检索结果-内蒙古大学图书馆

药学学报 2017年第10期52卷 1485-1495页

作者：杨雅坤盛莉李燕中国医学科学院、北京协和医学院药物研究所药物代谢室创新药物非临床药代/药效北京市重点实验室活性物质发现与适药化研究北京市重点实验室北京100050

黄素单氧化酶(flavin-containing monooxygenases,FMOs)是仅次于细胞色素P450(cytochrome P450,CYP450)的重要Ⅰ相代谢酶,可催化含氮、硫、磷、硒等亲核杂原子的外源物及部分内源物的氧化反应。本文将介绍FMOs的生物学特征、催化机制、... 详细信息

黄素单氧化酶(flavin-containing monooxygenases,FMOs)是仅次于细胞色素P450(cytochrome P450,CYP450)的重要Ⅰ相代谢酶,可催化含氮、硫、磷、硒等亲核杂原子的外源物及部分内源物的氧化反应。本文将介绍FMOs的生物学特征、催化机制、底物特异性、基因多态性,分析FMOs对药物代谢的影响和个体差异以及与FMOs代谢相关的疾病,为寻找新的作用靶点和设计候选药物提供理论参考。

关键词：黄素单氧化酶细胞色素P450 基因多态性个体差异药物代谢新药研发

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新型镇静催眠化合物YZG-331药代动力学特征的研究

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药学学报 2017年第12期52卷 1910-1917页

作者：杨雅坤刘志浩盛莉李燕中国医学科学院、北京协和医学院药物研究所药物代谢室创新药物非临床药代/药效北京市重点实验室活性物质发现与适药化研究北京市重点实验室北京100050 大连医科大学药学院临床药理学室辽宁大连116000

本文旨在研究小/大鼠口服和静脉注射YZG-331后的血浆药代动力学、血浆蛋白结合以及体外代谢特征。通过LC-MS/MS方法测定小/大鼠口服和静脉注射YZG-331后血浆药物浓度变化及组织分布,计算药代动力学参数和生物利用度;应用超滤法测定YZG-... 详细信息

本文旨在研究小/大鼠口服和静脉注射YZG-331后的血浆药代动力学、血浆蛋白结合以及体外代谢特征。通过LC-MS/MS方法测定小/大鼠口服和静脉注射YZG-331后血浆药物浓度变化及组织分布,计算药代动力学参数和生物利用度;应用超滤法测定YZG-331与动物和人血浆蛋白的结合率;比较YZG-331在动物和人血浆、肝微粒体、肠菌以及人工胃肠液中的体外稳定性。结果表明,小/大鼠口服YZG-331后均吸收较快,存在吸收与消除饱和趋势。雄性小鼠的生物利用度(51.2%)明显高于雌鼠(27.7%),而雌性大鼠的生物利用度(78.7%)明显高于雄鼠(27.1%)。小鼠口服YZG-331后体内分布广泛,在药效靶组织脑中也有分布,包括丘脑、海马、皮层、纹状体。YZG-331与人和动物血浆蛋白高度结合(93.3%~98.9%),无明显浓度依赖和种属差异。YZG-331在人和动物血浆、人工胃肠液以及小鼠、猴、狗和人肝微粒体中稳定,但可经大鼠肝微粒体和肠道菌群代谢。YZG-331在小鼠、大鼠体内的血浆药代动力学存在一定性别差异和种属差异;YZG-331在体内分布广泛,与血浆蛋白高度结合,可经大鼠肝脏微粒体和肠道菌群代谢转化。

关键词： N6-取代-腺苷衍生物临床前药代动力学代谢稳定性种属差异性别差异

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改进的Leuckart-Wallach反应合成4,4-二甲基环己胺

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化学研究 2017年第1期28卷 39-43页

作者：杨旭张翔尹大力中国医学科学院北京协和医学院药物研究所 “活性物质发现与适药化研究”北京市重点实验室北京100050

在综述现有烷基取代环己胺合成方法的基础上,以4,4-二甲基环己胺为例介绍一种优化改进的Leuckart-Wallach反应.优化后的反应以甲醇/氨水9∶1为溶剂体系,10%钯/碳为催化剂,利用甲酸铵为氢源和氮源,一锅法还原胺化4,4-二甲基环己酮得到4,4... 详细信息

在综述现有烷基取代环己胺合成方法的基础上,以4,4-二甲基环己胺为例介绍一种优化改进的Leuckart-Wallach反应.优化后的反应以甲醇/氨水9∶1为溶剂体系,10%钯/碳为催化剂,利用甲酸铵为氢源和氮源,一锅法还原胺化4,4-二甲基环己酮得到4,4-二甲基环己胺,该方法产品收率和纯度高,条件温和,操作简便,适用于工业化生产.

关键词： 4,4-二甲基环己胺甲醇/氨水甲酸铵还原胺化

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喹啉并吡咯烷和二氢喹啉并吡咯烷衍生物的合成及Kv2.1抑制活性评价

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药学学报 2016年第5期51卷 762-769页

作者：刘冬郭婷婷王伟平王晓良徐柏玲中国医学科学院、北京协和医学院药物研究所活性物质发现与适药化北京市重点实验室北京100050

本文合成了新结构的喹啉并吡咯烷和二氢喹啉并吡咯烷类化合物14个,评价了化合物对钾离子通道亚型Kv2.1的抑制活性。发现二氢喹啉并吡咯烷类化合物3a和5a对Kv2.1具有抑制活性,IC_(50)值分别为10.2和9.0μmol·L^(-1)。本文对构效关... 详细信息

本文合成了新结构的喹啉并吡咯烷和二氢喹啉并吡咯烷类化合物14个,评价了化合物对钾离子通道亚型Kv2.1的抑制活性。发现二氢喹啉并吡咯烷类化合物3a和5a对Kv2.1具有抑制活性,IC_(50)值分别为10.2和9.0μmol·L^(-1)。本文对构效关系进行了初步分析,研究结果为进一步结构改造提供了启示。

关键词： Kv2.1抑制剂喹啉并吡咯烷二氢喹啉并吡咯烷

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IMM-H004的脑内代谢研究

IMM-H004的脑内代谢研究

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第三届全国药物代谢动力学青年科学家论坛暨刘昌孝人才奖颁奖大会

作者：张梓倩盛莉李燕中国医学科学院北京协和医学院药物研究所药物代谢室天然药物活性物质与功能国家重点实验室活性物质发现与适药化研究北京市重点实验室

目的:IMM-H004为新型香豆素类脑保护剂,其葡糖醛酸化代谢产物IMM-H004G脑组织暴露量高于原型药,为IMM-H004的体内活性形式之一。本研究探讨了脑内IMM-H004是否存在原位代谢以及缺血再灌注损伤对葡糖醛酸化代谢的影响。方法:建立氧糖剥... 详细信息

目的:IMM-H004为新型香豆素类脑保护剂,其葡糖醛酸化代谢产物IMM-H004G脑组织暴露量高于原型药,为IMM-H004的体内活性形式之一。本研究探讨了脑内IMM-H004是否存在原位代谢以及缺血再灌注损伤对葡糖醛酸化代谢的影响。方法:建立氧糖剥夺再灌注细胞模型和全脑缺血再灌注大鼠模型;测定IMM-H004G在细胞和大鼠各脑区的含量;脑组织匀浆UGTs活性及UGTs、Nrf2基因表达水平。结果:人源重组UGT1A1、1A3、1A6、1A7、1A8、1A9、1A10、2B15可参与IMM-H004G的生成。HEB细胞中可检测到以上UGTs mRNA表达,其中UGT1A7表达量明显高于其它亚型。IMM-H004在HEB细胞中可快速代谢为IMM-H004G后排出细胞外。而UGTs mRNA在SY5Y细胞中表达较低,IMM-H004无明显代谢。大鼠侧脑室注射IMM-H004后仅下丘脑可见IMM-H004G生成,但生成量明显低于静脉给药的脑内水平。氧糖剥夺再灌注损伤可引起HEB细胞Nrf2、UGTs基因表达降低,细胞IMM-H004G的生成量显著下降,但全脑缺血再灌注损伤后脑UGT、β-葡萄糖苷酸酶活性以及下丘脑中IMM-H004G的暴露量均无明显改变。结论:IMM-H004在脑组织中存在葡糖醛酸化代谢,但脑原位代谢可能不是脑内IMM-H004G的主要来源。缺血再灌注损伤可导致细胞内葡萄糖醛酸代谢活性下降,但动物脑内药物葡萄糖醛酸代谢水平无明显改变。上述研究为了解IMM-H004的脑内代谢和脑缺血再灌注损伤对葡萄糖醛酸代谢的影响提供了有价值的参考依据。

关键词： IMM-H004 葡萄糖醛酸代谢脑缺血再灌注

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治疗银屑病药物SYL927原料药中有关物质的合成

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中国新药杂志 2016年第15期25卷 1708-1715页

作者：肖琼李彤汪小涧张蕾磊张婷婷马辰尹大力中国医学科学院北京协和医学院药物研究所活性物质发现与适药化北京市重点实验室

目的:SYL927是一种新型的选择性S1P;受体激动剂。目前,作为治疗银屑病药物处于临床前研究阶段。为了对原料药中有关物质进行定量控制,本实验合成了存在于原料药中的3个有关物质。方法:以合成中间体2-(2-（[1,1’-联苯]-4-基）乙基)-2-... 详细信息

目的:SYL927是一种新型的选择性S1P;受体激动剂。目前,作为治疗银屑病药物处于临床前研究阶段。为了对原料药中有关物质进行定量控制,本实验合成了存在于原料药中的3个有关物质。方法:以合成中间体2-(2-（[1,1’-联苯]-4-基）乙基)-2-乙酰氨基丙二酸二乙酯为起始原料,经付克酰化后分别与羟基乙酸和乙酸成酯再经过环合、还原、水解、成盐等方法,得到有关物质1和2,收率分别为22%和35%。以合成中间体2-乙酰氨基-2-(2-(4’-（2-乙基噁唑-4-基）-[1,1’-联苯]-4-基)乙基)丙二酸二乙酯为起始原料,经过水解、脱羧、还原等方法,得到有关物质3,收率81%。结果:化合物的结构均经NMR和MS确证。结论:采用HPLC以及LC-MS比对的方法,确定了原料药中的有关物质为化合物1,2和3。

关键词： SYL927 S1P1受体激动剂有关物质合成

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噁二唑类黄嘌呤氧化酶抑制剂的设计合成及活性评价

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药学学报 2016年第6期51卷 954-960页

作者：严定安张蕾田金英叶菲肖志艳中国医学科学院北京协和医学院药物研究所活性物质发现与适药化研究北京市重点实验室北京100050 中国医学科学院北京协和医学院药物研究所新药作用机制研究与药效评价北京市重点实验室北京100050

黄嘌呤氧化酶(xanthine oxidase,XO)是治疗高尿酸血症及痛风的重要靶标。本文基于已上市的非嘌呤类XO抑制剂非布索坦(febuxostat)和托匹司他(topiroxostat),采用分子拼接和电子等排原理,设计合成了14个噁二唑类化合物并评价了它们对黄... 详细信息

黄嘌呤氧化酶(xanthine oxidase,XO)是治疗高尿酸血症及痛风的重要靶标。本文基于已上市的非嘌呤类XO抑制剂非布索坦(febuxostat)和托匹司他(topiroxostat),采用分子拼接和电子等排原理,设计合成了14个噁二唑类化合物并评价了它们对黄嘌呤氧化酶的抑制作用,其中5个化合物在10μmol·L^(-1)浓度下具有明显的体外酶抑制活性。

关键词：黄嘌呤氧化酶高尿酸血症噁二唑衍生物

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IMM-H004的脑内代谢研究

IMM-H004的脑内代谢研究

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第三届全国药物代谢动力学青年科学家论坛

作者：张梓倩盛莉李燕中国医学科学院、北京协和医学院药物研究所药物代谢室天然药物活性物质与功能国家重点实验室活性物质发现与适药化研究北京市重点实验室北京100050

目的：IMM-H004为新型香豆素类脑保护剂，其葡糖醛酸化代谢产物IMM-H004G脑组织暴露量高于原型药，为IMM-H004的体内活性形式之一。本研究探讨了脑内IMM-H004是否存在原位代谢以及缺血再灌注损伤对葡糖醛酸化代谢的影响。

关键词： IMM-H004 葡萄糖醛酸代谢脑缺血再灌注

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布格呋喃体内代谢产物的合成

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中国药科大学学报 2016年第6期47卷 673-677页

作者：肖琼刘畅尹大力中国医学科学院、北京协和医学院药物研究所活性物质发现与适药化北京市重点实验室北京100050 北京积水潭医院北京100035

布格呋喃(AF-5)是已报道的一类具有抗焦虑活性的精神治疗药物之一,其结构由一个沉香呋喃环骨架和一个正丁基侧链组成。临床药代研究发现其新的代谢产物,推测其结构可能为烷烃链端基的羰酸化产物。为了确证其结构,以中间体(4a R,7R,8a R)... 详细信息

布格呋喃(AF-5)是已报道的一类具有抗焦虑活性的精神治疗药物之一,其结构由一个沉香呋喃环骨架和一个正丁基侧链组成。临床药代研究发现其新的代谢产物,推测其结构可能为烷烃链端基的羰酸化产物。为了确证其结构,以中间体(4a R,7R,8a R)-8a-羟基-7-(2-羟丙基-2-基)-4a-甲基八氢萘-2(1氢)-酮为原料,经6步反应,成功合成了目标化合物,总收率16.7%。化合物的结构均经NMR和MS确证。

关键词：布格呋喃 AF-5 代谢产物合成结构鉴定

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乳腺癌耐药蛋白在药物代谢动力学中的作用

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药学学报 2016年第9期51卷 1368-1377页

作者：吴祥猛盛莉贾雨霏李燕中国医学科学院、北京协和医学院药物研究所药物代谢室创新药物非临床药代/药效北京市重点实验室活性物质发现与适药化研究北京市重点实验室北京100050

乳腺癌耐药蛋白(BCRP)是体内重要的跨膜外排转运体,属于ATP结合盒转运体超家族,主要负责将内、外源性物质排至细胞外。BCRP体内分布广泛,胎盘、小肠、血脑屏障、肾小管等重要组织中均有表达,是介导药物-药物相互作用及临床用药个体差异... 详细信息

乳腺癌耐药蛋白(BCRP)是体内重要的跨膜外排转运体,属于ATP结合盒转运体超家族,主要负责将内、外源性物质排至细胞外。BCRP体内分布广泛,胎盘、小肠、血脑屏障、肾小管等重要组织中均有表达,是介导药物-药物相互作用及临床用药个体差异的重要因素之一。本文就BCRP转运体的发现、生理功能和转运机制、底物和抑制剂以及对药物代谢动力学特征的影响等方面进行总结,以期为药物转运体BCRP与药物代谢动力学的研究提供借鉴。

关键词：乳腺癌耐药蛋白药物-药物相互作用药物代谢动力学

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