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药物基因组学研究对急性冠脉综合征个体化治疗的启示

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中华医学杂志 2011年第24期91卷 1722-1724页

作者：张伟丽陈宇刘继斌吴永健惠汝太中国医学科学院北京协和医学院阜外心血管病医院心血管病相关基因与临床研究教育部重点实验室中德分子医学研究室北京100037 冠心病诊治中心

急性冠脉综合征是由冠状动脉痉挛引起动脉粥样斑块不稳定、破裂、血栓形成，可引发不稳定心绞痛、心肌梗死或猝死。许多心血管病药物，如抗血小板药物、抗凝药、他汀类、13受体阻滞剂等，有效治疗剂量存在较大的个体差异。

关键词：急性冠脉综合征药物基因组学个体化治疗动脉粥样斑块冠状动脉痉挛不稳定心绞痛心血管病药物抗血小板药物

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血管内皮细胞生长因子受体基因启动子区多态与脑卒中复发的关系

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中国循环杂志 2009年第4期24卷 292-295页

作者：张伟丽祝立新孙凯王曙霞汪道文惠汝太中国医学科学院北京协和医学院心血管病研究所阜外心血管病医院心血管病相关基因与临床研究教育部重点实验室(中德分子医学研究室)北京市100037 华中科技大学同济医学院附属同济医院心血管内科

目的:探讨血管内皮细胞生长因子受体(VEGFR-2)基因启动子区多态与颈动脉粥样硬化以及脑卒中复发风险的关系。方法:对1849例脑卒中患者进行前瞻性随访4.5年(中位数,范围0.1～6.0年),Cox生存回归模型分析基因多态与脑卒中复发风险的关联... 详细信息

目的:探讨血管内皮细胞生长因子受体(VEGFR-2)基因启动子区多态与颈动脉粥样硬化以及脑卒中复发风险的关系。方法:对1849例脑卒中患者进行前瞻性随访4.5年(中位数,范围0.1～6.0年),Cox生存回归模型分析基因多态与脑卒中复发风险的关联性。并在一个横断面队列研究中随机入选1123名无心脑血管病史的参加者,检测颈动脉内膜—中膜厚度,观察基因多态与动脉粥样硬化的关系。结果:长期随访过程中,355例患者发生脑卒中复发事件。携带-604TC和CC基因型的脑卒中患者4.5年累积复发率为17.1%(159/929,复发/总例数),而-604TT基因型携带者的累积复发率为21.3%(:196/920,复发/总例数)。Cox生存回归模型校正了年龄、性别和其他心血管危险因素后,-604TC和CC基因型与降低的脑卒中复发风险相关,风险比0.71(95%可信区间,0.58～0.89;P=0.002);这种保护作用对动脉粥样硬化性血栓性脑梗塞患者更为显著,降低复发风险达35%。多元线性回归分析表明-604C等位基因与颈动脉内膜—中膜厚度呈显著负相关(标化回归系数β=0.125;P<0.001)。结论:VEGFR-2基因启动子多态-604TC和CC基因型携带者与-604TT基因型相比,脑卒中复发风险相对较低,尤其在动脉粥样硬化性血栓性脑梗塞患者中作用更显著。其机制可能与影响动脉粥样硬化的进展有关。

关键词：血管内皮细胞生长因子受体遗传变异脑卒中复发动脉粥样硬化

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血管内皮细胞生长因子受体基因变异297Val→Ile与受体功能及脑卒中易感性

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中华医学杂志 2009年第22期89卷 1536-1539页

作者：张伟丽孙凯汪一波郑翼万鲁红秦勤汪道文廖玉华马爱群祝之明惠汝太中国医学科学院北京协和医学院阜外心血管病医院心血管病相关基因与临床研究教育部重点实验室中德分子医学研究室北京100037 充州矿业集团三十七处医院天津市胸科医院天津市心血管病研究所武汉华中科技大学同济医学院附属同济医院心血管内科武汉华中科技大学同济医学院附属协和医院心血管内科西安交通大学第一附属医院心血管内科重庆市大坪医院高血压内分泌科

目的探讨血管内皮细胞生长因子受体（VEGFR-2）基因的编码区变异对受体功能的影响及与脑卒中患病风险的关系。方法利用多中心病例-对照研究，在1849例脑卒中患者（血栓形成性脑梗死812例，腔隙性脑梗死530例，脑出血507例）和1798例对... 详细信息

目的探讨血管内皮细胞生长因子受体（VEGFR-2）基因的编码区变异对受体功能的影响及与脑卒中患病风险的关系。方法利用多中心病例-对照研究，在1849例脑卒中患者（血栓形成性脑梗死812例，腔隙性脑梗死530例，脑出血507例）和1798例对照人群中检测VEGFR-2基因编码区变异rs2305948（Val297Ile）与脑卒中易感性的关联，并在另一个独立的病例-对照研究（327例脑卒中和327例对照）中进行验证。放射性受体配体结合实验测定基因变异对VEGFR-2与配基VEGF亲和能力的改变。结果VEGFR-2基因变异297Ile携带者频率在脑出血组显著高于对照组[脑出血组：Val／Ile，155（30．6％）；Ile／Ile，16（3．2％）；对照组：Val/Ile，351（19．5％）；Ile／lle，18（1．0％）；P〈0．01]，与脑出血的高发病风险相关（OR 2．25；95％CI 1．70—2．96；P〈0．01），验证研究亦得到相似结果。常见等位基因297Val被替换为297Ile时，VEGFR-2与配基VEGF的平衡解离常数显著增加[分别为（87±9）pmol/L和（195±36）pmol/L，P〈0．01]。结论VEGFR-2基因变异297Ile降低该受体与配基的亲和能力，并与脑出血的高发病风险相关。其分子机制可能是由于VEGF／VEGFR-2信号通路下调，引起血管内皮细胞的稳态和完整性受损，在血压升高等情况下导致血管易破裂、出血。

关键词：脑卒中内皮血管内皮生长因子变异(遗传学)

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5-脂氧合酶激活蛋白(ALOX5 AP)基因单倍体型与心肌梗死易感性相关:人类基因组流行病学研究的荟萃分析

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中国分子心脏病学杂志 2009年第5期9卷 291-295页

作者：吴艳白永怿吴海英惠汝太北京协和医学院&中国医学科学院阜外心血管病医院高血压诊治中心北京协和医学院&中国医学科学院阜外心血管病医院心血管病相关基因与临床教育部重点实验室&中德分子医学研究室北京协和医学院&中国医学科学院阜外心血管病医院心血管病相关基因与临床教育部重点实验室&中德分子医学研究室100037北京市

目的既往研究提示ALOX5AP基因变异与心肌梗死(Myocardial infarction,MI)相关,但这些研究大多样本较小,结论亦不一致。本文拟系统评价ALOX5AP基因变异与MI易感性的关系。对象与方法系统检索PubMed(1967.1～2009.5)、Embase(1967.1-2009... 详细信息

目的既往研究提示ALOX5AP基因变异与心肌梗死(Myocardial infarction,MI)相关,但这些研究大多样本较小,结论亦不一致。本文拟系统评价ALOX5AP基因变异与MI易感性的关系。对象与方法系统检索PubMed(1967.1～2009.5)、Embase(1967.1-2009.5)数据库及维普(1989-2009)、CNKI(1979-2009)中文期刊数据库,并通过阅读相关综述及文章的参考文献进一步获取信息。对目前已发表的评估ALOX5AP基因变异与MI关系的候选基因关联研究进行荟萃分析。应用固定效应模型(Fixed-effect models)计算比值比(Odds ratio,OR)及其95%可信限(CI),用以描述ALOX5AP基因变异与MI的关系。结果共有5项探讨ALOX5AP基因HapA单倍体型(SG13S25G-SG13S114T-SG13S89G-SG13S32A)与MI关系的研究(合计MI病例2778人,对照2484人)及4项评估ALOX5AP基因HapB单倍体型(SG13S377A-SG13S1 14A-SG13S41A-SG13S35G)与MI关系的研究(合计MI病例1999人,对照1860人)纳入荟萃分析。5项关于HapA单倍体型的研究间无明显异质性(P=0.111,I^2=46.8%)。与非携带者相比,ALOX5AP基因HapA单倍体型携带者使MI的易感性增加24%(OR:1.24,95%可信限1.06-1.45,P=0.006)。4项关于HapB的研究亦无明显异质性(P=0.148,I^2=43.9%);与非携带者相比,ALOX5AP基因HapB单倍体型携带者使MI的易感性增加31%(OR:1.31,95%可信限1.01-1.70,P=0.04)。结论本研究提示ALOX5AP基因HapA、HapB单倍体型与MI的易感性增加有关。

关键词：荟萃分析 5-脂氧合酶激活蛋白单倍体型心肌梗死

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染色体端粒损耗对动脉粥样硬化的影响及机制

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中国医学前沿杂志（电子版） 2011年第5期3卷 7-11页

作者：张伟丽范婧尧中国医学科学院北京协和医学院阜外心血管病医院国家心血管疾病重点实验室心血管病相关基因与临床研究教育部重点实验室(中德分子医学研究室) 北京100037

端粒是真核细胞染色体末端的特殊结构,由简单的串联重复DNA序列组成,维护染色体稳定性和基因组完整性。端粒长度随年龄增大而进行性缩短,触发血管内皮/平滑肌细胞的老化及功能障碍,导致血管壁修复能力下降,促进动脉粥样硬化斑块的病理... 详细信息

端粒是真核细胞染色体末端的特殊结构,由简单的串联重复DNA序列组成,维护染色体稳定性和基因组完整性。端粒长度随年龄增大而进行性缩短,触发血管内皮/平滑肌细胞的老化及功能障碍,导致血管壁修复能力下降,促进动脉粥样硬化斑块的病理演进和不稳定,最终引发冠心病、脑卒中。一个个体的端粒长度受到基因突变、表观遗传改变、以及吸烟等环境因素的共同影响。本文主要综述了端粒对动脉粥样硬化发病机制的影响以及调控端粒长度的遗传和环境危险因素。

关键词：端粒长度动脉粥样硬化危险因素遗传

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急性冠脉综合征的药物基因组学研究进展

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中国分子心脏病学杂志 2011年第4期11卷 251-256页

作者：张伟丽宋雷陈宇刘继斌吴永健惠汝太中国医学科学院北京协和医学院阜外心血管病医院心血管病相关基因与临床研究教育部重点实验室(中德分子医学研究室) 北京市100037 中国医学科学院北京协和医学院阜外心血管病医院高血压诊治中心北京市100037 中国医学科学院北京协和医学院阜外心血管病医院冠心病诊治中心北京市100037

不同患者对许多心血管病药物的治疗效果和不良反应存在较大差异。患者的生理状态(如年龄、性别、种族、肥胖、高血压、糖尿病等)、环境危险因素(如吸烟、饮酒)、以及遗传多态性是产生个体差异的重要原因。药物基因组学(pharmacogenomics... 详细信息

不同患者对许多心血管病药物的治疗效果和不良反应存在较大差异。患者的生理状态(如年龄、性别、种族、肥胖、高血压、糖尿病等)、环境危险因素(如吸烟、饮酒)、以及遗传多态性是产生个体差异的重要原因。药物基因组学(pharmacogenomics)的目标是发现这些影响药物反应的遗传因素,阐明不同个体的药物反应(有效性和不良反应)差异,最终针对个体基因型指导个体化用药。本文对急性冠脉综合征治疗药物(包括抗血小板药物、纤溶剂、抗凝剂、β阻滞剂)的药物基因组学研究进展进行综述,并总结了目前研究的局限性及发展方向。

关键词：药物基因组学急性冠脉综合征遗传多态个体化医疗模式

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血管内皮细胞生长因子受体基因编码区变异与脑卒中复发及心血管病死率的研究

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临床心血管病杂志 2009年第6期25卷 421-425页

作者：张伟丽孙凯祝立新陈宇廖玉华万鲁红秦勤汪道文马爱群祝之明惠汝太中国医学科学院中国协和医科大学阜外心血管病医院心血管病相关基因与临床研究教育部重点实验室(中德分子医学研究室) 北京100037 华中科技大学协和医院心内科华中科技大学同济医学院心血管病研究所兖州矿业(集团)三十七处医院天津市胸科医院天津市心血管病研究所华中科技大学同济医学院附属同济医院心内科西安交通大学第一医院急诊科重庆市大坪高血压病研究所

目的:血管发育异常、损伤修复能力下降等将影响血管的正常结构与功能,与心脑血管疾病的发生及预后密切相关。本文探讨血管内皮细胞生长因子受体(VEGFR-2)基因编码区变异Val297Ile对脑卒中复发风险及心血管病死率的影响。方法:自2000-200... 详细信息

目的:血管发育异常、损伤修复能力下降等将影响血管的正常结构与功能,与心脑血管疾病的发生及预后密切相关。本文探讨血管内皮细胞生长因子受体(VEGFR-2)基因编码区变异Val297Ile对脑卒中复发风险及心血管病死率的影响。方法:自2000-2001年在全国7个临床中心入选1849例脑卒中患者(35～74岁),进行前瞻性随访4.5年(中位数,范围0.1～6.0年),收集脑卒中复发和死亡事件。Cox生存回归模型分析基因变异与脑卒中复发及病死率的关系。结果:长期随访过程中,355例发生脑卒中复发事件,180例死于心血管病事件。携带297Ile等位基因的脑卒中患者4.5年累积复发率为24.3%,心血管病死率为13.6%,显著高于297Val携带者(分别为17.4%和8.4%)。Cox生存回归模型校正了年龄、性别和其他心血管危险因素后,297Ile等位基因与增加的脑卒中复发风险(RR:1.40,95%CI1.12～1.75;P=0.003)和心血管病死率(RR:1.64,95%CI1.21～2.23;P=0.002)相关。结论:VEGFR-2基因编码区变异297Ile是一个与脑卒中高复发风险和心血管病死率相关的新的预测因子,其机制与受损血管内皮的修复能力下降有关。

关键词：脑卒中血管内皮细胞生长因子受体遗传变异复发

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血管内皮细胞生长因子基因多态与血浆浓度及脑卒中易感性研究

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临床心血管病杂志 2007年第2期23卷 86-90页

作者：张伟丽甄一松孙凯秦勤廖玉华汪道文汪雪祝之明万鲁红惠汝太中国医学科学院中国协和医科大学阜外心血管病医院心血管病相关基因与临床研究教育部重点实验室(中德分子医学研究室) 北京100037 天津市胸科医院天津市心血管病研究所华中科技大学协和医院心内科华中科技大学同济医院心内科西安交通大学第一医院急诊科重庆市大坪高血压病研究所兖州矿业(集团)三十七处医院

目的:探讨血管内皮细胞生长因子(VEGF)基因多态与血浆VEGF浓度以及脑卒中患病风险的关系。方法:采用PCR和限制性酶切片段长度多态性(RFLP)的方法,对1849例脑卒中患者和1798例对照者检测了VEGF基因启动子多态-460T/C、-116G/A和+405G/C... 详细信息

目的:探讨血管内皮细胞生长因子(VEGF)基因多态与血浆VEGF浓度以及脑卒中患病风险的关系。方法:采用PCR和限制性酶切片段长度多态性(RFLP)的方法,对1849例脑卒中患者和1798例对照者检测了VEGF基因启动子多态-460T/C、-116G/A和+405G/C的频率分布。Logistic回归模型校正传统危险因素后分析多态与脑卒中的独立相关性。ELISA法检测血浆VGEF浓度。结果:脑卒中组血浆VEGF水平显著高于对照组[分别为(291±61.9)ng/L、(225±56.3)ng/L;P<0.01];VEGF基因多态-460T/C,-116G/A和+405G/C与血浆VEGF浓度不相关(相关系数分别是:r=-0.119,P>0.05;r=0.173,P>0.05;r=0.144,P>0.05)。未发现VEGF基因多态与脑卒中的患病风险具有相关性。结论:脑卒中组血浆VEGF水平升高支持VEGF在脑卒中发病过程中的作用,但VEGF基因5'-调控区多态与脑卒中的易感性不相关。

关键词：血管内皮细胞生长因子基因多态性危险因素脑血管意外

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动脉粥样硬化性心血管病防治的新契机——遗传学和基因组学的研究

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中国分子心脏病学杂志 2009年第1期9卷 49-53页

作者：张伟丽惠汝太中国医学科学院中国协和医科大学阜外心血管病医院心血管病相关基因与临床研究教育部重点实验室(中德分子医学研究室) 北京市100037

动脉粥样硬化性心血管病(Cardiovascular disease,CVD)已成为世界范围关注的健康问题。大量证据表明心肌梗塞家族史与CVD危险相关。除了传统危险因素如年龄、高血压、血脂异常、吸烟及糖尿病等,疾病易感基因和环境因子共同作用影响着动... 详细信息

动脉粥样硬化性心血管病(Cardiovascular disease,CVD)已成为世界范围关注的健康问题。大量证据表明心肌梗塞家族史与CVD危险相关。除了传统危险因素如年龄、高血压、血脂异常、吸烟及糖尿病等,疾病易感基因和环境因子共同作用影响着动脉粥样硬化的发生发展。由于不同人群的研究结果未得到重复,基因检查用于临床和人群防治尚未成熟。虽然如此,近年来基因组学的快速发展为CVD的早期诊断和危险分层提供了广阔前景。本文综述了动脉粥样硬化性CVD的遗传学研究现状,以及全基因组关联研究和基因-环境因子相互作用的新趋势,以期促进遗传学转化为临床实践的步伐。

关键词：动脉粥样硬化性心血管病遗传学基因组学

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染色体端粒损耗与心血管病及血管危险因子的关系

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中国分子心脏病学杂志 2009年第4期9卷 246-249页

作者：陈宇张伟丽惠汝太中国医学科学院中国协和医科大学阜外心血管病医院心血管病相关基因与临床研究教育部重点实验室(中德分子医学研究室) 北京市100037

端粒是真核细胞染色体末端的特殊结构,由简单的串联重复DNA序列组成,称作细胞衰老的生物钟。端粒长度不断发生动态变化,随年龄增大而进行性缩短,触发血管内皮/平滑肌细胞的老化及功能障碍,导致血管壁修复能力下降,促进动脉粥样硬化斑块... 详细信息

端粒是真核细胞染色体末端的特殊结构,由简单的串联重复DNA序列组成,称作细胞衰老的生物钟。端粒长度不断发生动态变化,随年龄增大而进行性缩短,触发血管内皮/平滑肌细胞的老化及功能障碍,导致血管壁修复能力下降,促进动脉粥样硬化斑块的病理演进和不稳定,最终引发冠心病、脑卒中。另外,端粒长度也与某些心血管病的危险因素如肥胖、高血压等密切相关。本文就端粒损耗与心血管病及其危险因素之间的关系进行综述。

关键词：端粒长度心血管病危险因素衰老

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