检索结果-内蒙古大学图书馆

现代肿瘤医学 2023年第5期31卷 955-960页

作者：李娇王鑫国家癌症中心/国家肿瘤临床医学研究中心/中国医学科学院北京协和医学院肿瘤医院放疗科北京100021

近年来,食管癌的治疗越来越倾向于多学科的综合治疗。多项研究已证明在手术的基础上加入放疗、化疗或免疫治疗可提高食管癌的生存获益。对于局部晚期食管癌患者,新辅助联合手术治疗效果明显,新辅助放化疗以及新辅助化疗均能够提高生存获... 详细信息

近年来,食管癌的治疗越来越倾向于多学科的综合治疗。多项研究已证明在手术的基础上加入放疗、化疗或免疫治疗可提高食管癌的生存获益。对于局部晚期食管癌患者,新辅助联合手术治疗效果明显,新辅助放化疗以及新辅助化疗均能够提高生存获益,但目前这两种治疗模式孰优孰劣尚存在争议。随着诱导化疗和新辅助免疫的加入,新辅助治疗模式更加多样化,进一步提高了病理完全缓解率,为局晚期食管癌患者的治疗提供了新思路。因此,本文旨在对近年来局晚期食管癌的新辅助治疗模式进行探讨,为进一步优化综合治疗策略提供参考。

关键词：食管癌诱导化疗新辅助放化疗新辅助化疗免疫治疗

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京津冀自然人群队列研究的理念与实践

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中华流行病学杂志 2021年第8期42卷 1493-1497页

作者：单广良中国医学科学院基础医学研究所/北京协和医学院基础学院流行病与卫生统计学系北京100005

队列研究是探索病因和疾病防治知识发现的最有效工具之一。队列研究在我国已有60余年的工作基础,尤其自2016年科技部首次对队列研究专门立项以来,我国队列研究的种类和数量急剧增加。现代队列研究需要在经典的队列研究设计原则基础上,... 详细信息

队列研究是探索病因和疾病防治知识发现的最有效工具之一。队列研究在我国已有60余年的工作基础,尤其自2016年科技部首次对队列研究专门立项以来,我国队列研究的种类和数量急剧增加。现代队列研究需要在经典的队列研究设计原则基础上,充分应用现代多学科资源和技术方法,以使暴露与结局关联分析和病因推断更加系统和精准。本文介绍了京津冀自然人群队列研究设计的理念、研究进展和挑战,以及在实施中应对的关键问题,可为国内队列研究及其随访机制建设提供参考。

关键词：京津冀自然人群队列研究

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基于APP／PS1双转基因小鼠初探输血传播阿尔兹海默症的风险

基于APP／PS1双转基因小鼠初探输血传播阿尔兹海默症的风险

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作者：陈钟声北京协和医学院(清华大学医学部)&中国医学科学院

学位级别：硕士

目的:初步探究输血传播阿尔茨海默症的风险。　　方法:1）APP/PS1双转基因小鼠采血月龄确定。选择3月龄、6月龄、9月龄APP/PS1双转基因雌性、雄性小鼠作为研究对象;同时以野生型C57BL/6雌性、雄性小鼠作为对照;采用旷场试验、新物体识... 详细信息

目的:初步探究输血传播阿尔茨海默症的风险。　　方法:1）APP/PS1双转基因小鼠采血月龄确定。选择3月龄、6月龄、9月龄APP/PS1双转基因雌性、雄性小鼠作为研究对象;同时以野生型C57BL/6雌性、雄性小鼠作为对照;采用旷场试验、新物体识别、巴恩斯迷宫、条件恐惧试验检测各组小鼠认知行为能力并进行分析，筛选出尚未出现行为学能力改变的最大月龄的APP/PS1小鼠，以此APP/PS1小鼠为采血鼠。2）输血和输Aβ40/42聚合物混合液对昆明小鼠认知行为能力影响。Westernblot检测Aβ40/42聚合物及其混合物特征;ELISA检测APP/PS1小鼠组血清中Aβ40、Aβ42含量。将80只与采血鼠同月龄的健康昆明小鼠随机分为8组（10只/组，雌雄各半），其中4组为实验组1～4,分别高频次（3次/周）、低频次（1次/周）尾静脉注射Aβ40/42聚合物混合液（100μl/只）和APP/PS1小鼠血液（100μl/只）;另4组为高频、低频生理盐水及正常血液组对照，分别为对照组1～4,输注剂量与上述一致，持续4周。输注结束1周后，采用旷场试验、新物体识别、巴恩斯迷宫、条件恐惧试验研究实验组1～4、对照组1～4认知行为能力的差异性。ELISA检测实验组1～4、对照组1～4血清内Aβ40、Aβ42含量。3）输血和输Aβ40/42聚合物混合液对昆明小鼠脑内生理的影响。认知行为能力试验结束后，取小鼠脑组织，免疫组织化学染色分析检测昆明小鼠海马组织内Aβ40、Aβ42、GFAP、IBA-1和NeuN的阳性表达率，单因素方差分析组间差异及可能原因。4）输血和输Aβ40/42聚合物混合液对昆明小鼠脑组织和血清中炎症反应的影响。取小鼠脑组织和血清，Luminex检测各组小鼠血清和脑组织中炎性因子IL-1β、IL-6、TNF-α、IL-10、MCP-1和MIP-1α的含量，单因素方差分析组间差异及可能原因。　　结果:1.通过对APP/PS1小鼠和C57BL/6小鼠探索中心区域的时间、对新物体的识别指数、探索目标区域的时间和静止时间的分析，3月龄、6月龄APP/PS1小鼠与C57BL/6小鼠不同组别间无明显差异（P＞0.05）。9月龄APP/PS1小鼠与C57BL/6小鼠不同组别间存在显著差异性（P＜0.05）,因此选择6月龄左右APP/PS1小鼠作为采血鼠。2.1)Aβ40、Aβ42聚合物混合后，主要是自身性质稳定的二聚体和三聚体。2）ELISA法测得6月龄APP/PS1小鼠Aβ40、Aβ42的含量（pg/ml）为416.6±2.56、15.68±0.89。3）输注APP/PS1小鼠血液、Aβ40/42聚合物混合液对昆明小鼠认知行为能力（旷场试验、新物体识别试验、巴恩斯迷宫试验、条件恐惧试验）与对照组之间无明显差异（P＞0.05）,但输注APP/PS1小鼠血液的昆明小鼠在旷场试验中进入中心区域时间、在条件恐惧试验中出现僵直行为的时间缩短。4）实验组1～4及对照组1～4小鼠体内Aβ40、Aβ42含量较APP/PS1小鼠低（P＜0.0001）;实验各组、对照各组小鼠血液中Aβ40、Aβ42含量之间无明显差异（P＞0.05）。3.实验组1～4小鼠海马组织内Aβ40阳性面积比例、阳性细胞比率与对照组1～4基本一致，P＞0.05;Aβ42、IBA-1阳性面积比例实验组较对照组明显增高，P＜0.05;实验组1～4GFAP阳性面积比例、阳性细胞比率高于对照组，P＜0.05;实验组1～4NeuN蛋白含量低于对照组，P＞0.05;输APP/PS1小鼠血液组和输Aβ40/42聚合物混合液组之间所有生理指标无显著差异（P＞0.05）;输正常小鼠血液组和输生理盐水组之间所有生理指标并无显著差异（P＞0.05）。4.实验组1～4与对照组1～4脑组织中IL-6、IFN-γ、TNF-α和MCP-1水平基本一致;IL-1β含量较对照组高，P＜0.05;MIP-1α含量较对照组高，P＞0.05;IL-10含量较对照组低，P＞0.05。实验组1～4血清中IL-6、IFN-γ、MIP-1α和MCP-1含量较对照组1～4高，P＞0.05;IL-1β、IL-10、TNF-α水平与对照组1～4基本一致。　　结论:1）揭示了不同月龄的APP/PS1小鼠认知行为能力的差异性，选择6月龄左右APP/PS1小鼠为采血鼠。2）输注6月龄左右APP/PS1小鼠血液及Aβ40/42聚合物混合液的昆明小鼠在旷场试验中进入中心区域时间，在条件恐惧试验中出现僵直行为的时间缩短，但整体无统计学差异，说明高低频次输注APP/PS1小鼠血液和Aβ40/42聚合物混合液对健康昆明小鼠认知功能无明显影响。3）输注APP/PS1小鼠血液、Aβ40/42聚合物混合液组Aβ42、GFAP和IBA-1蛋白含量明显高于对照组，Ne

关键词：阿尔茨海默症 Aβ40/42聚合物输血传播风险认知功能

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肝爽颗粒治疗肝硬化(肝郁脾虚证)的临床综合评价

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中草药 2023年第22期54卷 7526-7535页

作者：路振凯张利丹吕健谢雁鸣中国中医科学院中医临床基础医学研究所北京100700 中国中医科学院西苑医院北京100091

目的通过系统、多学科的方法对肝爽颗粒治疗肝硬化(肝郁脾虚证)进行多维度价值评估。方法按照《药品临床证据和价值评估管理指南》标准,基于循证医学证据,结合问卷调查、卫生技术评估、药物经济学评价等方法,利用多准则决策分析模型,从... 详细信息

目的通过系统、多学科的方法对肝爽颗粒治疗肝硬化(肝郁脾虚证)进行多维度价值评估。方法按照《药品临床证据和价值评估管理指南》标准,基于循证医学证据,结合问卷调查、卫生技术评估、药物经济学评价等方法,利用多准则决策分析模型,从有效性、安全性、经济性、创新性、适宜性、可及性、中医药特色“6+1”维度对该药治疗肝硬化(肝郁脾虚证)的临床证据和临床价值进行综合评估,最终形成“临床证据和价值评估指数”。结果基于证据充分性结果和已知风险评价结果,肝爽颗粒安全性等级为B,认为风险可控、安全性较好;基于证据质量评价和证据价值评价结果,提示肝爽颗粒联合恩替卡韦在改善肝硬化患者丙氨酸氨基转移酶、天冬氨酸氨基转移酶、总胆红素、白蛋白、层黏连蛋白、Ⅲ型前胶原、透明质酸、Ⅳ型胶原蛋白方面优于单用恩替卡韦治疗(P<0.05),有效性等级为A,认为该药有效性好、临床意义大;肝爽颗粒在临床、企业、产业3方面均具有一定创新性,创新性等级为B;根据肝爽颗粒治疗肝硬化的成本-效果结果显示,认为该药经济性较好,经济性等级B;综合医护人员和患者问卷得分情况,适宜性等级为B;与同类药相比,肝爽颗粒价格适中合理,可负担性好,覆盖全国26个省市自治区的2636家医院,可及性等级为B;基于中医药特色评定规则,中医药特色等级为B,认为该药中医药特色较为突出。综合“6+1”维度结果,运用CSC V2.0软件计算得出肝爽颗粒治疗肝硬化(肝郁脾虚证)的综合衡量价值为B类。结论基于肝爽颗粒各维度评价结果及综合评价分数,表明肝爽颗粒临床价值较好,建议进一步开展药效机制研究,提高循证证据质量,充分发挥肝爽颗粒的临床价值优势。

关键词：肝爽颗粒肝硬化肝损伤肝郁脾虚证临床综合评价

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生物医学领域多源文献数据学科映射方法优化研究

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数字图书馆论坛 2023年第3期19卷 1-9页

作者：李晓瑛刘懿李爱花杨雪梅唐小利中国医学科学院医学信息研究所北京100020

针对生物医学领域多源文献数据分类体系不一致、学科归属判别困难的问题,在分析国内外主流文献分类体系内容结构与已有映射方法优缺点的基础上,制定生物医学领域分类体系映射规则,提出集语义自动匹配、文献分类数据验证、人工审核于一... 详细信息

针对生物医学领域多源文献数据分类体系不一致、学科归属判别困难的问题,在分析国内外主流文献分类体系内容结构与已有映射方法优缺点的基础上,制定生物医学领域分类体系映射规则,提出集语义自动匹配、文献分类数据验证、人工审核于一体的融合映射方法。最终分别建立国际三大分类体系Web of Science、Scopus、FOR中生物医学类目与教育部《研究生教育学科专业目录(2022年)》相关类目的语义映射关系,开展用于肿瘤专题文献篇级分类的国内外学科体系映射实践。研究成果能够促进国际学术成果的集中检索、分类组织、统计评价等科研管理与学术分析工作,并为我国学科专业目录调整、人才培养、科研布局等提供决策依据与信息支撑。

关键词：语义映射学科归属分类体系映射规则

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铜离子螯合自组装短肽制备及其生物医学应用研究

铜离子螯合自组装短肽制备及其生物医学应用研究

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作者：李运北京协和医学院(清华大学医学部)&中国医学科学院

学位级别：硕士

金属离子在蛋白质结构和功能调控中往往发挥着关键作用，如金属离子可以作为多肽折叠所必需的结构调节剂，也可以作为功能因子参与生命活动过程。受此启发，已开始有研究者将金属离子引入自组装多肽系统中，构建具有优异的理化性质并能... 详细信息

金属离子在蛋白质结构和功能调控中往往发挥着关键作用，如金属离子可以作为多肽折叠所必需的结构调节剂，也可以作为功能因子参与生命活动过程。受此启发，已开始有研究者将金属离子引入自组装多肽系统中，构建具有优异的理化性质并能发挥生物活性的超分子金属肽。一方面，由于金属离子与多肽之间配位的多样性以及多肽骨架和侧链对配位的影响，金属配位可以引发多肽构象变化，这可能会显著改变多肽的物理化学性质;另一方面，大部分金属离子螯合肽为长序列多肽，自组装过程及组装体结构复杂，易对多肽的生物活性造成影响。因此，构建结构简单、生物活性高的自组装金属多肽仍然是一项具有挑战性的任务。　　GHK（glycyl-L-histidyl-L-lysine）是一种从人血清中发现的天然三肽，该分子对铜离子具有非常高的亲和力，并形成螯合物GHK-Cu。GHK-Cu具有促进血管生成和胶原生成等功能，已被广泛用于伤口愈合和组织修复。然而，GHK-Cu在应用中仍存在一些挑战，如小分子短肽GHK易被蛋白酶水解，序列亲水性较强不易渗透皮肤及被细胞吸收等。本文基于天然铜肽GHK-Cu良好的生物医学功能，将其与组装序列（2-萘基）-乙酰二苯丙氨酸（Nap-FF）偶联，构建了一种可以与Cu2+发生配位的超分子金属肽Nap-FFGHK,与Cu2+配位后自组装形成水凝胶SupraGHK-Cu。我们对SupraGHK-Cu进行了透射电镜、圆二色谱、流变学检测等基础表征，通过等温滴定量热法及分子动力学模拟研究了肽与Cu2+的结合，同时在体内外系统地研究了该多肽水凝胶的生物学稳定性及生物活性，最后对其进行了毒理学及人体安全性检验。研究结果表明:（1）Nap-FFGHK与Cu2+比例对组装存在显著影响，改变了多肽的组装性能及组装体微观形貌;Nap-FFGHK与Cu2+的结合亲和力比GHK更强，且两者的结合主要由不同驱动力驱动;在组装过程中Nap-FFGHK与Cu2+的结合呈现4种模式，其中分子间桥接配位方式起主导作用;（2）由于超分子结构的形成，SupraGHK-Cu具有更优异的生物稳定性;与GHK-Cu相比，表皮细胞对SupraGHK-Cu的摄取显著提高，且SupraGHK-Cu促进成纤维细胞增殖的能力和促进内皮细胞迁移的能力明显优于GHK-Cu;（3）将多肽序列中的L-苯丙氨酸二肽序列替换为D构型制备了DSupraGHK-Cu,结果表明该水凝胶比游离的GHK-Cu能够加速小鼠皮肤创面愈合进程;DSupraGHK-Cu还可以促进小鼠损伤部位皮肤附属器及胶原的生成，同时在体内促进细胞增殖与血管生成;（4）SupraGHK-Cu在毒理及人体安全性试验中表现为无毒、无刺激性、无不良反应，说明SurpaGHK-Cu具有优异的生物安全性，在临床应用上展现了极大的优势。　　综上所述，本文通过将非共价相互作用与金属配位结合，构建了一种超分子铜肽水凝胶，该水凝胶具有良好的生物稳定性及促进小鼠损伤皮肤修复疗效,同时展现出较好的生物安全性。本项工作一方面将有助于为市场上的GHK-Cu提供一种有效替代品，另一方面也为自组装生物活性金属多肽的开发提供了一种可行的策略。

关键词：超分子自组装短肽水凝胶多肽金属配位损伤修复

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基于自组装多肽的ONOO-纳米发生器用于增强黑色素瘤免疫治疗的研究

基于自组装多肽的ONOO-纳米发生器用于增强黑色素瘤免疫治疗的研究

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作者：王佃余北京协和医学院(清华大学医学部)&中国医学科学院

学位级别：硕士

目前，基于免疫检查点阻断(Immune checkpoint blockade,ICB)的免疫疗法对多种类型的癌症尤其是高免疫原性的黑色素瘤治疗已经取得了显著成效。然而，仍有一半以上的黑色素瘤患者对ICB治疗不敏感。研究表明，黑色素瘤细胞可通过代谢重... 详细信息

目前，基于免疫检查点阻断(Immune checkpoint blockade,ICB)的免疫疗法对多种类型的癌症尤其是高免疫原性的黑色素瘤治疗已经取得了显著成效。然而，仍有一半以上的黑色素瘤患者对ICB治疗不敏感。研究表明，黑色素瘤细胞可通过代谢重编程来满足自身的生物合成和能量生产需求，并利用代谢物构建和维持免疫抑制肿瘤微环境(Tumor microenvironment,TME),以逃避免疫监视。因此，破坏黑色素瘤细胞的代谢稳态以减少免疫抑制性代谢物的分泌，有望逆转免疫抑制的TME,从而提高黑色素瘤对ICB治疗的敏感性。　　过氧亚硝酸盐(Peroxynitrite,ONOO-)是一种具有强氧化性和硝化性的活性氮物种，其能够对生物体内的蛋白质，包括多种参与代谢的酶等进行结构修饰和功能改变。因此，我们预测ONOO-可能会通过降低关键代谢酶的活性引起肿瘤细胞代谢稳态失衡，从而实现TME的免疫调节。本研究以自组装多肽作为骨架结构，制备了一种对乙酰氨基酚(4-Acetamidophenol，APAP)和一氧化氮(Nitric oxide,NO)共递送的黑色素瘤特异性ONOO-纳米发生器，其可通过破坏肿瘤细胞代谢稳态精准调控免疫抑制TME,从而增强黑色素瘤免疫治疗。　　本论文成功设计并合成了APAP和NO偶联的多肽衍生物APAP-SA-FFFpY-Pen-NO,并采用核磁共振氢谱、高分辨质谱以及高效液相色谱仪确证了化合物的结构和NO的接枝率。在碱性磷酸酶作用下，多肽衍生物可在pH7.4的磷酸盐缓冲液中发生自组装，形成直径为8nm左右的纳米纤维材料APAP-P-NO。APAP-P-NO在pH6.5和GSH(10mM)条件下分别展现出快速的APAP和NO释放行为。与APAP-P-NO共孵育后，黑色素瘤B16F10细胞中的NO、02·-及ONOO-水平均显著升高。蛋白质印迹结果显示ONOO-可通过对半胱氨酸上巯基的亚硝基化修饰来抑制代谢关键酶甘油醛-3-磷酸脱氢酶的活性。代谢组学分析显示ONOO-导致细胞内参与三羧酸循环的代谢物大量减少。同时，在ONOO-应激下，有氧糖酵解产生的乳酸急剧下降。经APAP-P-NO作用后，黑色素瘤细胞的代谢改变有效逆转了免疫抑制TME,引起了强大的抗肿瘤免疫反应，包括M2型巨噬细胞向M1型的重极化，髓源抑制性细胞和调节性T细胞的减少以及CD8+T细胞浸润增加。最终的体内抑瘤实验显示，APAP-P-NO和α-PD-L1联用对小鼠黑色素皮下移植瘤和肺转移瘤模型均具有显著的肿瘤抑制效果，且未对机体造成明显的毒副作用。　　综上所述，我们成功制备了一种黑色素瘤特异性的ONOO-纳米发生器，其可通过破坏肿瘤细胞代谢稳态来调节肿瘤免疫微环境，实现“冷”肿瘤到“热”肿瘤的转变，进一步将其与α-PD-L1联用可获得极好的黑色素瘤抑制效果，为多数黑色素瘤患者对ICB治疗应答率不高的问题提供了新的解决策略。

关键词：纳米发生器过氧亚硝酸盐制备工艺黑色素瘤免疫微环境

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益气养阴类中成药治疗早期糖尿病肾病的网状Meta分析

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中国中药杂志 2023年第14期48卷 3949-3964页

作者：王文茹张旭明李纪新杨嘉仪余仁欢谢雁鸣中国中医科学院中医临床基础医学研究所北京100700 中国中医科学院西苑医院北京100091

运用网状Meta分析对益气养阴类中成药干预早期糖尿病肾病的疗效进行评价,以期探究疗效较优的中成药,为防止糖尿病及肾脏恶化、延缓早期糖尿病肾病进展提供参考。计算机检索中国知网(CNKI)、万方(Wanfang)、维普(VIP)、中国生物医学文献... 详细信息

运用网状Meta分析对益气养阴类中成药干预早期糖尿病肾病的疗效进行评价,以期探究疗效较优的中成药,为防止糖尿病及肾脏恶化、延缓早期糖尿病肾病进展提供参考。计算机检索中国知网(CNKI)、万方(Wanfang)、维普(VIP)、中国生物医学文献服务系统(SinoMed)、PubMed、EMbase、Cochrane Library、Web of Science数据库中益气养阴类中成药治疗早期糖尿病肾病的临床随机对照试验(RCT)。筛选符合纳入标准的文献,运用Cochrane风险偏倚评价工具进行质量评价,运用R 4.2.1的BUGSnet程序包进行网状Meta分析。共纳入文献72篇,样本量6344例,涉及8种中成药和7个结局指标。网状Meta分析结果显示,(1)改善尿白蛋白排泄率(UAER)方面,各中成药联合常规治疗均显著优于常规治疗,芪药消渴胶囊+常规治疗疗效相对较优;(2)降低血肌酐(Scr)方面,百令胶囊+常规治疗疗效相对较优;(3)降低24 h尿蛋白定量(24hUTP)方面,肾炎康复片+常规治疗与金水宝胶囊+常规治疗疗效相当,以肾炎康复片+常规治疗略优;(4)改善空腹血糖(FBG)方面,肾炎康复片+常规治疗疗效相对较优;(5)改善总胆固醇(TC)方面,芪药消渴胶囊+常规治疗疗效相对较优;(6)降低甘油三酯(TG)方面,百令胶囊+常规治疗疗效相对较优;(7)安全性方面,7种干预措施均报道了不良反应,但由于临床异质性较大,无法进行定量分析。总体而言,益气养阴类中成药联合常规治疗早期糖尿病肾病效果显著优于单纯常规治疗。结果表明,益气养阴类中成药联合常规治疗具有较好的临床疗效,在显著降低UAER、Scr、24hUTP等肾功能指标的同时,发挥降血糖、降血脂的作用,可为早期治疗提供循证医学证据。但因纳入文献的数量和质量存在差异,后期仍需大样本、多中心、高质量的RCT进一步验证。

关键词：益气养阴中成药早期糖尿病肾病网状Meta分析

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限时进食法对IMQ诱导小鼠银屑病模型的影响及机制研究

限时进食法对IMQ诱导小鼠银屑病模型的影响及机制研究

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作者：陈怡然北京协和医学院(清华大学医学部)&中国医学科学院

学位级别：硕士

银屑病是一种慢性的炎症性皮肤病。大量研究发现CD4+T细胞，尤其是辅助性T细胞17(Th17)的异常分化和活化在银屑病的发病过程中起着关键作用。目前，靶向Th17的生物制剂已对银屑病取得了较好的疗效。然而银屑病是一种迁延不愈极易复发的... 详细信息

银屑病是一种慢性的炎症性皮肤病。大量研究发现CD4+T细胞，尤其是辅助性T细胞17(Th17)的异常分化和活化在银屑病的发病过程中起着关键作用。目前，靶向Th17的生物制剂已对银屑病取得了较好的疗效。然而银屑病是一种迁延不愈极易复发的疾病,为了更好地控制银屑病的发生发展，研究者们一致在寻求安全有效的预防措施。　　有研究发现，肥胖可能与炎症和免疫衰老有关。炎症性疾病的病理状态会引起免疫衰老，异常增多的衰老细胞又可以改变疾病的免疫微环境和促进炎症反应的进一步扩大。前期研究发现，银屑病患者皮损和循环中存在衰老样T细胞的积累。在临床研究中也发现，热量限制饮食或手术等减重手段能缓解银屑病病情。　　限时进食法(time restricted eating,TRE)是一种将每日的进食时间限定在时间窗内(如8小时内)的饮食干预方法，已被证实存在减重和抗衰老等益处。目前，多数研究仅关注TRE的减重效果和对代谢性疾病的影响,TRE在免疫调控及其对银屑病的预防作用研究极少。因此，本课题拟研究TRE对免疫细胞衰老的调控和对银屑病样小鼠的预防作用。　　目的:　　通过临床试验初步研究TRE对健康受试者免疫系统状态的影响，通过小鼠实验研究TRF对银屑病的影响及可能的作用机制,探究了 TRE作为银屑病疗法的可行性。　　方法:　　1.探究限时进食法对健康受试者体重和免疫系统的影响。　　(1)招募共计64位健康受试者参加临床试验(ChiCTR2200058137),其中 TRE 组 49 名，斋月组(Ramadan fasting,RF)15名。TRE组受试者被要求在每日的9am-5pm的进食窗口期进食，RF组按照斋月要求在每日夜间进食，连续30天。(2)分析记录受试者体重，观察TRE和RF的减重效果。(3)运用多色流式细胞术探究TRE前后，外周血单个核细胞中各亚群免疫细胞(CD3+T、CD4+T、CD8+T、Naive T、Memory T、Th1、Th2、Th17、Treg、Tfh、CD19+B、Naive B、Memory B、PC 细胞)和衰老样 T 细胞(CD27-CD28-)的频率变化。(3)对TRE第0天和第30天的外周血单个核细胞进行免疫组库测序，评估TCR和BCR丰度。　　2.观察TRF对IMQ诱导小鼠银屑病模型的预防作用。　　(1)将8周大的Balb/c小鼠随机分为TRF组和自由摄食(ad libitum,AL)组，TRF组每日喂养窗口期为11pm-7am共8小时。7天后在饮食干预的同时，在小鼠背部涂抹咪喹莫特(imiquimod,IMQ)诱导银屑病样皮损，连续给药7天后处死小鼠进行分析。(2)测量小鼠每日体重，并评估小鼠皮损严重程度。(3)流式细胞术检测分析小鼠脾脏Th1、Th2、Th17、Treg细胞数量及频率。(4)荧光定量PCR检测脾脏CD4+T细胞中衰老相关基因及炎症因子的表达。(5)多光谱免疫组化和荧光定量PCR检测皮损中衰老相关基因及炎症因子的表达。运用RNA测序技术，进一步验证两组皮损的差异表达基因。　　结果:　　1.在健康受试者和IMQ诱导的银屑病样小鼠中TRE/TRF均展现出良好的减重效果，在健康受试者中RF无减重效果。　　***对健康受试者免疫系统存在影响:　　(1)TRE主要影响了健康受试者CD4+效应T细胞亚群,Treg(CD127lo CD25hiCD4+)细胞频率显著增加(P＜0.001),在TRE结束3个月后恢复到基线水平。(2)TRE连续显著降低了衰老样T细胞(CD4+CD27-CD28-)频率(P＜0.001),在TRE结束3个月后仍未恢复到基线水平。(3)免疫组库测序结果显示TRE干预30天后，受试者TCR α和β链比例增加，而BCR κ和γ链比例减少。TRE显著减少了BCR-Heavy、κ和λ链的大克隆。　　***对IMQ诱导的银屑病小鼠存在预防作用:　　(1)TRF能改善IMQ诱导的小鼠银屑病样皮损形成(n=5,P=0.074),降低皮损处衰老相关基因p21和炎症因子的表达(AL组n=7,TRE组 n=5,p21 P=0.0041,Il17a P=0.0429,Il23a P=0.0336),下调炎症因子相关通路(n=5)。(2)TRF能降低IMQ诱导的银屑病小鼠脾脏Th2和Th17细胞数目，降低脾脏CD4+T细胞中衰老相关基因p21和炎症因子的表达(AL组n=7,TRF组n=5,p21 P=0.0114,Il23a P=0.0444)。　　结论:　　***可改善健康受试者免疫状态，清除因感染等病理状态出现的大克隆，这些益处建立在良好的昼夜节律基础上。　　***对银屑病存在预防作用，其机制可能是通过清除衰老细胞,调节免疫细胞亚群(如Treg和Th17)的平衡，减少皮损局部的炎症因子分泌

关键词：银屑病限时进食法免疫状态昼夜节律

来源：评论

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双极雄激素序贯免疫检查点抑制剂治疗转移性去势抵抗性前列腺癌4例

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北京大学学报（医学版） 2022年第4期54卷 766-769页

作者：刘圣杰侯惠民吕政通丁鑫王璐张磊刘明北京医院泌尿外科国家老年医学中心中国医学科学院老年医学研究院北京100730

雄激素与前列腺癌治疗的关系一直困扰着泌尿外科肿瘤领域,Huggins等[1]发现雄激素剥夺治疗(androgen deprivation therapy,ADT)可抑制前列腺癌细胞生长,补充雄激素可促进细胞增殖,这种理论成为前列腺癌内分泌治疗的理论基础,然而,美国约... 详细信息

雄激素与前列腺癌治疗的关系一直困扰着泌尿外科肿瘤领域,Huggins等[1]发现雄激素剥夺治疗(androgen deprivation therapy,ADT)可抑制前列腺癌细胞生长,补充雄激素可促进细胞增殖,这种理论成为前列腺癌内分泌治疗的理论基础,然而,美国约翰·霍普金斯大学的Sidney Kimmel癌症中心Denmeade等[2]发现低剂量雄激素可促进前列腺癌细胞增殖,而高剂量雄激素可抑制前列腺癌细胞增殖,据此,2010年提出了雄激素水平骤升骤降快速交替的双极雄激素治疗(bipolar androgen therapy,BAT)。BAT指在前列腺癌患者持续ADT的基础上,予单次高剂量的外源性雄激素,每28天1个循环,实现睾酮超生理水平和去势水平的快速交替,高剂量雄激素诱导的DNA断裂和凋亡是短暂的,睾酮的快速循环可能导致DNA的反复损伤,增强其抗肿瘤作用[3]。2020年4月Sidney Kimmel癌症中心Mark等[4]报告了3例转移性去势抵抗性前列腺癌(metastatic castration resistant prostate cancer,mCRPC)患者使用BAT和恩杂鲁胺治疗后行免疫检查点治疗的前列腺特异性抗原(prostate specific antigen,PSA)和客观反应,发现免疫检查点抑制剂可能对使用过BAT和恩杂鲁胺免疫激活治疗后的前列腺癌患者具有治疗潜力。北京医院泌尿外科对于中国mCRPC患者BAT治疗后行免疫检查点抑制剂治疗的疗效和安全性开展了前瞻性单臂临床研究,本文分享4例完成BAT序贯免疫检查点抑制剂治疗的患者疗效及其安全性结果。本研究开始前已经北京医院伦理委员会审查批准(2020BJYYEC-180-03),所有入组患者均签署知情同意书。

关键词：前列腺癌双极雄激素免疫检查点抑制剂疗效安全性

来源：评论

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