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2015年全国药物化学学术会议暨第五届中英药物化学学术会议

作者：刘冬王伟平王晓良徐柏玲中国医学科学院、北京协和医学院药物研究所活性物质发现与适药化北京市重点实验室北京100050

Kv2.1是电压门控钾离子通道的一种重要的亚型，分布于多种组织中，如大脑神经元和胰岛组织等，对于该通道的调控具有重要的生理药理学意义.目前发现的Kv2.1调控剂为一些多肽类大分子配体，它们来自于蜘蛛等动物的毒液，配体获取的困难... 详细信息

Kv2.1是电压门控钾离子通道的一种重要的亚型，分布于多种组织中，如大脑神经元和胰岛组织等，对于该通道的调控具有重要的生理药理学意义.目前发现的Kv2.1调控剂为一些多肽类大分子配体，它们来自于蜘蛛等动物的毒液，配体获取的困难限制了药理学对于Kv2.1生理病理功能的研究，因此寻找高活性的Kv2.1小分子配体具有重要的意义.

关键词： Kv2.1 多肽配体小分子配体喹啉并吡咯二氢喹啉并吡咯

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抗纤维化天然产物厦门霉素A的全合成研究

抗纤维化天然产物厦门霉素A的全合成研究

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第一届《药学学报》药学前沿论坛暨2015年中国药学会中药与天然药物专业委员会会议

作者：焦晓臻刘晓宇姚阳阳李晓宇杨红光张蕾磊谢平中国医学科学院北京协和医学院药物研究所天然药物活性物质与功能国家重点实验室活性物质发现与适药化研究北京市重点实验室

纤维化疾病严重危害人类的健康,尚缺乏有效的治疗药物,因此已经成为一个世界性的公共健康问题。厦门霉素A是由上海交通大学徐岷涓等于2012年从厦门链霉菌新种Streptomyces xiamenensis-318中分离得到的苯并吡喃类活性小分子,药理学研究... 详细信息

纤维化疾病严重危害人类的健康,尚缺乏有效的治疗药物,因此已经成为一个世界性的公共健康问题。厦门霉素A是由上海交通大学徐岷涓等于2012年从厦门链霉菌新种Streptomyces xiamenensis-318中分离得到的苯并吡喃类活性小分子,药理学研究表明其具有抗炎、抗纤维化作用。同时在结构解析过程中发现,通过NOE相关信号尚不足以确定吡喃环上的2位及3位的绝对构型。为了进一步开展药效和毒性研究,并确证厦门霉素的立体构型,首次对厦门霉素进行了全合成研究。经ECD等光谱学研究结合合成路线提供的信息,确证了其构型为2R,3S。本研究选择以sharpless环氧化为核心的立体选择性合成路线,制备得到目标产物,经核磁共振氢谱、碳谱、高分辨质谱和比旋光值等对照,与天然产物完全一致。最终确证了厦门霉素A的绝对构型,并首次完成其全合成研究。

关键词：厦门霉素A 抗纤维化全合成 sharpless不对称环氧化

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抗纤维化天然产物厦门霉素A的全合成研究

抗纤维化天然产物厦门霉素A的全合成研究

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第一届《药学学报》药学前沿论坛暨2015年中国药学会中药与天然药物专业委员会会议

作者：焦晓刘晓宇姚阳阳李晓宇杨红光张蕾磊谢平中国医学科学院、北京协和医学院药物研究所天然药物活性物质与功能国家重点实验室活性物质发现与适药化研究北京市重点实验室北京 100050

纤维化疾病严重危害人类的健康,尚缺乏有效的治疗药物,因此已经成为一个世界性的公共健康问题.厦门霉素A是由上海交通大学徐岷涓等于2012年从厦门链霉菌新种Streptomyces xiamenensis-318中分离得到的苯并吡喃类活性小分子,药理学研究... 详细信息

纤维化疾病严重危害人类的健康,尚缺乏有效的治疗药物,因此已经成为一个世界性的公共健康问题.厦门霉素A是由上海交通大学徐岷涓等于2012年从厦门链霉菌新种Streptomyces xiamenensis-318中分离得到的苯并吡喃类活性小分子,药理学研究表明其具有抗炎、抗纤维化作用[1,2].同时在结构解析过程中发现,通过NOE 相关信号尚不足以确定吡喃环上的2 位及3 位的绝对构型.为了进一步开展药效和毒性研究,并确证厦门霉素的立体构型,首次对厦门霉素进行了全合成研究.经ECD 等光谱学研究结合合成路线提供的信息,确证了其构型为2R,3S.本研究选择以sharpless环氧化为核心的立体选择性合成路线,制备得到目标产物,经核磁共振氢谱、碳谱、高分辨质谱和比旋光值等对照,与天然产物完全一致.最终确证了厦门霉素A 的绝对构型,并首次完成其全合成研究.

关键词：厦门霉素A 抗纤维化全合成 sharpless不对称环氧化

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1,4-硫氮杂庚烷盐酸盐的简便合成

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合成化学 2015年第9期23卷 877-879页

作者：刘骁吴永奇董玮张东峰程卯生黄海洪中国医学科学院北京协和医学院药物研究所活性物质发现与适药化北京市重点实验室北京100050 沈阳药科大学基于靶点的药物设计与研究教育部重点实验室辽宁沈阳110016

以巯基乙酸甲酯和3-溴丙胺氢溴酸盐为原料,碳酸钾为碱,在无水乙醇中回流反应制得中间体1,4-硫氮杂庚烷-3-酮(3);3经硼氢化钠还原反应合成了1,4-硫氮杂庚烷盐酸盐,总收率58%,其结构经1H NMR,13C NMR和HR-ESI-MS确证。

关键词： 1,4-硫氮杂庚烷-3-酮中间体简便合成

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具有体内双重代谢调节作用的新型PTP1B抑制剂研究

具有体内双重代谢调节作用的新型PTP1B抑制剂研究

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2015年全国药物化学学术会议暨第五届中英药物化学学术会议

作者：汤雁波刘军政张书恩田金英叶菲肖志艳中国医学科学院北京协和医学院药物研究所活性物质发现与适药化研究北京市重点实验室北京100050 中国医学科学院北京协和医学院药物研究所新药作用机制研究与药效评价北京市重点实验室北京100050

蛋白酪氨酸磷酸酯酶1B(PTP1B)是近年广受关注的治疗2型糖尿病的新靶点。已有研究表明,PTP1B可以调控胰岛素以及瘦素信号转导通路,抑制PTP1B不仅可以产生显著的胰岛素增敏效果,而且可以调节体内脂肪代谢,因此PTP1B抑制剂对2型糖尿病及其... 详细信息

蛋白酪氨酸磷酸酯酶1B(PTP1B)是近年广受关注的治疗2型糖尿病的新靶点。已有研究表明,PTP1B可以调控胰岛素以及瘦素信号转导通路,抑制PTP1B不仅可以产生显著的胰岛素增敏效果,而且可以调节体内脂肪代谢,因此PTP1B抑制剂对2型糖尿病及其并发症可能有综合治疗效果[1-3]。然而,由于PTP酶家族的活性腔具有正电性的结构特征,PTP1B抑制剂的体内活性不易获得。

关键词：蛋白酪氨酸磷酸酯酶1B抑制剂苯氧乙酸类 2型糖尿病

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一种简便合成桥环硫代吗啉化合物(1R,5S)-3-硫代-8-氮代双环[3.2.1]辛烷的方法(英文)

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中国药物化学杂志 2015年第5期25卷 373-377页

作者：张东峰陈锁刚凡丽林林紫云黄海洪中国医学科学院北京协和医学院药物研究所活性物质发现与适药化研究北京市重点实验室北京100050 宁波天衡药业股份有限公司浙江宁波315201

目的设计一条简便的桥环硫代吗啉化合物(1R,5S)-3-硫代-8-氮代双环[3.2.1]辛烷的合成方法。方法以内消旋的2,5-二溴己二酸二乙酯和苄胺为起始原料,一步构建在2,5位具有顺式二羧酸酯取代的四氢吡咯关键中间体,再经过还原、合环等多步反... 详细信息

目的设计一条简便的桥环硫代吗啉化合物(1R,5S)-3-硫代-8-氮代双环[3.2.1]辛烷的合成方法。方法以内消旋的2,5-二溴己二酸二乙酯和苄胺为起始原料,一步构建在2,5位具有顺式二羧酸酯取代的四氢吡咯关键中间体,再经过还原、合环等多步反应合成目标化合物。结果与结论本工艺路线操作简单,以35%的总收率(以内消旋的2,5-二溴己二酸二乙酯计)得到桥环硫代吗啉化合物,新工艺克服了现有合成方法中反应条件苛刻、使用昂贵试剂等缺点,具有反应条件温和、操作简单、收率高等特点。

关键词：桥环硫代吗啉苄胺四氢吡咯合环反应合成

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LC-MS/MS法分析金黄地鼠全血中三乙酰基-3-羟基腺苷及其主要代谢产物的方法学建立和药代动力学应用

LC-MS/MS法分析金黄地鼠全血中三乙酰基-3-羟基腺苷及其主要代谢...

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2015第11届全国药物和化学异物代谢学术会议

作者：贾雨霏王宝莲李燕中国医学科学院、北京协和医学院药物研究所药物代谢室创新药物非临床药代/药效北京市重点实验室活性物质发现与适药化研究北京市重点实验室北京100050

目的：建立应用高效液相串联质谱技术同步定量分析金黄地鼠全血中IMM-H007及其两种主要活性代谢产物M1(N6-{3-羟基苯基}腺苷)和MP(5'-磷酸-N6-{3-羟基苯基}腺苷)的测定方法.方法：液相色谱分离采用ReproSil-Pur 120 C18色谱柱,采用...

目的：建立应用高效液相串联质谱技术同步定量分析金黄地鼠全血中IMM-H007及其两种主要活性代谢产物M1(N6-{3-羟基苯基}腺苷)和MP(5'-磷酸-N6-{3-羟基苯基}腺苷)的测定方法.方法：液相色谱分离采用ReproSil-Pur 120 C18色谱柱,采用甲醇-水(0.1％甲酸,v/v)进行梯度洗脱,流速为0.2 mL/min;质谱检测采用电喷雾(ESI)离子源,正离子选择离子检测(SRM)方式检测.金黄地鼠全血样品经2倍乙腈沉淀蛋白、高速离心后进样分析.结果：经方法学考证,IMM-H007、M1和MP在金黄地鼠全血中线性范围分别为1-500 ng/mL,2-1000 ng/mL,10-5000 ng/mL;方法回收率均不低于80.00％;日内、日间RSD值均小于15％;无明显基质效应;全血样品中IMM-H007、M1和MP在冰浴放置1h和-80℃条件下冻存30天,以及经过预处理的全血样品在自动进样器中(15℃)放置24 h和反复冻融3次(-20℃至室温)的情况下,能够保持良好的稳定性.结论：经验证该法准确、灵敏、特异,适用于金黄地鼠口服给予IMM-H007 50 mg/kg后全血药代动力学研究.

关键词：

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LC-MS/MS法测定大鼠血浆中IMM-H004及其药代动力学特征

LC-MS/MS法测定大鼠血浆中IMM-H004及其药代动力学特征

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2015第11届全国药物和化学异物代谢学术会议

作者：张梓倩盛莉李燕中国医学科学院、北京协和医学院药物研究所药物代谢室创新药物非临床药代/药效北京市重点实验室活性物质发现与适药化研究北京市重点实验室北京100050

目的为了解新型抗脑缺血化合物在大鼠体内的药代动力学特征,本研究建立了快速、灵敏和准确的LC-MS/MS定量分析IMM-H004的方法.方法液相色谱分离采用Zorbax SB-C18(3.5 μm,2.1×100 mm)色谱柱,流动相为含0.5％甲酸/乙腈,梯度洗脱...

目的为了解新型抗脑缺血化合物在大鼠体内的药代动力学特征,本研究建立了快速、灵敏和准确的LC-MS/MS定量分析IMM-H004的方法.方法液相色谱分离采用Zorbax SB-C18(3.5 μm,2.1×100 mm)色谱柱,流动相为含0.5％甲酸/乙腈,梯度洗脱,流速为0.3 mL/min;质谱检测采用电喷雾离子源多重反应离子监测正离子模式,监测离子对为m/z 305→248 (IMM-H004)和m/z 260→183(普萘洛尔,内标).大鼠血浆样品加入内标后经乙腈沉淀蛋白、高速离心后进样分析.

关键词：

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Beagle犬口服新型抗结核化合物TBI-166的血浆药代动力学研究

Beagle犬口服新型抗结核化合物TBI-166的血浆药代动力学研究

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2015第11届全国药物和化学异物代谢学术会议

作者：吴祥猛李聃盛莉李燕中国医学科学院、北京协和医学院药物研究所药物代谢室创新药物非临床药代/药效北京市重点实验室活性物质发现与适药化研究北京市重点实验室北京100050

目的研究雌雄Beagle犬单次和多次口服不同剂量TBI-166的血浆药代动力学特征。方法 Beagle犬单次口服(3、10和30 mg/kg)或多次口服TBI-166胶囊(10 mg/kg/d×32 d)后，自前肢静脉采血，经离心分离血浆。血浆样品经乙腈沉淀蛋白后，采...

目的研究雌雄Beagle犬单次和多次口服不同剂量TBI-166的血浆药代动力学特征。方法 Beagle犬单次口服(3、10和30 mg/kg)或多次口服TBI-166胶囊(10 mg/kg/d×32 d)后，自前肢静脉采血，经离心分离血浆。血浆样品经乙腈沉淀蛋白后，采用LC-MS/MS方法测定血浆药物浓度，应用WinNolin软件计算药代动力学参数。

关键词：

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N-1 位含取代苄基的喹唑啉-2, 4 (1H, 3H)-二酮类 PARP-1 抑制剂的设计、合成及活性评价

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药学学报 2014年第4期49卷 497-503页

作者：姚海平朱枝祥季鸣陈晓光徐柏玲中国医学科学院、北京协和医学院药物研究所天然药物活性物质与功能国家重点实验室活性物质发现与适药化研究北京市重点实验室北京100050

聚腺苷二磷酸核糖聚合酶-1[poly(ADP-ribose)polymerase-1,PARP-1]是一种蛋白修饰酶,通过使底物蛋白发生聚ADP核糖化,参与损伤DNA的修复过程,是研制新型抗肿瘤药物的潜在靶点。本文设计合成了一系列新结构的N-1位苄基取代的喹唑啉-2,4(1... 详细信息

聚腺苷二磷酸核糖聚合酶-1[poly(ADP-ribose)polymerase-1,PARP-1]是一种蛋白修饰酶,通过使底物蛋白发生聚ADP核糖化,参与损伤DNA的修复过程,是研制新型抗肿瘤药物的潜在靶点。本文设计合成了一系列新结构的N-1位苄基取代的喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮类衍生物,评价了化合物7a^7e、8a^8f、9a^9c和10a^10c对PARP-1酶的抑制活性,发现了9个化合物对PARP-1酶抑制活性IC50值在4.6~39.2μmol·L-1水平。为了阐述构效关系,并为进一步结构改造提供依据,采用分子对接方法探索了上述化合物与PARP-1的结合方式。

关键词： PARP-1 抑制剂喹唑啉二酮

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