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药学学报 2012年第3期47卷 367-373,258页

作者：杜欣张书恩刘军政聂菲璘叶菲田金英肖志艳中国医学科学院、北京协和医学院药物研究所活性物质发现与适药化研究北京市重点实验室北京100050 中国医学科学院、北京协和医学院药物研究所药理学研究室北京100050

蛋白酪氨酸磷酸酶(protein tyrosine phosphatase,PTP)1B是治疗2型糖尿病(T2DM)及肥胖症的潜在靶点。磷酸酪氨酸(pTyr)是PTP1B去磷酸化作用的底物,本文以丙二酸基团模拟pTyr分子中的磷酸酯,设计合成了丙二酸类PTP1B抑制剂1～7。抑酶活... 详细信息

蛋白酪氨酸磷酸酶(protein tyrosine phosphatase,PTP)1B是治疗2型糖尿病(T2DM)及肥胖症的潜在靶点。磷酸酪氨酸(pTyr)是PTP1B去磷酸化作用的底物,本文以丙二酸基团模拟pTyr分子中的磷酸酯,设计合成了丙二酸类PTP1B抑制剂1～7。抑酶活性评价显示,化合物3和4对人重组PTP1B的半数抑制浓度IC50分别为7.66和1.88μmol.L-1。

关键词： PTP1B抑制剂磷酸酪氨酸模拟物丙二酸洐生物

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含吡啶-2-酰肼结构的索拉非尼类似物的设计、合成及其抗肿瘤活性

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药学学报 2012年第12期47卷 1623-1629页

作者：秦爱方李燕宋宏锐陈晓光金小锋王克张莉婧霍连超冯志强沈阳药科大学制药工程学院辽宁沈阳110016 中国医学科学院、北京协和医学院药物研究所北京100050 中国医学科学院、北京协和医学院药物研究所活性物质发现与适药化研究北京市重点实验室北京100050

本文通过对已上市靶向抗肿瘤药sorafenib进行结构改造,设计合成了一系列含吡啶-2-酰肼结构的sorafenib类似物,并采用MTT法,评价了其对5种肿瘤细胞株的生长抑制作用。结果表明,大多数化合物具有一定的抑制肿瘤细胞增殖的活性,其中化合物2... 详细信息

本文通过对已上市靶向抗肿瘤药sorafenib进行结构改造,设计合成了一系列含吡啶-2-酰肼结构的sorafenib类似物,并采用MTT法,评价了其对5种肿瘤细胞株的生长抑制作用。结果表明,大多数化合物具有一定的抑制肿瘤细胞增殖的活性,其中化合物2c、2d和2f抑制胰腺癌Mia-PaCa-2、SW1990细胞生长的作用强于阳性对照sorafenib,化合物3f和3g对于肝癌细胞株HepG2的抑制活性是sorafenib的2～3倍,明显优于阳性对照。

关键词：吡啶-2-酰肼结构索拉非尼抗肿瘤构效关系

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新型三环类地氯雷他定衍生物的合成、生物活性与分子对接

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中国药科大学学报 2012年第3期43卷 193-198页

作者：汪小涧张福荣程桂芳李春付继华尹大力尤启冬中国医学科学院北京协和医学院药物研究所活性物质发现与适药化研究北京市重点实验室北京100050 中国医学科学院北京协和医学院药物研究所药理学研究室北京100050 中国药科大学药学院南京210009

以三环类抗组胺药物地氯雷他定为母体,设计并合成了一系列取代的三环类衍生物。所有目标化合物均通过核磁共振氢谱和高分辨质谱表征确定。H1受体结合活性测试结果表明:化合物7拮抗组胺H1受体的活性显著优于先导化合物地氯雷他定。组胺... 详细信息

以三环类抗组胺药物地氯雷他定为母体,设计并合成了一系列取代的三环类衍生物。所有目标化合物均通过核磁共振氢谱和高分辨质谱表征确定。H1受体结合活性测试结果表明:化合物7拮抗组胺H1受体的活性显著优于先导化合物地氯雷他定。组胺诱导的豚鼠回肠收缩实验显示化合物7可显著抑制回肠收缩。构效关系研究表明:化合物的疏水参数lgP的计算值与拮抗H1受体的活性具有相关性。并进一步利用分子对接技术研究了化合物7与H1受体的结合模式。

关键词：三环类衍生物 H1受体结合活性豚鼠回肠收缩分子对接合成

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脱苏氨醇奥曲肽的微波辅助合成

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中国医药工业杂志 2012年第9期43卷 729-733页

作者：杨潇骁林浩王德心北京协和医学院中国医学科学院药物研究所北京市活性物质发现与适药化研究重点实验室北京100050

利用自制100 ml微波反应管通过微波辅助固相肽合成技术制得奥曲肽原料药中关键有关物质脱苏氨醇奥曲肽(1)。采用Fmoc策略以2-Cl-Trt-树脂为固相载体,经上载、缩合、脱保护、裂解等操作合成还原型脱苏氨醇奥曲肽,再用空气氧化法并加入活... 详细信息

利用自制100 ml微波反应管通过微波辅助固相肽合成技术制得奥曲肽原料药中关键有关物质脱苏氨醇奥曲肽(1)。采用Fmoc策略以2-Cl-Trt-树脂为固相载体,经上载、缩合、脱保护、裂解等操作合成还原型脱苏氨醇奥曲肽,再用空气氧化法并加入活性炭快速氧化得到1,总收率62.9%,单批次产量达3.5 g,中间体及终产物经高分辨质谱及氨基酸分析确证,并通过圆二色谱法研究了环合前后多肽构象的变化。该方法比传统固相合成方法快捷,为研究奥曲肽的关键有关物质提供了可行的合成方法。

关键词：脱苏氨醇奥曲肽微波合成二硫键

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六氢吡嗪并[1,2-a]嘧啶-4,7-二酮类化合物的液相合成及其构型确证

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合成化学 2012年第6期20卷 774-777页

作者：汤雁波徐凯杜欣肖志艳中国医学科学院北京协和医学院药物研究所活性物质发现与适药化研究北京市重点实验室北京100050

以1-萘甲醛和2,2-二乙氧基乙胺为起始原料,经多步反应液相合成了1,6,8-三取代-六氢吡嗪并[1,2-a]嘧啶-4,7-二酮类化合物,其结构和立体构型经1H NMR和1D NOE确证。

关键词：六氢吡嗪并[1,2-a]嘧啶-4,7-二酮液相合成构型 1D NOE

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新型烷基取代的亚胺吩嗪类化合物的合成和抗结核活性研究(英文)

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药学学报 2012年第6期47卷 745-754页

作者：李玉立张春林张东峰陆宇王彬郑梅琴李春尹大力黄海洪中国医学科学院、北京协和医学院药物研究所活性物质发现与适药化北京市重点实验室北京100050 北京市结核病胸部肿瘤研究所首都医科大学附属北京胸科医院北京101149

通过合理药物设计,合成了一系列在亚胺吩嗪环的N-5位和C-3位的亚胺基上同时引入烷基取代的衍生物,目的在于获得高活性、低毒性及亲脂性降低的新型亚胺吩嗪类抗结核药物。采用简便方法合成了19个目标化合物,并进行了抗结核分支杆菌H37Rv... 详细信息

通过合理药物设计,合成了一系列在亚胺吩嗪环的N-5位和C-3位的亚胺基上同时引入烷基取代的衍生物,目的在于获得高活性、低毒性及亲脂性降低的新型亚胺吩嗪类抗结核药物。采用简便方法合成了19个目标化合物,并进行了抗结核分支杆菌H37Rv活性测试和细胞毒性考察。研究结果发现,在N-5位上具有环丙基取代的化合物较先导物氯苯吩嗪具有更强的抗结核活性,尤其是化合物25,不仅活性明显提高,且具有较低的细胞毒性和脂溶性,为进一步的结构优化提供了重要参考,值得深入研究。

关键词：亚胺吩嗪抗结核活性氯苯吩嗪烷基取代基亲脂性

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2-(1-取代哌啶-4-氨基)喹唑啉类化合物的合成及抗肿瘤活性研究(英文)

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药学学报 2012年第9期47卷 1164-1178页

作者：王永康金晶朱丽娜张翼陈晓光高欣钦徐柏玲中国医学科学院北京协和医学院药物研究所活性物质发现与适药化北京市重点实验室北京100050 大连理工大学精细化工国家重点实验室辽宁大连116024

本文合成了一系列新结构的2-(1-取代哌啶-4-氨基)喹唑啉衍生物,采用MTT法评价了化合物对5种肿瘤细胞系的抑制活性。研究结果表明:在哌啶环上引入小体积的疏水性烷基取代基,得到的化合物4j～4l、5a、5b和5d具有较强的细胞毒活性,IC50值... 详细信息

本文合成了一系列新结构的2-(1-取代哌啶-4-氨基)喹唑啉衍生物,采用MTT法评价了化合物对5种肿瘤细胞系的抑制活性。研究结果表明:在哌啶环上引入小体积的疏水性烷基取代基,得到的化合物4j～4l、5a、5b和5d具有较强的细胞毒活性,IC50值在微摩尔水平。在小鼠移植瘤模型实验中,化合物4l表现出了较强的体内抗肿瘤活性,在200 ***1的剂量下,对H22肿瘤生长抑制率为72.9%,对Lewis肺癌的抑制率达到了80%。

关键词：喹唑啉抗肿瘤剂抗肿瘤活性

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酰基苯肼型保险拉手树脂的合成及在多肽对硝基苯胺发色底物合成中的应用

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化学试剂 2012年第11期34卷 967-971页

作者：白国良杨潇骁林浩杨立泉王德心北京协和医学院中国医学科学院药物研究所北京市活性物质发现与适药化研究重点实验室北京100050 吉林大学药学院吉林长春130021

针对液相合成对羧基苯胺发色底物的不足,采用Boc-对羧基苯肼和MBHA树脂为原料合成了具有保险拉手型连接臂结构的树脂,对保护基形式及树脂载体类型的选择进行了探讨。基于该型树脂采用微波辅助的Fmoc/Boc混合策略在树脂上合成了5个用于... 详细信息

针对液相合成对羧基苯胺发色底物的不足,采用Boc-对羧基苯肼和MBHA树脂为原料合成了具有保险拉手型连接臂结构的树脂,对保护基形式及树脂载体类型的选择进行了探讨。基于该型树脂采用微波辅助的Fmoc/Boc混合策略在树脂上合成了5个用于丝氨酸蛋白酶活性实验的多肽中间体,经温和的N-溴代琥珀酰亚胺/吡啶条件氧化连接臂后,与对硝基苯胺(pNA)发生氨解反应,以较高的收率和纯度得到5个丝氨酸蛋白酶发色底物。中间体及产物经过高分辨质谱和核磁共振氢谱确定了结构。

关键词：保险拉手连接臂对羧基苯肼氨解反应酶发色底物多肽固相合成

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ATP结合盒蛋白E1在真核生物中的作用

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国际药学研究杂志 2012年第4期39卷 269-272页

作者：尤锋李燕中国医学科学院北京协和医学院药物研究所天然药物活性物质与功能国家重点实验室活性物质发现与适药化研究北京市重点实验室北京100050

ATP结合盒(ATP-binding cassette,ABC)蛋白超家族是真核生物进化过程中最为保守的一类蛋白。ABCE1是ABC超家族中E亚家族的唯一成员,除可抑制哺乳动物核糖核酸酶L外,还参与真核生物蛋白合成的翻译起始、终止及核糖体循环,并有可能成为新... 详细信息

ATP结合盒(ATP-binding cassette,ABC)蛋白超家族是真核生物进化过程中最为保守的一类蛋白。ABCE1是ABC超家族中E亚家族的唯一成员,除可抑制哺乳动物核糖核酸酶L外,还参与真核生物蛋白合成的翻译起始、终止及核糖体循环,并有可能成为新的抗肿瘤靶点。本文对ABCE1的基本生物学特性及其生物学作用作一介绍。

关键词： ABCE1 核糖核酸酶L 蛋白翻译抗肿瘤作用

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转运体对MTC-220自大鼠肝脏转运的影响

转运体对MTC-220自大鼠肝脏转运的影响

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第十届全国药物和化学异物代谢学术会议暨第三届国际ISSX/CSSX联合学术会议

作者：尤锋扈金萍李燕中国医学科学院、北京协和医学院药物研究所药物代谢室天然药物活性物质与功能国家重点实验室活性物质发现与适药化研究北京市重点实验室

目的 MTC-220是具有抑制肿瘤生长以及转移的新型抗肿瘤化合物。本研究应用大鼠肝灌流模型探讨肝脏转运体OATPs、P-gp、Mrp2和Bcrp是否参与MTC-220在肝脏的摄取及外排。方法 MTC-220（2.5μmol/L）进行大鼠肝灌流后10、20、30和40分钟各... 详细信息

目的 MTC-220是具有抑制肿瘤生长以及转移的新型抗肿瘤化合物。本研究应用大鼠肝灌流模型探讨肝脏转运体OATPs、P-gp、Mrp2和Bcrp是否参与MTC-220在肝脏的摄取及外排。方法 MTC-220（2.5μmol/L）进行大鼠肝灌流后10、20、30和40分钟各时间点收集灌流液并同时收集胆汁。采用LC/MS-MS分析方法测定灌流液和胆汁中MTC-220浓度。另在MTC-220（2.5μmol/L,）灌流液中分别加入OATPs、P-gp、Mrp2和Bcrp的选择性抑制剂利福平、维拉帕米丙磺舒和新生霉素,观察灌流液和胆汁中MTC-220浓度的变化,计算MTC-220肝脏摄取率,(C:出肝后灌流液MTC-220浓度,C:入肝前灌流液MTC-220浓度。)和胆汁累计排泄率（胆汁排泄速率灌流速率）。结果利福平能够显著降低MTC-220的肝脏摄取率,而维拉帕米,丙磺舒和新生霉素对MTC-220肝脏摄取率无显著影响。与未加抑制剂组相比,加入利福平,维拉帕米,丙磺舒和新生霉素可使MTC-220的胆汁累计排泄率分别降低至5.0%、45.7%、27.4%和58.1%。结论 OATPs介入MTC-220在大鼠肝脏的摄取,而P-gp,Mrp2和BCRP均不同程度地参与MTC-220的肝脏外排。

关键词： MTC-220 肝灌流转运体肝脏消除

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