检索结果-内蒙古大学图书馆

药学学报 2024年第9期59卷 2484-2490页

作者：吴瑾瑾扈金萍中国医学科学院、北京协和医学院药物研究所创新药物非临床药物代谢及PK/PD研究北京市重点实验室北京100050

蛋白靶向裂解嵌合体(proteolysis-targeting chimera, PROTAC)作为一种新兴的治疗方式,经过二十年的研究和发展,目前俨然成为新药研发领域最火热的技术之一。PROTAC分子利用细胞中天然存在的泛素-蛋白酶体系诱导靶向蛋白降解,尤其是一... 详细信息

蛋白靶向裂解嵌合体(proteolysis-targeting chimera, PROTAC)作为一种新兴的治疗方式,经过二十年的研究和发展,目前俨然成为新药研发领域最火热的技术之一。PROTAC分子利用细胞中天然存在的泛素-蛋白酶体系诱导靶向蛋白降解,尤其是一些传统小分子难以靶向的目标蛋白,并且其有望解决使用小分子药物常出现的耐药性问题。然而, PROTAC分子由于分子量较大、溶解度及膜渗透性差,口服吸收低,使其成药性研究面临诸多挑战。目前,应以药代动力学特征为着力点,不断优化设计,以期加快PROTAC药物从实验室到临床应用的转化步伐。本综述介绍了PROTAC分子的基本结构及作用机制,分析了其药代动力学特性及如何设计高效稳定的PROTAC分子,并总结了其目前在各类疾病治疗中的研究进展,评估了PROTAC药物的发展前景及面临的局限性,为PROTAC药物的进一步研究应用提供参考。

关键词：蛋白靶向裂解嵌合体药代动力学疾病靶向治疗

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胆汁酸转运体与相关疾病及药物研发进展

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药学学报 2022年第12期57卷 3576-3586页

作者：段晓延扈金萍中国医学科学院、北京协和医学院药物研究所创新药物非临床药物代谢及PK/PD研究北京市重点实验室北京100050

胆汁酸(bile acids, BAs)是胆汁的主要成分之一,在人体的脂肪代谢过程中起到重要作用。人体中95%的胆汁酸中通过肠肝循环而维持,在肠肝循环过程中,存在4个主要介导胆汁酸进行跨膜转运的转运体,每一个转运体都发挥着不可或缺的作用。已... 详细信息

胆汁酸(bile acids, BAs)是胆汁的主要成分之一,在人体的脂肪代谢过程中起到重要作用。人体中95%的胆汁酸中通过肠肝循环而维持,在肠肝循环过程中,存在4个主要介导胆汁酸进行跨膜转运的转运体,每一个转运体都发挥着不可或缺的作用。已有病例报道,胆汁酸转运体的基因缺陷会导致肠肝循环被破坏,引发严重的代谢性疾病,甚至威胁到患者生存。另一方面,代谢性疾病状态下的患者胆汁酸转运体表达也会发生改变,这提示胆汁酸转运体的改变或许是某些代谢性疾病发生的重要病理机制。因此,以胆汁酸转运体为靶点的新药研发正在成为研究热点。本综述探讨了不同胆汁酸转运体与疾病发生的关系,并对胆汁酸转运体靶点药物研发的最新进展进行总结,为后续针对胆汁酸转运体的研究提供指导。

关键词：胆汁酸肠肝循环牛磺胆酸钠协同转运多肽胆盐输出泵顶端钠依赖性胆汁酸转运体有机溶质转运体α/β

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新型抗结核化合物TBI-166在比格犬体内的生物利用度

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国际药学研究杂志 2015年第2期42卷 194-198,205页

作者：李聃盛莉赵曼曼刘鑫杨爽李燕中国医学科学院北京协和医学院药物研究所创新药物非临床药物代谢及PK/PD研究北京市重点实验室北京100050

目的建立比格犬血浆中TBI-166的LC-MS/MS测定方法,研究比格犬口服TBI-166的血浆药代动力学特征和生物利用度。方法比格犬血浆样品中加入TBI-166和内标普萘洛尔后经乙腈沉淀蛋白。HPLC分离采用Symmetry C8（2.1 mm×50 mm,3.5μm）柱... 详细信息

目的建立比格犬血浆中TBI-166的LC-MS/MS测定方法,研究比格犬口服TBI-166的血浆药代动力学特征和生物利用度。方法比格犬血浆样品中加入TBI-166和内标普萘洛尔后经乙腈沉淀蛋白。HPLC分离采用Symmetry C8（2.1 mm×50 mm,3.5μm）柱,流动相为含0.1%甲酸的乙腈-水,梯度洗脱,流速为0.2 ml/min质谱检测采用电喷雾离子源,正离子选择反应监测（SRM）模式检测m/z 590→478（TBI-166）和m/z 260→183（普萘洛尔,内标）。应用上述LC-MS/MS方法测定比格犬口服TBI-166（3 mg/kg）和静脉注射（0.5 mg/kg）后的血浆药物浓度,用Win Nonlin软件计算药代动力学参数和绝对生物利用度。结果比格犬血浆中TBI-166在2~1000 ng/ml浓度范围内线性关系良好,日内和日间精密度〈10%、回收率〉98.6%、无明显基质效应且血浆样品稳定性好。雌雄比格犬口服TBI-166（3mg/kg）后血药浓度分别于（4.4±3.5）和（1.4±0.5）h达峰,血药峰浓度分别为（122.0±34.6）和（65.4±2.3）ng/ml,AUC（0-t）为（2615.1±1524.4）和（897.2±318.6）h·μg/L。雌雄比格犬静注TBI-166（0.5mg/kg）后t1/2z为（112.9±25.3）和（69.6±35.3）h、CL为（0.3±0.1）和（0.2±0.1）L/（h·kg）、AUC（0-t）为（3222.4±1656.2）和（1798.0±729.2）h·μg/L。雌雄比格犬口服TBI-166生物利用度分别为13.5%和8.3%。结论本研究建立了比格犬血浆中TBI-166的LC-MS/MS测定方法,该方法准确、简便、灵敏。比格犬口服TBI-166后体内消除较慢,具有一定性别差异,生物利用度为8.3%~13.5%。

关键词：抗结核药 TBI-166 液相色谱-质谱联用法药代动力学生物利用度

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吡罗昔康多晶型分子间相互作用的分析研究

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药学学报 2022年第7期57卷 2171-2176页

作者：邢文慧邢逞喻红梅房政钰张丽龚宁波吕扬北京协和医学院、中国医学科学院药物研究所晶型药物研究北京市重点实验室北京100050

吡罗昔康具有多晶型现象。不同的晶型可呈现不同的理化性质与生物活性,深入探讨分子间相互作用对于揭示多晶型的形成机制及性质差异至关重要。本论文利用Hirshfeld表面分析和半经验方法计算分析了7种吡罗昔康的多晶型中分子间相互作用,... 详细信息

吡罗昔康具有多晶型现象。不同的晶型可呈现不同的理化性质与生物活性,深入探讨分子间相互作用对于揭示多晶型的形成机制及性质差异至关重要。本论文利用Hirshfeld表面分析和半经验方法计算分析了7种吡罗昔康的多晶型中分子间相互作用,结果显示,Hirshfeld表面分析方法能清晰直观地揭示各分子间相互作用,其中H…H,O…H/H…O和N…H/H…N相互作用占据总能量的95%,不同晶型的作用力的比例和分布存在差异。原子间库伦-伦敦-泡利(AA-CLP)能量计算表明,水合物的晶格能明显低于无水晶型的晶格能,在具体的能量分布中,色散力的贡献最为突出。进一步的相互作用能分析发现:在以吡罗昔康分子为中心3.8?距离范围内,不同晶型的吡罗昔康分子与周围分子存在不同的相互作用能。

关键词：多晶型 Hirshfeld表面分析晶体结构吡罗昔康能量计算

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鞘氨醇-1-磷酸信号通路相关的药物研究进展

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药学学报 2016年第12期51卷 1822-1828页

作者：白洁扈金萍中国医学科学院、北京协和医学院药物研究所创新药物非临床药物代谢及PK/PD研究北京市重点实验室北京100050

鞘氨醇-1-磷酸(S1P)是鞘磷脂代谢产生的一种生物活性脂类,参与细胞的多种基本功能,如细胞增殖、迁移、存活及细胞间信号转导等。S1P信号通路可以调节免疫细胞迁移、调节血管再生、参与肿瘤发展等。S1P在细胞内由鞘氨醇经特定的鞘氨醇激... 详细信息

鞘氨醇-1-磷酸(S1P)是鞘磷脂代谢产生的一种生物活性脂类,参与细胞的多种基本功能,如细胞增殖、迁移、存活及细胞间信号转导等。S1P信号通路可以调节免疫细胞迁移、调节血管再生、参与肿瘤发展等。S1P在细胞内由鞘氨醇经特定的鞘氨醇激酶(SPHK)催化生成,也可经S1P磷酸化酶或S1P裂解酶(S1PL)分解,从而保证了人体生理环境中S1P的动态平衡。S1P可作为第二信使直接作用于细胞内靶标,也可以被转运蛋白转运到细胞外与相应受体(S1PR)结合后发挥生物效应。以S1P信号通路为靶点的药物研发是目前医药领域研究的热点。本文简要介绍了S1P信号通路的生理功能及相关的药物研究进展。

关键词：鞘氨醇-1-磷酸生理功能药物进展

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有机阴离子转运多肽活性及表达调控的影响因素

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药学学报 2015年第4期50卷 400-405页

作者：赵曼曼李聃李燕中国医学科学院、北京协和医学院药物研究所、创新药物非临床药物代谢及PK/PD研究北京市重点实验室北京100050

有机阴离子转运多肽(organic anion transporting polypeptides,OATP)是一类重要的跨膜摄取转运体,属于溶质转运体(solute carrier,SLC)超家族,以Na+和ATP非依赖方式参与内源物(胆汁酸、胆红素、前列腺素、甲状腺激素和甾体激素结合物)... 详细信息

有机阴离子转运多肽(organic anion transporting polypeptides,OATP)是一类重要的跨膜摄取转运体,属于溶质转运体(solute carrier,SLC)超家族,以Na+和ATP非依赖方式参与内源物(胆汁酸、胆红素、前列腺素、甲状腺激素和甾体激素结合物)、药物及毒物转运。多种因素(如激素、炎症因子和药物等)会影响OATP的分布、表达及活性,引起底物在组织器官内蓄积的改变,导致食物-药物及药物-药物相互作用。癌组织内OATP分布特性及表达变化可能参与肿瘤的病理过程。表观基因组学调节与OATP的特异性分布有关。本文就参与OATP表达及功能调控的因素进行综述,为药物研发及发病机制的阐明提供线索。

关键词：有机阴离子转运多肽表达活性调控

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百可利对6-羟多巴胺不同注射位点帕金森病模型大鼠的治疗作用

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中国药理学通报 2015年第5期31卷 623-630页

作者：何国荣穆鑫李晓秀王月华方莲花孙岚吕扬杜冠华中国医学科学院北京协和医学院药物研究所"药物靶点研究与新药筛选"北京市重点实验室北京100050 中国医学科学院北京协和医学院药物研究所"晶型药物研究"北京市重点实验室北京100050 中国医学科学院北京协和医学院药物研究所"天然药物活性物质与功能"国家重点实验室北京100050

目的观察百可利对6-羟多巴胺(6-OHDA)内侧前脑束(MFB)和纹状体尾壳核(CPu)两个不同注射位点帕金森病(PD)模型大鼠的治疗作用,两个注射位点模型分别记为:MFB-M,CPu-M。方法运用6-OHDA两点注射法,损毁大鼠左侧中脑多巴胺能神经元,制备PD... 详细信息

目的观察百可利对6-羟多巴胺(6-OHDA)内侧前脑束(MFB)和纹状体尾壳核(CPu)两个不同注射位点帕金森病(PD)模型大鼠的治疗作用,两个注射位点模型分别记为:MFB-M,CPu-M。方法运用6-OHDA两点注射法,损毁大鼠左侧中脑多巴胺能神经元,制备PD模型。记录大鼠后肢肌电(EMG)信号频率观察肌肉震颤;测定大鼠自主活动;电化学法检测纹状体内多巴胺(DA)及其代谢产物含量;免疫组化法检测大鼠脑内酪氨酸羟化酶(TH)、OX-42表达;观察神经元超微结构变化。结果给药3周后,两个注射位点的模型组行为改变趋势一致,百可利在两个注射位点的模型动物上药效表现不同,在CPu-M组可明显提高PD大鼠自主活动数(P<0.05)。EMG信号分析显示,在MFB-M组,给予百可利,肌电频率降低55%;在CPu-M组,给予百可利,肌电频率降低60%。EMG时效研究表明,在CPu-M组,百可利药效持续420 min以上。纹状体递质水平显示,两个注射位点的模型组DA递质水平差异很大,在CPu-M组,百可利能够明显升高DA水平(P<0.05)。两个注射位点的模型组免疫组织化学结果趋势一致,在CPu-M组,百可利有更明显神经元保护作用(P<0.05),在MFB-M组,百可利抑制小胶质细胞过度激活作用更强(P<0.01)。结论不同注射位点制备的PD模型能够反映不同时期PD的病理变化,百可利可通过抑制炎性介质生成和释放、保护残存神经元、恢复神经元功能等机制改善PD不同发病时期模型动物的行为学症状。

关键词：百可利帕金森病 6-羟多巴胺黑质纹状体通路内侧前脑束纹状体尾壳核神经保护

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绿原酸的药理作用及机制研究进展

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药学学报 2020年第10期55卷 2273-2280页

作者：王庆华杜婷婷张智慧季鸣胡海宇陈晓光中国医学科学院、北京协和医学院药物研究所中国医学科学院小分子肿瘤免疫治疗药物研究重点实验室北京100050

近年来,随着绿原酸研究的不断拓展和深入,其在医药、化工和食品等领域被广泛应用,具有潜在的、广阔的应用前景。绿原酸作为一种水溶性酚类化合物,在植物界中分布广泛,展现出较强的生物活性和多方面的药理作用。本文拟从抗菌、抗病毒、... 详细信息

近年来,随着绿原酸研究的不断拓展和深入,其在医药、化工和食品等领域被广泛应用,具有潜在的、广阔的应用前景。绿原酸作为一种水溶性酚类化合物,在植物界中分布广泛,展现出较强的生物活性和多方面的药理作用。本文拟从抗菌、抗病毒、抗肿瘤、抗氧化和抗炎以及治疗代谢类疾病等几个方面对绿原酸的药理作用及机制作一综述,旨在为绿原酸作用机制的深入研究以及作用靶点的确证提供重要的理论依据。

关键词：绿原酸抗菌活性抗病毒活性抗肿瘤活性抗氧化活性抗炎活性代谢调节活性作用机制

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一氧化氮检测荧光探针在疾病诊断中的应用进展

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中国医药生物技术 2025年第2期20卷 181-189页

作者：冯永威许佑君张青扬胡海宇沈阳药科大学制药工程学院辽宁110016 中国医学科学院北京协和医学院药物研究所合成药物化学研究室北京100050

一氧化氮(NO)作为重要的气体信号分子,与人类多种疾病紧密相关,NO浓度的实时监测和定量分析在疾病机制研究中具有重要意义。荧光探针因其高灵敏度、选择性、时空分辨率、非侵入性及操作便捷性,已成为NO检测的重要工具。然而,开发同时具... 详细信息

一氧化氮(NO)作为重要的气体信号分子,与人类多种疾病紧密相关,NO浓度的实时监测和定量分析在疾病机制研究中具有重要意义。荧光探针因其高灵敏度、选择性、时空分辨率、非侵入性及操作便捷性,已成为NO检测的重要工具。然而,开发同时具备高选择性、高灵敏度、低荧光背景干扰、低细胞毒性可以用于NO实时定量检测的荧光探针仍面临诸多挑战。本综述全面回顾了近五年来NO响应型荧光探针的研究进展,按疾病类型进行分类,重点讨论了探针设计策略、NO响应机制以及其在生物成像和疾病实时监测中的应用潜力。

关键词：一氧化氮荧光探针疾病诊断可视化实时检测

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胰高血糖素样肽1(28-36)酰胺靶向线粒体相关途径抑制转化生长因子β介导的肺成纤维细胞活化

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中国医药 2025年第4期20卷 535-538页

作者：董泽海侯思彤赏霖骄刘雨欣吕晓希于洋王晓霞北京医院内分泌科国家老年医学中心中国医学科学院北京协和医学院研究生院北京100730 呼吸和共病全国重点实验室中国医学科学院北京协和医学院药物研究所北京100050

目的探讨胰高血糖素样肽1(GLP-1)代谢片段GLP-1(28-36)酰胺对转化生长因子β(TGF-β)介导的肺成纤维细胞增殖和活化的影响及可能的作用机制。方法取小鼠肺成纤维细胞(MLg细胞)分为对照组、TGF-β组、TGF-β+利拉鲁肽组、TGF-β+GLP-1(28... 详细信息

目的探讨胰高血糖素样肽1(GLP-1)代谢片段GLP-1(28-36)酰胺对转化生长因子β(TGF-β)介导的肺成纤维细胞增殖和活化的影响及可能的作用机制。方法取小鼠肺成纤维细胞(MLg细胞)分为对照组、TGF-β组、TGF-β+利拉鲁肽组、TGF-β+GLP-1(28-36)酰胺组,通过蛋白质印迹法检测MLg细胞Smad同源物3(SMAD3)磷酸化水平;细胞计数试剂盒8法检测MLg细胞增殖情况;通过带生物素标记的GLP-1(28-36)酰胺[BIOT(28-36)]和链霉素琼脂糖对MLg细胞裂解物进行配体垂钓;对垂钓得到的蛋白样品进行高效液相色谱-串联质谱分析;根据质谱分析数据筛选丰度前100的蛋白进行生物信息学分析,进一步筛选可能与GLP-1(28-36)酰胺相互结合的蛋白;通过Autodock vina1.5.6软件进行分子对接初步验证蛋白之间的结合。结果与对照组比较,TGF-β组MLg细胞SMAD3磷酸化水平升高(P<0.01)、细胞增殖率上升(P<0.05)。与TGF-β组比较,TGF-β+GLP-1(28-36)酰胺组MLg细胞SMAD3磷酸化水平下降[(0.677±0.046)比(1.414±0.037)](P<0.05),增殖率差异无统计学意义(P>0.05)。生物信息学分析筛选得到线粒体蛋白YME1样1ATP酶(YME1L1)、磷酸甘油酸变位酶5(PGAM5)、线粒体翻译延伸因子Tu(TUFM)、热休克蛋白家族D成员1(HSPD1)、溶质载体家族25成员5(SLC25A5)可能与GLP-1(28-36)酰胺相互结合。Autodock vina1.5.6软件进行分子对接并使用Pymol 3.1软件可视化处理,验证上述蛋白与GLP-1(28-36)酰胺的Docking Score均<-4 kcal/mol。结论GLP-1(28-36)酰胺能抑制TGF-β介导的肺成纤维细胞活化,其可能是通过线粒体相关途径发挥作用的,能与GLP-1(28-36)酰胺直接结合的蛋白可能是YME1L1、PGAM5、TUFM、HSPD1、SLC25A5等线粒体蛋白。

关键词：胰高血糖素样肽1(28-36)酰胺肺纤维化转化生长因子β 线粒体配体垂钓

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