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中国的遗传学研究——遗传学进步推动中国西部经济与社会发展——2011年中国遗传学会大会

作者：石翠娟王乐张克让王璇沈岩许琪中国医学科学院北京协和医学院基础医学研究所医学分子生物学国家重点实验室山西医科大学第一医院精神卫生科北京回龙观医院

重性抑郁障碍（Major depressive disorder,MDD）是一种常见的慢性精神疾病,其发病机制复杂,临床表型多样,目前其具体发病机制尚不清楚。近年来,尽管全基因组关联研究（Genome-wide association study,GWAS）在很大程度上增加了人们对MD... 详细信息

重性抑郁障碍（Major depressive disorder,MDD）是一种常见的慢性精神疾病,其发病机制复杂,临床表型多样,目前其具体发病机制尚不清楚。近年来,尽管全基因组关联研究（Genome-wide association study,GWAS）在很大程度上增加了人们对MDD分子遗传机制的理解,但其基因间的联合效应与疾病的关系仍需进一步研究。本研究以MDD的GWAS研究为基础,对GWAS研究得到的16个MDD相关基因在中国汉族人群中进行重复验证,然后对验证结果中得到的阳性基因EHD3（EH-domain containing 3）和FREM3（FRAS1 related extracellular matrix 3）进行全基因覆盖的系统筛查,共选取31个单核苷酸多态性（Single-nucleotide polymorphism,SNP）位点,运用时间飞行质谱技术对选取的SNP位点进行分型。结果发现,16个MDD相关基因中,EHD3和FREM3基因可能与MDD的发生相关,基因-基因相互作用分析发现,rs619002（EHD3）-rs1112714（FREM3）(χ=7.56,p=0.0059)组合和rs644926（EHD3）-rs13130123（FREM3）(χ=7.25,p=0.007)组合与疾病显著相关,其中,rs619002（G）-rs1112714（T）(OR=0,χ=21.25,p=4.02×10)组合和rs644926（A）-rs11938298（G）(OR=0.12,95%CI=0.035-0.39,χ=21.34,p=3.85×10组合显著降低疾病发生的风险;数量性状分析也发现,在携带rs619002（G）(χ=10.28,p=0.001等位基因和rs644926（A）(χ=11.32,p=0.00077)等位基因的病例中,FREM3基因的rs13130123位点显著与MDD的入睡困难症状相关。这些结果显示,EHD3和FREM3基因间的联合效应可能在MDD的发生过程中具有重要作用。

关键词：全基因组关联研究基因间相互作用 EHD3 FREM3 重性抑郁障碍入睡困难症状

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EHD3和FREM3基因间相互作用与重性抑郁障碍的关联分析

EHD3和FREM3基因间相互作用与重性抑郁障碍的关联分析

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中国的遗传学研究——遗传学进步推动中国西部经济与社会发展——2011年中国遗传学会大会

重性抑郁障碍（Major depressive disorder,MDD）是一种常见的慢性精神疾病,其发病机制复杂,临床表型多样,目前其具体发病机制尚不清楚。近年来,尽管全基因组关联研究（Genome-wide association study,GWAS）在很大程度上增加了人们对MDD分子遗传机制的理解,但其基因间的联合效应与疾病的关系仍需进一步研究。本研究以MDD的GWAS研究为基础,对GWAS研究得到的16个MDD相关基因在中国汉族人群中进行重复验证,然后对验证结果中得到的阳性基因EHD3（EH-domain containing 3）和FREM3（FRAS1 relatedextracellular matrix 3）进行全基因覆盖的系统筛查,共选取31个单核苷酸多态性（Single-nucleotide polymorphism,SNP）位点,运用时间飞行质谱技术对选取的SNP位点进行分型。结果发现,16个MDD相关基因中,EHD3和FREM3基因可能与MDD的发生相关,基因-基因相互作用分析发现,rs619002（EHD3）-rs1112714（FREM3）(χ=7.56,p=0.0059)组合和rs644926（EHD3）-rs13130123（FREM3）(χ=7.25,p=0.007)组合与疾病显著相关,其中,rs619002（G）-rs1112714（T）(OR=0,χ=21.25,p=4.02×10)组合和rs644926（A）-rs11938298（G）(OR=0.12,95%CI=0.035-0.39,χ=21.34,P=3.85×10)组合显著降低疾病发生的风险;数量性状分析也发现,在携带rs619002（G）(χ=10.28,p=0.001等位基因和rs644926（A）(χ=11.32,p=0.00077)等位基因的病例中,FREM3基因的rs13130123位点显著与MDD的入睡困难症状相关。这些结果显示,EHD3和FREM3基因间的联合效应可能在MDD的发生过程中具有重要作用。

关键词：全基因组关联研究基因间相互作用 EHD3 FREM3 重性抑郁障碍入睡困难症状

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心钠素表达细胞移植降低高血压大鼠的血压和增加其尿量

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生物工程学报 2010年第5期26卷 643-648页

作者：李涛梁红雁路金芝陈伟京卢圣栋中国医学科学院基础医学研究所北京协和医学院基础学院医学分子生物学国家重点实验室北京100005

为探讨心钠素基因转移治疗高血压和慢性心肾功能衰竭等慢性疾病的潜力,首先利用逆转录病毒载体获得可表达和分泌人心钠素的遗传工程细胞,然后将这种细胞植于自发性高血压大鼠SHR的皮下。结果发现,人心钠素遗传工程细胞的移植可使动物血... 详细信息

为探讨心钠素基因转移治疗高血压和慢性心肾功能衰竭等慢性疾病的潜力,首先利用逆转录病毒载体获得可表达和分泌人心钠素的遗传工程细胞,然后将这种细胞植于自发性高血压大鼠SHR的皮下。结果发现,人心钠素遗传工程细胞的移植可使动物血浆中的心钠素浓度在移植后第7天时明显升高。在整个实验期间,虽然实验组动物的血压会随个体发育而逐渐升高,但在实验开始后的42d内却始终明显低于空载体组,其中第14天血压的差异高达33mmHg。在实验开始后的第14天和第21天,实验组动物的尿量也明显增加。以上结果说明,人心钠素遗传工程细胞的皮下移植可明显抑制SHR大鼠血压的上升趋势和改善其泌尿功能,提示该方法具有治疗高血压和慢性心肾功能衰竭等慢性疾病的潜力。

关键词：心钠素基因治疗逆转录病毒载体高血压自发性高血压大鼠

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SIRT1上调大鼠血管平滑肌细胞P27^(Kip1)的表达

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基础医学与临床 2010年第7期30卷 714-720页

作者：鲁云彪陈厚早张冉郑伟李莉张庆军刘德培中国医学科学院基础医学研究所北京协和医学院基础学院医学分子生物学国家重点实验室北京100005

目的研究Ⅲ类去乙酰化酶SIRT1在血管平滑肌中对P27Kip1表达的影响及其可能的机制。方法用H2O2和oxLDL刺激大鼠平滑肌细胞A7r5,Western blot检测平滑肌细胞内源性SIRT1的表达变化;在动物血管损伤模型中,Western blot检测血管损伤处平滑肌... 详细信息

目的研究Ⅲ类去乙酰化酶SIRT1在血管平滑肌中对P27Kip1表达的影响及其可能的机制。方法用H2O2和oxLDL刺激大鼠平滑肌细胞A7r5,Western blot检测平滑肌细胞内源性SIRT1的表达变化;在动物血管损伤模型中,Western blot检测血管损伤处平滑肌的SIRT1表达水平。用SIRT1重组腺病毒感染A7r5细胞和原代大鼠平滑肌细胞,Western blot观察SIRT1过表达引起的P27表达的改变;用SIRT1抑制剂NAM处理平滑肌细胞并观察P27的表达改变;用免疫共沉淀技术探寻SIRT1上调P27基因表达可能的分子机制。结果在H2O2和oxLDL氧化应激刺激的A7r5细胞中,内源性SIRT1的表达随作用时间逐渐增加;动物血管损伤模型中,内源性SIRT1的表达明显上调;过表达SIRT1能够在10%血清刺激的早期上调P27表达,而SIRT1抑制剂NAM则能够减少P27表达;在原代平滑肌细胞中,腺病毒介导的SIRT1过表达同样能够显著上调P27的表达。在血管平滑肌细胞中检测到SIRT1能够与FOXO3a相互作用。结论 SIRT1在血管平滑肌细胞中上调P27的表达。

关键词： SIRT1 P27Kip1 血管平滑肌细胞

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PGC-1β调节大鼠ALAS-1基因表达机制的初步探讨

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基础医学与临床 2010年第6期30卷 587-592页

作者：刘阳邵迪方福德常永生中国医学科学院基础医学研究所北京协和医学院基础学院医学分子生物学国家重点实验室北京100005

目的检测PGC-1β在人肝癌细胞(Hep G2)和大鼠肝原代细胞中调节大鼠ALAS-1基因表达。方法在Hep G2细胞中瞬时转染PGC-1β,用双荧光报告系统检测过表达PGC-1β时大鼠ALAS-1启动子报告基因的活性变化。同时构建了5′端顺式元件系列截短和... 详细信息

目的检测PGC-1β在人肝癌细胞(Hep G2)和大鼠肝原代细胞中调节大鼠ALAS-1基因表达。方法在Hep G2细胞中瞬时转染PGC-1β,用双荧光报告系统检测过表达PGC-1β时大鼠ALAS-1启动子报告基因的活性变化。同时构建了5′端顺式元件系列截短和突变的ALAS-1启动子报告基因,检测并分析介导PGC-1β作用的转录因子结合元件。分离肝原代细胞并检测PGC-1β对ALAS-1转录的影响。构建干扰NRF-1基因的siRNA腺病毒,证明NRF-1介导PGC-1β激活ALAS-1启动子转录的作用。结果在Hep G2细胞中,过表达PGC-1β显著促进ALAS-1表达。分别构建了FoxA2和NRF1结合元件突变的ALAS-1启动子,发现PGC-1β对NRF1突变的ALAS-1启动子的激活作用显著下降,而FoxA2作用不明显。在肝原代细胞中过表达PGC-1β促进了ALAS-1的转录。当用小RNA干扰NRF-1的表达后,则抑制了PGC-1β对ALAS-1转录的促进作用。结论在Hep G2和大鼠肝原代细胞中,PGC-1β能够促进ALAS-1基因的表达,并且这种作用是通过NRF-1介导完成的。

关键词： PGC-1β NRF-1 ALAS-1 转录调控

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IFN-λs的最新研究进展

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中国生物工程杂志 2010年第4期30卷 95-100页

作者：惠希武陈虹黄秉仁中国医学科学院基础医学研究所北京协和医学院医学分子生物学国家重点实验室北京100005

干扰素-λs(Interferon-λs,IFN-λs)是近年来发现的一类新型干扰素,由于其兼具I型干扰素和白细胞介素(interleukin,IL)-10家族的双重特征,因此其成员的命名为IFN-λ1(IL-29)、IFN-λ2(IL-28A)和IFN-λ3(IL-28B)。IFN-λs的受体隶属于II型细胞因子受体家族(classII cytokine receptor family,CRF2),由特有的配基结合亚基CRF2-12/IFN-λR1(又称IL-28Rα)和辅助亚基CRF2-4(IL-10R2)组成。IFN-λs与I型IFN相同,均可通过激活JAK-STAT(janus kinase-signal transducer and activator of transcription)信号通路来传递配基结合信号,因此IFN-λs显示了与IFN-α相似的抗病毒、抑制肿瘤细胞生长以及具免疫调节功能等生物学活性,但由于其骨髓抑制及毒副作用少而生物学作用具长效性,且临床试验研究已经取得了突破性进展,故有望在不久的将来成为一个新的基因工程药物。

关键词： IFN-λs IFN-λ受体生物学功能

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PGC-1α协同ERRα在人肝癌细胞中调节小鼠SHP转录

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基础医学与临床 2010年第6期30卷 593-597页

作者：朱镠娈崔颖方福德常永生中国医学科学院基础医学研究所北京协和医学院基础学院医学分子生物学国家重点实验室北京100005

目的检测PGC-1α和ERRα在人肝癌细胞(HepG2)中对小鼠SHP转录的影响,鉴定ERRα调节SHP启动子利用的顺式元件。方法在HepG2细胞和人胚肾细胞(293A)中瞬时转染ERRα和/或PGC-1α,双荧光酶报告基因实验检测小鼠SHP启动子的活性。构建5′删... 详细信息

目的检测PGC-1α和ERRα在人肝癌细胞(HepG2)中对小鼠SHP转录的影响,鉴定ERRα调节SHP启动子利用的顺式元件。方法在HepG2细胞和人胚肾细胞(293A)中瞬时转染ERRα和/或PGC-1α,双荧光酶报告基因实验检测小鼠SHP启动子的活性。构建5′删切和顺式元件突变的启动子报告基因,结合HepG2细胞中的双荧光酶报告基因实验,检测ERRα作用的结合位点。结果在HepG2和293A细胞中,共表达ERRα和PGC-1α能促进SHP转录。分析SHP启动子序列发现5个潜在的ERRα结合位点。通过删切启动子5′端,筛选出其中3个元件参与SHP的转录调节。进一步突变以上3个结合元件,鉴定到其中2个位点参与PGC-1α协同ERRα调节SHP转录的过程,另一个位点参与了SHP基本水平的转录。结论在HepG2细胞中,除核受体FXR、ERRγ之外,发现ERRα可以作为调节SHP基因转录的新途径,但需共激活因子PGC-1α同时存在。

关键词： PGC-1α ERRα SHP 转录调控

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二甲基亚砜通过激活caspase-3以及抑制PARP-1引起A549细胞凋亡

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基础医学与临床 2010年第6期30卷 566-569页

作者：刘晓琴郭峰张艳丽刘昊霖中国医学科学院基础医学研究所北京协和医学院基础学院医学分子生物学国家重点实验室北京100005

目的检测肺上皮癌细胞A549经二甲基亚砜(DMSO)诱导发生凋亡后聚腺苷二磷酸核糖聚合酶-1(PARP-1)的活性是否受到抑制。方法通过MTT法检测caspase-3的活性升高以及TUNEL等方法验证DMSO可引起A549细胞凋亡后,采用Western blot验证PARP-1是... 详细信息

目的检测肺上皮癌细胞A549经二甲基亚砜(DMSO)诱导发生凋亡后聚腺苷二磷酸核糖聚合酶-1(PARP-1)的活性是否受到抑制。方法通过MTT法检测caspase-3的活性升高以及TUNEL等方法验证DMSO可引起A549细胞凋亡后,采用Western blot验证PARP-1是否被切割成两个片段。结果 DMSO可诱导A549细胞发生凋亡,凋亡过程中caspase-3的活性上调,其下游底物PARP-1被大量切割成小片段。结论 DMSO诱导的A549细胞凋亡受到caspase-3-PARP-1信号分子的调节。

关键词：二甲基亚砜 A549细胞凋亡 PARP-1

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长期能量限制增加去乙酰化酶SIRT1表达和降低小鼠血管的衰老

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基础医学与临床 2010年第11期30卷 1158-1162页

作者：周爽陈厚早万言珍张然张庆军刘德培中国医学科学院北京协和医学院基础医学研究所医学分子生物学国家重点实验室北京100005

目的初步研究能量限制对血管细胞衰老的影响及作用机制。方法取2月龄和18月龄的C57BL/6小鼠,用Western blot检测血管细胞衰老相关分子的变化;建立能量限制12个月的小鼠模型,用Western blot检测相关分子的蛋白水平。结果与2月龄小鼠相比... 详细信息

目的初步研究能量限制对血管细胞衰老的影响及作用机制。方法取2月龄和18月龄的C57BL/6小鼠,用Western blot检测血管细胞衰老相关分子的变化;建立能量限制12个月的小鼠模型,用Western blot检测相关分子的蛋白水平。结果与2月龄小鼠相比,18月龄的小鼠动脉中SIRT1表达水平显著降低。能量限制显著增加小鼠动脉中SIRT1表达水平,降低细胞衰老标志分子P53和P21表达水平,增加抗氧化酶MnSOD的表达水平。结论能量限制可以抑制血管细胞衰老,其机制可能与增加SIRT1表达、降低氧化应激有关。

关键词：能量限制 SIRT1 细胞衰老氧化应激

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组蛋白去乙酰化酶SIRT1促进P19CL6细胞向心肌细胞分化

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安徽医科大学学报 2010年第5期45卷 597-600页

作者：郑伟梁姝颋陈厚早鲁云彪刘德培中国医学科学院北京协和医学院基础医学研究所医学分子生物学国家重点实验室北京100005

目的探讨Ⅲ类组蛋白去乙酰化酶SIRT1对二甲亚砜(DMSO)诱导的P19CL6细胞向心肌细胞分化的作用。方法以稳定表达SIRT1及负显性突变体SIRT1H363Y的P19CL6细胞为实验组,稳定表达pcDNA3.1载体及空白P19CL6细胞为对照组。1%DMSO诱导细胞分化,... 详细信息

目的探讨Ⅲ类组蛋白去乙酰化酶SIRT1对二甲亚砜(DMSO)诱导的P19CL6细胞向心肌细胞分化的作用。方法以稳定表达SIRT1及负显性突变体SIRT1H363Y的P19CL6细胞为实验组,稳定表达pcDNA3.1载体及空白P19CL6细胞为对照组。1%DMSO诱导细胞分化,在诱导后0、4、8、12d,分别收取细胞,以RealtimePCR检测心脏特异性转录因子NKX2.5、GATA4和心脏功能蛋白a-MHC、ANP的表达。结果 SIRT1过表达使P19CL6细胞在分化过程中心脏特异性转录因子及功能蛋白的表达与对照相比均提前及升高,而负显性突变体SIRT1H363Y过表达使P19CL6细胞在分化过程中标志蛋白的表达与对照相比出现明显滞后和降低。结论 SIRT1促进DMSO诱导的P19CL6细胞向心肌细胞分化。

关键词： Sirtuin1 心肌细胞细胞分化

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