检索结果-内蒙古大学图书馆

药学学报 2014年第5期49卷 632-638页

作者：尹雯雯陈正汤雁波叶菲田金英肖志艳中国医学科学院、北京协和医学院药物研究所、活性物质发现与适药化研究北京市重点实验室中国医学科学院、北京协和医学院药物研究所、新药作用机制研究与药效评价北京市重点实验室北京100050

蛋白酪氨酸磷酸酶(protein tyrosine phosphatase,PTP)1B是治疗2型糖尿病(T2DM)及肥胖症的潜在靶点。在前期研究中,基于PTP1B酶的变构抑制位点设计得到了具有体内胰岛素增敏作用的苯甲酰磺胺噻唑类非竞争性PTP1B抑制剂II。本文基于化合... 详细信息

蛋白酪氨酸磷酸酶(protein tyrosine phosphatase,PTP)1B是治疗2型糖尿病(T2DM)及肥胖症的潜在靶点。在前期研究中,基于PTP1B酶的变构抑制位点设计得到了具有体内胰岛素增敏作用的苯甲酰磺胺噻唑类非竞争性PTP1B抑制剂II。本文基于化合物II进行了初步的构效关系研究,共设计合成新化合物13个,其中化合物10具有显著的PTP1B抑制作用,其对人重组PTP1B的半数抑制浓度IC50为3.97μmol·L-1,与化合物II相当。

关键词： PTP1B抑制剂苯甲酰磺胺噻唑类变构抑制位点

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ThiS可能作为一个原核翻译后修饰分子通过二硫键结合细胞蛋白(英文)

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中国生物化学与分子生物学报 2014年第7期30卷 685-690页

作者：许建刘力力闫征王楠中国医学科学院北京协和医学院药物研究所新药作用机制研究与药效评价北京市重点实验室北京100050

泛素及其相关蛋白是真核细胞中广泛存在的结构高度保守的一类小分子蛋白,参与蛋白翻译后修饰.尽管在少数原核种属含有Pupylation这样的翻译后修饰,在原核细胞中尚未发现通用的泛素样修饰系统.ThiS是原核细胞广泛存在的泛素样小蛋白分子... 详细信息

泛素及其相关蛋白是真核细胞中广泛存在的结构高度保守的一类小分子蛋白,参与蛋白翻译后修饰.尽管在少数原核种属含有Pupylation这样的翻译后修饰,在原核细胞中尚未发现通用的泛素样修饰系统.ThiS是原核细胞广泛存在的泛素样小蛋白分子,它作为硫转运蛋白参与辅助因子的合成.当与靶蛋白融合重组表达时,ThiS可降低靶蛋白在大肠杆菌中的稳定性.本研究旨在探讨ThiS是否可能在原核细胞中参与翻译后修饰.ThiS在大肠杆菌中重组表达时,它可与细胞蛋白游离巯基发生共价结合,但与真核细胞泛素修饰不同,ThiS是通过12位半胱氨酸的游离巯基与蛋白形成二硫键,而不是通过C端活化的硫代羧基的转化过程发生共价结合.在细胞内,氧化应激可诱导ThiS与蛋白的共价结合.结果提示,ThiS在大肠杆菌中与细胞蛋白的结合,可能与真核细胞泛素化修饰在功能上存在进化联系;原核细胞中这种ThiS的结合形式可能代表一种古老的原核泛素样修饰方式.

关键词：原核生物硫转运蛋白翻译后修饰二硫键氧化应激

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应用基于NMR代谢组学评价2',3',5'-三氧乙酰基-N_6-(3-羟基苯胺)腺苷剂量相关效应(英文)

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药学学报 2014年第5期49卷 679-685页

作者：苗朝霞杨柳江春迎王映红朱海波中国医学科学院、北京协和医学院药物研究所天然药物活性物质与功能国家重点实验室新药作用机制研究与药效评价北京市重点实验室北京100050

2',3',5'-三氧乙酰基-N6-(3-羟基苯胺)腺苷(WS070117)是天然产物虫草素的衍生物,体内外实验证明它具有显著脂质调节活性,并且毒性低。本次研究采用基于NMR代谢组学方法评价不同剂量WS070117调血脂活性。高脂血地鼠用6个不... 详细信息

2',3',5'-三氧乙酰基-N6-(3-羟基苯胺)腺苷(WS070117)是天然产物虫草素的衍生物,体内外实验证明它具有显著脂质调节活性,并且毒性低。本次研究采用基于NMR代谢组学方法评价不同剂量WS070117调血脂活性。高脂血地鼠用6个不同剂量的WS070117(3、12、50、100、200和400 mg·kg-1·d-1)治疗。采用主成分分析法(PCA)及正交偏最小二乘法-判别分析法(OPLS-DA)两种多变量方法分析地鼠血清氢图谱。结果表明,WS070117能有效调节高脂血地鼠脂代谢、胆碱代谢及糖代谢紊乱,且其效应与剂量呈正相关。3 mg·kg-1·d-1的WS070117具有微弱脂质调节活性,而12和50 mg·kg-1·d-1的WS070117都显著调节代谢物浓度向正常水平转归,当WS070117的剂量达到100 mg·kg-1·d-1时,它的脂质调节活性强于阳性对照药。结果表明,基于NMR代谢组学可能成为评价调血脂化合物剂量效应关系的有效方法。

关键词： 2’ 3’ 5'-三氧乙酰基-N6-(3-羟基苯胺)腺苷剂量相关效应 NMR 代谢组学

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H7N9禽流感病毒野生或突变神经氨酸酶对奥司他韦及扎那米韦敏感性的研究

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病毒学报 2014年第4期30卷 396-401页

作者：魏燕楠张超陈勍郭颖北京协和医学院&中国医学科学院药物研究所新药作用机制研究与药效评价北京市重点实验室北京100050 天津市肿瘤医院药学部天津300060

本文研究了野生和突变H7N9禽流感病毒神经氨酸酶（Neuraminidase,NA）对奥司他韦羧酸盐及扎那米韦的敏感性。将密码子优化的H7N9（A/Hangzhou/1/2013）病毒神经氨酸酶DNA克隆到pcDNA3.1/His载体（简称NAH7N9-WT质粒）后,将该质粒转染293... 详细信息

本文研究了野生和突变H7N9禽流感病毒神经氨酸酶（Neuraminidase,NA）对奥司他韦羧酸盐及扎那米韦的敏感性。将密码子优化的H7N9（A/Hangzhou/1/2013）病毒神经氨酸酶DNA克隆到pcDNA3.1/His载体（简称NAH7N9-WT质粒）后,将该质粒转染293T细胞,48h后裂解收集上清液,得到野生型H7N9神经氨酸酶。利用一步PCR突变法,在NAH7N9-WT质粒中引入H274Y和R292K突变（NA以N2编号）,简称NAH7N9-H274Y、NAH7N9-R292K质粒,测序确认正确后将两种突变质粒转染293T细胞,48h后裂解收集上清液,获得突变H7N9神经氨酸酶。Western blot鉴定野生和突变NA的表达。以4-MUNANA为底物检测野生及突变NA活性,检测奥司他韦羧酸盐和扎那米韦对野生及突变NA的抑制活性。结果显示,野生及突变NA质粒转染细胞后均获得了分子量约为70kD的目标蛋白,但H274Y突变酶的表达量显著低于野生酶及R292K突变酶;所表达的NAH7N9-WT、NAH7N9-H274Y和NAH7N9-R292K均有活性;奥司他韦羧酸盐对NAH7N9-WT、NAH7N9-H274Y和NAH7N9-R292K的半数抑制浓度分别为1.6nM、15.1nM和大于1 000nM,耐药倍数分别为9和大于625倍;扎那米韦对NAH7N9-WT、NAH7N9-H274Y和NAH7N9-R292K的半数抑制浓度分别为1.1nM、1.4nM和38.0nM,耐药倍数分别为1.3和34倍。本研究结果表明奥司他韦和扎那米韦可显著抑制NAH7N9-WT活性,NAH7N9-R292K对奥司他韦和扎那米韦有显著的耐药性（耐药倍数34~625倍）,NAH7N9-H274Y对奥司他韦和扎那米韦敏感（耐药倍数1~9倍）。结果提示,临床感染H7N9的患者可用扎那米韦或奥司他韦治疗,但当该病毒发生NAH7N9-R292K突变时,建议停止使用这两种药物。

关键词： H7N9禽流感病毒神经氨酸酶 H274Y R292K突变型耐药性

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精氨酸对牛胰核糖核酸酶氧化复性的时相性抑制作用

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生命科学研究 2014年第1期18卷 12-20页

作者：冯崔香邓丽刚闫征杜国华王楠中国医学科学院&北京协和医学院药物研究所新药作用机制研究与药效评价北京市重点实验室中国北京100050

精氨酸常在重组蛋白的体外复性中,作为一种小分子添加剂用于抑制蛋白聚集。精氨酸对蛋白复性折叠过程本身的影响尚不清楚。首次以不易聚集的牛胰核糖核酸酶为研究对象,通过飞行质谱检测氧化复性中间体的变化,通过酶学活性检测蛋白活性... 详细信息

精氨酸常在重组蛋白的体外复性中,作为一种小分子添加剂用于抑制蛋白聚集。精氨酸对蛋白复性折叠过程本身的影响尚不清楚。首次以不易聚集的牛胰核糖核酸酶为研究对象,通过飞行质谱检测氧化复性中间体的变化,通过酶学活性检测蛋白活性的恢复过程,观察了精氨酸对氧化复性的直接影响。发现不同浓度精氨酸对牛胰核糖核酸酶的氧化复性有直接的抑制作用。特别在0.5 mol/L浓度时,精氨酸对牛胰核糖核酸酶氧化复性的抑制作用具有独特的时相依赖性:早期复性可持续至4 h,其活性恢复达30%后,晚期复性基本终止。这种抑制特征与脲的抑制作用有明显的不同,精氨酸没有完全抑制关键结构中间体的形成。结果说明,牛胰核糖核酸酶的氧化复性,除经关键结构中间体的主要通路外,还可能存在一个潜在复性通路,它是其氧化复性后期的关键限速通路。该复性通路可以被0.5 mol/L精氨酸完全阻断。

关键词：精氨酸牛胰核糖核酸酶氧化复性中间体

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自噬影响衰老及老年病的研究进展

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药学学报 2014年第6期49卷 764-773页

作者：花芳余娇娇李珂胡卓伟中国医学科学院、北京协和医学院药物研究所天然药物活性物质与功能国家重点实验室新药作用机制研究与药效评价北京市重点实验室(BZ0150)北京100050 中国医学科学院、北京协和医学院医药生物技术研究所北京100050

自噬是降解损伤及丧失功能的细胞器或蛋白,维持细胞更新和稳态的关键细胞机制。衰老是随时间逐渐出现的细胞修复机制障碍,导致损伤的分子、细胞大量堆积,并伴随功能障碍。衰老往往伴随自噬活性不足,而许多老年病受累组织也存在自噬功能... 详细信息

自噬是降解损伤及丧失功能的细胞器或蛋白,维持细胞更新和稳态的关键细胞机制。衰老是随时间逐渐出现的细胞修复机制障碍,导致损伤的分子、细胞大量堆积,并伴随功能障碍。衰老往往伴随自噬活性不足,而许多老年病受累组织也存在自噬功能异常。最近的研究证明,自噬缺失导致突变和错误折叠的蛋白质在细胞内聚集是神经退行性疾病产生和发展的物质基础,而自噬在肿瘤、组织纤维增生以及心血管等不同类型疾病或疾病的不同阶段发挥双重调节作用。本文综述了最近有关自噬参与调节衰老和几种老年病发病分子细胞机制方面的研究进展,并概述了通过调节自噬活性防治老年病的策略。

关键词：自噬衰老神经退行性疾病纤维化肿瘤心血管疾病

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α突触核蛋白作用核苷酸序列的体外筛选研究

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中国药理学通报 2014年第9期30卷 1225-1229页

作者：马开利宋连昆苑玉和张莹李莉杨金玲朱平陈乃宏中国医学科学院·北京协和医学院药物研究所天然药物活性物质与功能国家重点实验室新药作用机制研究与药效评价北京市重点实验室药理学研究室北京100050 中国医学科学院·北京协和医学院医学生物学研究所云南昆明650118

目的体外筛选α突触核蛋白可能作用的核苷酸序列。方法根据碱基组成特征合成一系列的核苷酸序列,与α突触核蛋白-绿色荧光蛋白(α-synuclein-green fluorescent protein,α-syn-GFP)融合蛋白混合,采用圆二色谱分析色谱峰的变化情况。结... 详细信息

目的体外筛选α突触核蛋白可能作用的核苷酸序列。方法根据碱基组成特征合成一系列的核苷酸序列,与α突触核蛋白-绿色荧光蛋白(α-synuclein-green fluorescent protein,α-syn-GFP)融合蛋白混合,采用圆二色谱分析色谱峰的变化情况。结果α突触核蛋白-绿色荧光蛋白融合蛋白混合入GC-box样核苷酸序列后导致色谱峰发生较大变化。结论α突触核蛋白转位进入细胞核后,可能通过作用于GC box样核苷酸序列,参与细胞核内的基因表达调控,从而发挥其生理或病理作用。

关键词： α突触核蛋白核苷酸序列圆二色谱 GC-box样序列核定位帕金森病

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STAT3小分子抑制剂FLLL31对卵白蛋白致敏小鼠气道炎症治疗活性的初步研究

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生物技术通讯 2014年第3期25卷 337-340页

作者：袁绍鹏白金叶玄玲玲侯琦中国医学科学院北京协和医学院药物研究所新药作用机制研究与药效评价北京市重点实验室北京100050

目的：研究新结构化合物FLLL31抑制卵白蛋白（OVA）致敏引发的小鼠气道炎症的活性，探讨FLLL31治疗哮喘的初步疗效。方法：雄性BALB／c小鼠（18—20g）随机分为4组，每组10只，包括正常对照组（Control组）、模型对照组（OVA组）、地塞... 详细信息

目的：研究新结构化合物FLLL31抑制卵白蛋白（OVA）致敏引发的小鼠气道炎症的活性，探讨FLLL31治疗哮喘的初步疗效。方法：雄性BALB／c小鼠（18—20g）随机分为4组，每组10只，包括正常对照组（Control组）、模型对照组（OVA组）、地塞米松组（1mg／kg，腹腔注射）和FLLL31组（15mg／kg，口服灌胃）。各组小鼠分别于第0d和第14d致敏，每只鼠腹腔注射20P,gOVA和2．25mgAI（OH），凝胶，FLLL31自致敏第24d开始给药，给药周期为7d；于第28、29、30d以气管滴入OVA进行攻击，攻击前1h给予受试化合物FLLL31及阳性药地塞米松。结果：小鼠肺灌流液炎症细胞分类计数、肺组织病理分析等实验结果证明，FLLL31以15mg／kg连续给药7d后，与模型组相比，抑制了小鼠肺部气道中炎症细胞的浸润，明显改善OVA致敏引发的小鼠气道炎症症状；ELISA结果证明FLLL31降低小鼠肺灌流液中炎症因子白细胞介素6的含量；免疫组化结果显示FLLL31降低OVA致敏小鼠肺部白细胞介素6受体浓度，减少中性粒细胞标志物淋巴细胞抗原6G（Ly6G）的表达（P〈0．05）。结论：特异抑制STAT3的新结构化合物FLLL31在体内对OVA致敏小鼠模型气道炎症有较好的改善和免疫调节活性。

关键词： FLLL31 哮喘气道炎症白细胞介素6 淋巴细胞抗原6G

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天山雪莲细胞培养物多糖对免疫介导的再生障碍性贫血模型小鼠的治疗作用研究

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医学研究杂志 2014年第1期43卷 14-17页

作者：袁绍鹏陈日道史记白金叶玄玲玲戴均贵侯琦中国医学科学院/北京协和医学院药物研究所新药作用机制研究与药效评价北京市重点实验室北京100050 中国医学科学院/北京协和医学院药物研究所天然药物活性物质与功能国家重点实验室北京100050

目的研究并探讨天山雪莲细胞培养物多糖对治疗再生障碍性贫血(AA)的疗效。方法 BALB/c小鼠,随机分为4组:①正常对照组;②AA模型组;③再造生血片组(生药7g/kg);④雪莲多糖组(500mg/kg)。建立免疫介导AA小鼠模型,于造模当日开始灌胃给药,... 详细信息

目的研究并探讨天山雪莲细胞培养物多糖对治疗再生障碍性贫血(AA)的疗效。方法 BALB/c小鼠,随机分为4组:①正常对照组;②AA模型组;③再造生血片组(生药7g/kg);④雪莲多糖组(500mg/kg)。建立免疫介导AA小鼠模型,于造模当日开始灌胃给药,每天灌胃2次,连续给药14天。给药结束后,分别测量小鼠体重及脾脏、胸腺指数,血常规检测细胞分类并计数,流式细胞仪检测骨髓造血祖细胞CD34表达量,并检测小鼠股骨病理变化。结果雪莲多糖组在给药14天后,血常规红细胞计数、血红蛋白含量等多项数据相比AA模型组有显著的提高(P<0.05)。同时,给予雪莲多糖提取物后,明显促进CD34+造血细胞在整体细胞中所占比率,并可不同程度减轻辐射照射诱发小鼠骨髓造血功能病理学改变,其活性与阳性药再造生血片相当。结论本研究的实验结果初步验证了天山雪莲细胞培养物多糖对免疫介导的AA小鼠模型的治疗活性,提示雪莲多糖提取物对治疗再生障碍性贫血有一定的治疗及改善活性。

关键词：再生障碍性贫血天山雪莲多糖骨髓造血细胞 CD34

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人工麝香对卵白蛋白致敏小鼠气道炎症损伤的保护作用

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中国医药导报 2014年第17期11卷 4-7,12页

作者：袁绍鹏白金叶章菽程桂芳侯琦中国医学科学院&北京协和医学院药物研究所新药作用机制研究与药效评价北京市重点实验室北京100050 北京联馨药业有限公司北京102600

目的研究人工麝香对卵白蛋白(OVA)致敏引发的小鼠气道炎症损伤的保护作用及其机制。方法雄性Balb/c小鼠分别于第0天和第14天腹腔注射20μg OVA和2.25 mg Al(OH)3凝胶致敏,于第28、29、30天从气管滴入OVA进行攻击,攻击前1 h给予受试化合... 详细信息

目的研究人工麝香对卵白蛋白(OVA)致敏引发的小鼠气道炎症损伤的保护作用及其机制。方法雄性Balb/c小鼠分别于第0天和第14天腹腔注射20μg OVA和2.25 mg Al(OH)3凝胶致敏,于第28、29、30天从气管滴入OVA进行攻击,攻击前1 h给予受试化合物人工麝香及阳性药地塞米松。小鼠随机分为6组:正常对照组(n=11)、模型组(OVA组,n=10)、地塞米松组(Dex组,n=10)、人工麝香给药10 d组(n=11)、人工麝香给药7 d组(n=13)、人工麝香给药5 d组(n=11)。人工麝香皮下给药100 mg/kg,分别自致敏第21、24、26天开始给药,给药周期为10、7、5 d。处死小鼠后,对小鼠的体重、脾脏和胸腺进行称重,计算脾脏、胸腺指数。检测支气管肺泡灌洗液(BALF)炎症细胞及炎症因子IL-4、IL-5及IL-17含量改变,HE染色分析小鼠肺部病理变化,免疫组化分析中性粒细胞生物标志物Ly6G/Gr-1的表达水平。结果与模型组相比,人工麝香100 mg/kg连续给药5、7 d可改善OVA致敏引发的小鼠气道炎症,明显降低小鼠BALF炎症细胞因子IL-4、IL-5、IL-17的含量(P<0.05)。细胞分类计数、肺组织病理分析及免疫组化结果表明,人工麝香能够抑制小鼠肺部气道中炎症细胞,特别是中性粒细胞的浸润,以及中性粒细胞标志物Ly6G/Gr-1的表达。结论人工麝香具有较强的减轻OVA致敏引发的小鼠气道炎症损伤的功能,提示人工麝香对于哮喘可能有一定的治疗作用。

关键词：人工麝香哮喘气道炎症中性粒细胞白介素17

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