检索结果-内蒙古大学图书馆

作者：张莉婧秦爱方王克田康尹桂林霍连超张利剑唐克李燕陈晓光冯志强中国医学科学院、北京协和医学院药物研究所活性物质发现与适药化研究北京市重点实验室

本文以多靶点抗肿瘤药物Sorafenib结构骨架为模板,基于与受体复合物的三维晶体结构信息设计合成了一系列新型含有吡啶-2-酰肼结构的化合物.采用MTT法对多种肿瘤细胞株进行活性筛选,发现大多数化合物具有一定的抑制肿瘤细胞增殖的活性,... 详细信息

本文以多靶点抗肿瘤药物Sorafenib结构骨架为模板,基于与受体复合物的三维晶体结构信息设计合成了一系列新型含有吡啶-2-酰肼结构的化合物.采用MTT法对多种肿瘤细胞株进行活性筛选,发现大多数化合物具有一定的抑制肿瘤细胞增殖的活性,部分化合物的活性明显优于阳性对照Sorafenib.其中Qin-16对肝癌细胞具有较好的增殖抑制活性,对Hep G2、SMMC-7721、Bel7402、Bel7402/5FU肝癌细胞株的IC50分别为1.13±0.19μmol·L-1,9.35±1.31μmol·L-1,3.97±0.41μmol·L-1和8.22±0.93μmol·L-1;抑制Hep G2、SMMC-7721、Bel7402细胞集落形成的EC50分别为0.69μmol·L-1,2.21μmol·L-1和1.83μmol·L-1.在5μmol·L-1浓度下可以明显抑制Hep G2细胞穿过人工基底膜的能力,抑制率可达45%.并且Qin-16在100 mg/kg剂量下可明显抑制Hep G2裸鼠移植瘤的生长,抑瘤率可达54.55%.Western Blot结果显示其抗肿瘤作用与降低PDGFRβ表达及抑制Raf/MEK/ERK信号通路有关.ELISA检测发现在Hep G2细胞内Qin-16对p-c-Raf(Ser259)的EC50为0.182μmol·L-1.激酶活性检测显示,Qin-16对PDGFRβ的IC50为2.90μmol·L-1.总之,含有吡啶-2-酰肼结构的化合物Qin16在体内外均具有较强的抗肿瘤活性,其作用机制有可能与降低PDGFRβ表达及抑制Raf/MEK/ERK信号通路有关.

关键词： Sorafenib 抗肿瘤构效关系

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四氢萘类天然产物的全合成研究

四氢萘类天然产物的全合成研究

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中国化学会第八届有机化学学术会议暨首届重庆有机化学国际研讨会

作者：李晓宇焦晓臻刘晓宇田承森董梁谢平中国医学科学院北京协和医学院药物研究所活性物质发现与适药化北京市重点实验室

四氢萘类化合物是我所石建功课题组从粗壮润楠树皮中提取的一类化合物,此类化合物主要抑制HIV病毒的逆转录过程.具有良好的抗HIV活性.因此,本课题组对此类化合物及其衍生物进行了首次全合成研究[1-4].对该类化合物的急毒试验表明,该类... 详细信息

四氢萘类化合物是我所石建功课题组从粗壮润楠树皮中提取的一类化合物,此类化合物主要抑制HIV病毒的逆转录过程.具有良好的抗HIV活性.因此,本课题组对此类化合物及其衍生物进行了首次全合成研究[1-4].对该类化合物的急毒试验表明,该类化合物毒性较大,因此,本课题组将继续对该类天然产物及其衍生物进行研究,致力于发现一类活性高,毒性低的化合物.

关键词：粗壮润楠 HIV病毒逆转录毒性活性高

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PARP-1抑制剂的设计、合成及抗肿瘤活性研究

PARP-1抑制剂的设计、合成及抗肿瘤活性研究

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2013年全国药物化学学术会议暨第四届中英药物化学学术会议

作者：周洁朱枝祥陈晓光徐柏玲中国医学科学院北京协和医学院药物研究所活性物质发现与适药化北京市重点实验室

聚腺苷二磷酸核糖聚合酶[Poly（ADP--ribose）polymerase,PARP]存在于真核细胞中,催化ADP-核糖单元从烟酰胺腺嘌呤二核苷酸（nicotinamide adenine dinucleotide,NAD）转移至各种蛋白底物上。PARP酶包括18个亚型,其中PARP-1在细胞内含... 详细信息

聚腺苷二磷酸核糖聚合酶[Poly（ADP--ribose）polymerase,PARP]存在于真核细胞中,催化ADP-核糖单元从烟酰胺腺嘌呤二核苷酸（nicotinamide adenine dinucleotide,NAD）转移至各种蛋白底物上。PARP酶包括18个亚型,其中PARP-1在细胞内含量最高。已有研究表明,PARP-1在DNA损伤修复中具有重要的作用。抑制PARP-1的活性,可以克服肿瘤细胞对化疗药物的耐药性,增加肿瘤细胞对细胞毒类化疗药物的敏感性。此外,PARP-1抑

关键词： PARP-1抑制剂氮杂吲哚苯并咪唑

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新型非共价型蛋白酶体抑制剂的设计,合成和生物学评价

新型非共价型蛋白酶体抑制剂的设计,合成和生物学评价

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中国化学会第八届有机化学学术会议暨首届重庆有机化学国际研讨会

作者：王克徐凯汤雁波杨颖肖志艳活性物质发现与适药化研究北京市重点实验室中国医学科学院北京协和医学院药物研究所

泛素-蛋白酶体通路是真核细胞中蛋白质降解的主要途径,在细胞的分裂、分化、生长发育、信号传导和凋亡等过程中发挥着重要的作用[1-4].蛋白酶体抑制剂Bortezomib和Carfilzomib被FDA批准上市用于治疗多发性骨髓瘤,证明了蛋白酶体作为抗... 详细信息

泛素-蛋白酶体通路是真核细胞中蛋白质降解的主要途径,在细胞的分裂、分化、生长发育、信号传导和凋亡等过程中发挥着重要的作用[1-4].蛋白酶体抑制剂Bortezomib和Carfilzomib被FDA批准上市用于治疗多发性骨髓瘤,证明了蛋白酶体作为抗肿瘤靶点的可行性.由于已上市的两个药物都是共价抑制剂,这种结合模式可能导致一系列的毒副作用,用药安全性上存在不足[5,6],作用模式为非共价结合的抑制剂有望克服上述问题,但目前对这种类型抑制剂的研究较少,因此,寻找新型非共价型蛋白酶体抑制剂有重要的意义.TMC-95A[7]为天然来源的非共价型高活性蛋白酶体抑制剂,由于其结构复杂,全合成以及结构衍生难度较大.在本项目中,我们基于TMC-95A与蛋白酶体复合物晶体结构,在保留主要药效团特征基础上,通过结构简化,设计并合成了一系列结构新颖且易于合成的直链肽化合物.分子水平的生物评价结果显示,获得的目标分子中有8个化合物对蛋白酶体的半数抑制浓度(IC50)在10-7 M水平,其中,分子水平活性最好的化合物在细胞水平也具有明显的蛋白酶体抑制活性.进一步的结构优化以及基于骨架迁跃策略的非肽非共价类蛋白酶体抑制剂的研究正在进行中.

关键词：蛋白酶体非共价型抑制剂直链肽

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新型PTP1B非竞争性抑制剂的先导优化与化学生物学研究

新型PTP1B非竞争性抑制剂的先导优化与化学生物学研究

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中国化学会第八届有机化学学术会议暨首届重庆有机化学国际研讨会

作者：尹雯雯陈正汤雁波肖志艳活性物质发现与适药化研究北京市重点实验室中国医学科学院北京协和医学院药物研究所

蛋白酪氨酸磷酸酶(Protein Tyrosine Phosphatase,PTP)1B作为胰岛素以及瘦素信号传导通路中重要的负调控因子,是治疗2型糖尿病以及肥胖症的潜在靶点.然而由于PTP酶家族的催化活性区域的正电性及保守性的结构特征,使得目前研究较多的作用... 详细信息

蛋白酪氨酸磷酸酶(Protein Tyrosine Phosphatase,PTP)1B作为胰岛素以及瘦素信号传导通路中重要的负调控因子,是治疗2型糖尿病以及肥胖症的潜在靶点.然而由于PTP酶家族的催化活性区域的正电性及保守性的结构特征,使得目前研究较多的作用于PTP1B催化活性区的小分子抑制剂一般都存在膜通透性差导致体内药效难以实现,以及选择性不足可能导致副作用明显的问题.PTP1B变构位点的发现为突破上述两大研究瓶颈提供了新思路.在前期研究中,我们以已知变构抑制剂1作为分子模板,根据1与变构位点结合的形状及药效团要求,兼顾类药性和合成可行性等因素设计了结构简化的新型小分子抑制剂.生物学评价结果发现,基于上述设计策略获得的化合物2具有显著的体内胰岛素增敏作用,并且对PTP1B具有良好的选择性抑制作用.进一步研究发现化合物2为非竞争性PTP1B抑制剂.化合物2较模板分子1更易于合成,类药性提高,在后续研究中,我们以其为先导结构,依据其与PTP1B酶的分子对接结果,综合考虑药效团特征、分子形状、结构多样性及化学可行性等诸多要素,对其进行结构优化.在已获得的目标化合物中,体外PTP1B抑酶活性显示有9个化合物在10μM浓度下对PTP1B酶的抑制率大于70%,5个目标物对PTP1B的半数抑制浓度(IC50)达到了10-6 M水平,其中一个化合物除可改善胰岛素抵抗小鼠的葡萄糖耐量外,还可显著降低肥胖小鼠的体重以及IR小鼠的总胆固醇(Total Cholesterol,TC),具有显著的双重代谢调节作用.上述研究结果验证了分子设计策略的合理性,并可进一步指导下一步的分子设计,以获得成药性更好的新型非竞争性PTP1B抑制剂.

关键词： PTPB选择性抑制剂竞争性抑制剂先导优化双重代谢调节作用

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N-1位含取代苄基的喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮类PARP-1抑制剂的设计、合成及活性评价

N-1位含取代苄基的喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮类PARP-1抑制剂的设计...

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全国药物化学学术会议暨第四届中英药物化学学术会议

作者：姚海平朱枝祥陈晓光徐柏玲中国医学科学院北京协和医学院药物研究所活性物质发现与适药化北京市重点实验室北京 100050

聚腺苷二磷酸核糖聚合酶-1(Poly(ADP-ribose)polymerase-1;PARP-1)是真核细胞内广泛存在的一种核酶[1],催化ADP-核糖单元从烟酰胺腺嘌呤二核苷酸(nicotinamide adenine dinucleotide,NAD+)转移至各种蛋白底物上。

关键词： PARP-1 抑制剂喹唑啉二酮

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选择性鞘胺醇－1－磷酸受体1激动剂研究进展

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药学学报 2012年第1期47卷 7-17页

作者：田育林金晶汪小涧中国医学科学院、北京协和医学院药物研究所活性物质发现与适药化研究北京市重点实验室北京100050

鞘胺醇-1-磷酸(S1P)是调节细胞内外多种生物学功能的重要信号分子。S1P可通过结合5种G蛋白偶联受体亚型(S1PR1-5)介导多重下游信号通路产生相关的细胞生理功能,其中激动S1PR1可以达到调节免疫的作用。新型S1PR1激动剂芬戈莫德(Fingolimo... 详细信息

鞘胺醇-1-磷酸(S1P)是调节细胞内外多种生物学功能的重要信号分子。S1P可通过结合5种G蛋白偶联受体亚型(S1PR1-5)介导多重下游信号通路产生相关的细胞生理功能,其中激动S1PR1可以达到调节免疫的作用。新型S1PR1激动剂芬戈莫德(Fingolimod,FTY-720)已完成临床研究成为自身免疫性疾病——多发性硬化症的治疗药物。选择性S1PR1激动剂的研究已成为发现免疫性疾病治疗药物的热点。本文总结了近年来该领域的研究进展,着重介绍S1PR1激动剂的结构类型和构效关系研究,并探讨了此类激动剂的发展方向。

关键词：鞘胺醇-1-磷酸 S1PR1激动剂选择性免疫性疾病构效关系

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丙二酸类PTP1B抑制剂的设计、合成及活性研究

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药学学报 2012年第3期47卷 367-373,258页

作者：杜欣张书恩刘军政聂菲璘叶菲田金英肖志艳中国医学科学院、北京协和医学院药物研究所活性物质发现与适药化研究北京市重点实验室北京100050 中国医学科学院、北京协和医学院药物研究所药理学研究室北京100050

蛋白酪氨酸磷酸酶(protein tyrosine phosphatase,PTP)1B是治疗2型糖尿病(T2DM)及肥胖症的潜在靶点。磷酸酪氨酸(pTyr)是PTP1B去磷酸化作用的底物,本文以丙二酸基团模拟pTyr分子中的磷酸酯,设计合成了丙二酸类PTP1B抑制剂1～7。抑酶活... 详细信息

蛋白酪氨酸磷酸酶(protein tyrosine phosphatase,PTP)1B是治疗2型糖尿病(T2DM)及肥胖症的潜在靶点。磷酸酪氨酸(pTyr)是PTP1B去磷酸化作用的底物,本文以丙二酸基团模拟pTyr分子中的磷酸酯,设计合成了丙二酸类PTP1B抑制剂1～7。抑酶活性评价显示,化合物3和4对人重组PTP1B的半数抑制浓度IC50分别为7.66和1.88μmol.L-1。

关键词： PTP1B抑制剂磷酸酪氨酸模拟物丙二酸洐生物

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含吡啶-2-酰肼结构的索拉非尼类似物的设计、合成及其抗肿瘤活性

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药学学报 2012年第12期47卷 1623-1629页

作者：秦爱方李燕宋宏锐陈晓光金小锋王克张莉婧霍连超冯志强沈阳药科大学制药工程学院辽宁沈阳110016 中国医学科学院、北京协和医学院药物研究所北京100050 中国医学科学院、北京协和医学院药物研究所活性物质发现与适药化研究北京市重点实验室北京100050

本文通过对已上市靶向抗肿瘤药sorafenib进行结构改造,设计合成了一系列含吡啶-2-酰肼结构的sorafenib类似物,并采用MTT法,评价了其对5种肿瘤细胞株的生长抑制作用。结果表明,大多数化合物具有一定的抑制肿瘤细胞增殖的活性,其中化合物2... 详细信息

本文通过对已上市靶向抗肿瘤药sorafenib进行结构改造,设计合成了一系列含吡啶-2-酰肼结构的sorafenib类似物,并采用MTT法,评价了其对5种肿瘤细胞株的生长抑制作用。结果表明,大多数化合物具有一定的抑制肿瘤细胞增殖的活性,其中化合物2c、2d和2f抑制胰腺癌Mia-PaCa-2、SW1990细胞生长的作用强于阳性对照sorafenib,化合物3f和3g对于肝癌细胞株HepG2的抑制活性是sorafenib的2～3倍,明显优于阳性对照。

关键词：吡啶-2-酰肼结构索拉非尼抗肿瘤构效关系

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脱苏氨醇奥曲肽的微波辅助合成

引用

中国医药工业杂志 2012年第9期43卷 729-733页

作者：杨潇骁林浩王德心北京协和医学院中国医学科学院药物研究所北京市活性物质发现与适药化研究重点实验室北京100050

利用自制100 ml微波反应管通过微波辅助固相肽合成技术制得奥曲肽原料药中关键有关物质脱苏氨醇奥曲肽(1)。采用Fmoc策略以2-Cl-Trt-树脂为固相载体,经上载、缩合、脱保护、裂解等操作合成还原型脱苏氨醇奥曲肽,再用空气氧化法并加入活... 详细信息

利用自制100 ml微波反应管通过微波辅助固相肽合成技术制得奥曲肽原料药中关键有关物质脱苏氨醇奥曲肽(1)。采用Fmoc策略以2-Cl-Trt-树脂为固相载体,经上载、缩合、脱保护、裂解等操作合成还原型脱苏氨醇奥曲肽,再用空气氧化法并加入活性炭快速氧化得到1,总收率62.9%,单批次产量达3.5 g,中间体及终产物经高分辨质谱及氨基酸分析确证,并通过圆二色谱法研究了环合前后多肽构象的变化。该方法比传统固相合成方法快捷,为研究奥曲肽的关键有关物质提供了可行的合成方法。

关键词：脱苏氨醇奥曲肽微波合成二硫键

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