的外膜到达靶点,因此,抗革兰氏阴性菌的药物研发难度巨大,过去50年来,还没有针对革兰氏阴性菌的新机制抗生素获得批准。本文简要综述了目前不同作用机制下抗革兰氏阴性菌药物的研究进展。

关键词：革兰氏阴性菌耐药作用机制抗菌药物

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KRAS抑制剂的研究进展

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药学学报 2021年第6期56卷 1562-1570页

作者：许俨钊文辉崔华清中国医学科学院、北京协和医学院药物研究所活性物质发现与适药化研究北京市重点实验室北京100050

RAS(rat sarcoma)基因是一种重要的致癌基因,其突变存在于约30%的人类肿瘤中。KRAS(kirsten rat sarcoma viral oncogene)是RAS的三个亚型之一,且相比于其他两种RAS亚型更易出现突变。近年来,研究的不断深入为靶向KRAS治疗肿瘤提供了新... 详细信息

RAS(rat sarcoma)基因是一种重要的致癌基因,其突变存在于约30%的人类肿瘤中。KRAS(kirsten rat sarcoma viral oncogene)是RAS的三个亚型之一,且相比于其他两种RAS亚型更易出现突变。近年来,研究的不断深入为靶向KRAS治疗肿瘤提供了新的可能性,KRAS抑制剂的研发也因此取得了显著的进展。本文根据各类抑制剂的作用模式,将KRAS抑制剂分为直接靶向于KRAS的抑制剂和间接作用于KRAS的抑制剂两类,并由此综述介绍了具有代表性的KRAS抑制剂。

关键词： RAS KRAS 作用模式小分子抑制剂抗肿瘤

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靶向pre-mRNA的选择性剪接过程的疾病治疗策略研究概述

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药学学报 2023年第12期58卷 3557-3571页

作者：郭欣茹张翔中国医学科学院、北京协和医学院药物研究所活性物质发现与适药化研究北京市重点实验室北京100050

前体信使RNA(pre-mRNA)的选择性剪接是人类转录组和蛋白质组多样性的关键机制。选择性剪接是复杂的基因调控过程,全转录组分析表明95%的人外显子基因是选择性剪接的,涉及多种顺式作用元件和反式作用因子。其中,任一环节或组分发生改变... 详细信息

前体信使RNA(pre-mRNA)的选择性剪接是人类转录组和蛋白质组多样性的关键机制。选择性剪接是复杂的基因调控过程,全转录组分析表明95%的人外显子基因是选择性剪接的,涉及多种顺式作用元件和反式作用因子。其中,任一环节或组分发生改变都可能引起错误剪接事件,进而导致多种相关疾病的发生。除直接改变剪接结果的基因替代治疗外,RNA剪接修饰有望成为一种新的治疗策略,通过靶向并纠正异常pre-mRNA剪接来达到缓解或治疗疾病的目的。目前所开发的剪接修饰工具有RNA反式剪接、反义寡核苷酸、小干扰RNA和小分子药物等,它们可通过不同的方式纠正异常剪接。本文综述了近年来对pre-mRNA选择性剪接的表观遗传调控研究进展,探讨了选择性剪接的发生与调节、相关的剪接缺陷导致的疾病种类以及当前用于靶向和改变剪接的工具,展望了剪接修饰策略在未来人类疾病治疗中的重要作用。

关键词：前体信使RNA 选择性剪接剪接修饰遗传代谢疾病癌症

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人中性粒细胞弹性蛋白酶抑制剂的研究进展

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药学学报 2023年第4期58卷 909-918页

作者：王中伟文辉王雨辰崔华清中国医学科学院、北京协和医学院药物研究所活性物质发现与适药化研究北京市重点实验室北京100050

人中性粒细胞弹性蛋白酶(human neutrophil elastase,hNE)是一种丝氨酸蛋白水解酶,主要分布于中性粒细胞中。当体内抗hNE蛋白与hNE的平衡被打破,过量释放的hNE会导致相关疾病的发生,因此抑制hNE是一种很有前途的疾病治疗策略。本文简要... 详细信息

人中性粒细胞弹性蛋白酶(human neutrophil elastase,hNE)是一种丝氨酸蛋白水解酶,主要分布于中性粒细胞中。当体内抗hNE蛋白与hNE的平衡被打破,过量释放的hNE会导致相关疾病的发生,因此抑制hNE是一种很有前途的疾病治疗策略。本文简要介绍了hNE的结构、作用机制、生理功能及hNE抑制剂的研发现状,以期能为相关研究提供参考。

关键词：中性粒细胞弹性蛋白酶中性粒细胞弹性蛋白酶作用机制中性粒细胞弹性蛋白酶生理功能中性粒细胞弹性蛋白酶抑制剂

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订书肽的合成与活性研究进展

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药学学报 2017年第5期52卷 685-698页

作者：李博杨潇骁李莉中国医学科学院、北京协和医学院药物研究所北京市活性物质发现与适药化研究重点实验室北京100050

蛋白-蛋白相互作用(PPIs)在调节机体生命活动中起着决定性的作用,是体内众多信号传导通路的关键机制,其中很多关键蛋白质是可以利用的潜在药物靶点。探索有效调控蛋白-蛋白相互作用的方法,将对生理学以及药物研究大有裨益。绝大多数蛋白... 详细信息

蛋白-蛋白相互作用(PPIs)在调节机体生命活动中起着决定性的作用,是体内众多信号传导通路的关键机制,其中很多关键蛋白质是可以利用的潜在药物靶点。探索有效调控蛋白-蛋白相互作用的方法,将对生理学以及药物研究大有裨益。绝大多数蛋白-蛋白相互作用以相对较大且较浅的作用面模式进行,小分子难以形成有效结合或调控。将蛋白-蛋白相互作用中以多肽二级结构为支撑骨架的折叠亚结构域中的α-螺旋肽单独提取出来,通过化学合成的方法加以构建将有可能得到选择性作用于靶标蛋白的活性多肽药物先导物。然而大部分多肽片段在离开蛋白质整体结构后将无法稳定形成结合所需的二级结构,而易于形成无规则卷曲构象从而导致结合活性下降,并且更易受肽酶的降解,无法直接成药。应用全碳骨架形成侧链环合结构改造多肽来稳定α-螺旋肽的活性构象,即订书肽(stapled peptide),成为克服这一缺陷的最直接最有效方法。该方法不仅可以提高其原本的蛋白结合活性,而且具有较高的代谢稳定性和细胞膜通透性。基于这些显著的优势,订书肽已经成为一类重要的活性多肽结构改造方式,也必将由此形成更多的以蛋白-蛋白相互作用为靶点的新型多肽药物。本文将着重综述并讨论通过化学手段合成订书肽的方法及其药理活性研究进展。

关键词：蛋白-蛋白相互作用 α-螺旋肽多肽药物肽结构改造订书肽

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