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中国化学会第二十届全国有机分析及生物分析学术研讨会

作者：徐晓宇王丽萍臧清策韩为张瑞萍再帕尔·阿不力孜中国医学科学院/北京协和医学院药物研究所天然药物活性物质与功能国家重点实验室中国医学科学院/北京协和医学院基础医学研究所生物化学与分子生物学国家重点实验室中央民族大学生物成像与系统生物学研究中心

代谢重编程是肿瘤的重要特征之一1,为适应自身生存的低氧、酸性或营养缺乏的微环境,肿瘤细胞会调动多种代谢方式进行能量代谢和生物合成代谢。代谢组学可以全面无偏的获取肿瘤中的代谢物信息,寻找肿瘤的异常代谢通路,为靶向肿瘤代谢治... 详细信息

代谢重编程是肿瘤的重要特征之一1,为适应自身生存的低氧、酸性或营养缺乏的微环境,肿瘤细胞会调动多种代谢方式进行能量代谢和生物合成代谢。代谢组学可以全面无偏的获取肿瘤中的代谢物信息,寻找肿瘤的异常代谢通路,为靶向肿瘤代谢治疗提供新靶点2,3。胶质母细胞瘤(世界卫生组织IV级神经胶质瘤)是最常见和致死性的恶性原发性脑肿瘤,复发率高,预后差,存在放化疗抵抗4。而神经胶质瘤干细胞与其放化疗抵抗紧密相关5,其主要特征之一是低p H的生存环境。众多证据表明酸性微环境可促进神经胶质瘤干细胞表型6。因此,从代谢水平角度研究酸性微环境对胶质瘤干细胞代谢表型的影响具有重要意义,其结果可为靶向抑制酸性微环境驱动的代谢改变提供重要依据。本研究以胶质瘤干细胞(GSCs)为观察对象,深入探究GSCs在酸性微环境下的代谢应答信息及可能的调控机制。本研究主要分为四个部分。第一部分:三种胶质瘤细胞(U87MG, T98G, A172)和正常星形胶质细胞(HA)的代谢组学研究。相比于HA,在三种胶质瘤细胞系中寻找到25个显著变化的差异代谢物,它们涉及谷胱甘肽代谢、嘌呤代谢、嘧啶代谢等重要的代谢途径。第二部分:在肿瘤细胞代谢改变的研究基础上,利用基于LC-MS的代谢组学技术研究GSCs酸性环境下的代谢重塑,获得了胶质瘤干细胞对酸性微环境的代谢应答信息。通过对差异代谢物的通路富集分析,进一步揭示了嘌呤核苷酸代谢、嘧啶核苷酸代谢以及谷胱甘肽代谢在胶质瘤尤其是GSCs中的重要作用。第三部分:建立了针对中心碳代谢及核苷酸代谢的代谢流分析方法。该方法通过13C全标的葡萄糖示踪其能量代谢和核苷酸合成的通量,利用15N全标的谷氨酰胺示踪核苷酸合成通量,最终发现酸性环境下嘌呤核苷酸的代谢及三羧酸循环在丰度和通量上均呈现上调。第四部分:由于嘌呤核苷酸的合成原料磷酸核糖主要是通过磷酸戊糖途径来提供,因此利用q PCR和Westernblot检测嘌呤核苷酸通路上的关键酶及磷酸戊糖途径的关键酶,发现6-磷酸葡萄糖脱氢酶在酸性环境下高表达;此外细胞功能学实验证明了嘌呤核苷酸对GSCs的重要作用。本研究表明,胶质瘤干细胞在酸性微环境中是通过上调磷酸戊糖途径的关键酶葡萄糖-6-磷酸脱氢酶,为嘌呤核苷酸的从头合成提供5-磷酸核糖,驱动胶质瘤干细胞嘌呤合成的上调,维持细胞干性和自我更新能力;同时胶质瘤干细胞会调动能量代谢,通过上调三羧酸循环通路,为胶质瘤适应自身生存的酸性微环境提供能量。

关键词：代谢组学胶质瘤干细胞酸性微环境代谢重编程

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酸性微环境驱动胶质瘤干细胞代谢重编程

酸性微环境驱动胶质瘤干细胞代谢重编程

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第二十届全国有机分析及生物分析学术研讨会

作者：徐晓宇王丽萍臧清策韩为张瑞萍再帕尔·阿不力孜中国医学科学院/北京协和医学院药物研究所天然药物活性物质与功能国家重点实验室北京 100050 中国医学科学院/北京协和医学院基础医学研究所生物化学与分子生物学国家重点实验室北京 100005 中国医学科学院/北京协和医学院药物研究所天然药物活性物质与功能国家重点实验室北京 100050 中央民族大学生物成像与系统生物学研究中心北京 100081

代谢重编程是肿瘤的重要特征之一1,为适应自身生存的低氧、酸性或营养缺乏的微环境,肿瘤细胞会调动多种代谢方式进行能量代谢和生物合成代谢.代谢组学可以全面无偏的获取肿瘤中的代谢物信息,寻找肿瘤的异常代谢通路,为靶向肿瘤代谢治疗... 详细信息

代谢重编程是肿瘤的重要特征之一1,为适应自身生存的低氧、酸性或营养缺乏的微环境,肿瘤细胞会调动多种代谢方式进行能量代谢和生物合成代谢.代谢组学可以全面无偏的获取肿瘤中的代谢物信息,寻找肿瘤的异常代谢通路,为靶向肿瘤代谢治疗提供新靶点2,3.胶质母细胞瘤(世界卫生组织Ⅳ级神经胶质瘤)是最常见和致死性的恶性原发性脑肿瘤,复发率高,预后差,存在放化疗抵抗4.

关键词：代谢组学胶质瘤干细胞酸性微环境代谢重编程

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IFNα上调人肝癌细胞系胞苷单磷酸激酶2表达激活小鼠巨噬细胞系

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基础医学与临床 2018年第7期38卷 944-949页

作者：成丽琴张祝琴陈厚早中国医学科学院基础医学研究所北京协和医学院基础学院医学分子生物学国家重点实验室北京100005

目的探讨CMPK2在IFNα治疗肝癌中的抗肿瘤免疫反应作用。方法用RT-q PCR和Western blot检测IFNα处理后胞苷单磷酸激酶2(CMPK2)在肝癌细胞系Huh7中的表达。通过构建的稳定表达CMPK2的慢病毒感染Huh7细胞,用Cell Titer-Glo ATP荧光检测... 详细信息

目的探讨CMPK2在IFNα治疗肝癌中的抗肿瘤免疫反应作用。方法用RT-q PCR和Western blot检测IFNα处理后胞苷单磷酸激酶2(CMPK2)在肝癌细胞系Huh7中的表达。通过构建的稳定表达CMPK2的慢病毒感染Huh7细胞,用Cell Titer-Glo ATP荧光检测过表达CMPK2的Huh7细胞及其上清中ATP的水平。用RT-q PCR检测过表达CMPK2的Huh7细胞上清对巨噬细胞中炎性因子的表达的影响。结果 IFNα处理6 h后,Huh7细胞中CMPK2的转录水平和蛋白水平显著上调(P<0.01);CMPK2显著上调Huh7细胞及其上清中ATP的水平(P<0.01);用稳定过表达CMPK2的Huh7细胞上清处理巨噬细胞6 h后,巨噬细胞中IL1β、IL6和CCL5的转录水平明显高于对照组(P<0.01)。结论 IFNα上调Huh7细胞中CMPK2水平,激活巨噬细胞中炎性因子的表达。

关键词：肝癌细胞胞苷单磷酸激酶2 干扰素α

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雷公藤红素对小鼠腹腔巨噬细胞极化分型的影响

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基础医学与临床 2018年第5期38卷 643-648页

作者：柳笑彦中国医学科学院基础医学研究所北京协和医学院基础学院医学分子生物学国家重点实验室北京100005

目的研究雷公藤红素(Cel)对小鼠腹腔巨噬细胞极化分型的影响。方法腹腔灌肉汤法(刺激法)分离出小鼠腹腔巨噬细胞,将细胞分为对照组(con)、单纯雷公藤红素干预组(Cel)、经典激活M1组(IFN-γ+LPS)和雷公藤红素干预M1组(IFN-γ+LPS+Cel),用... 详细信息

目的研究雷公藤红素(Cel)对小鼠腹腔巨噬细胞极化分型的影响。方法腹腔灌肉汤法(刺激法)分离出小鼠腹腔巨噬细胞,将细胞分为对照组(con)、单纯雷公藤红素干预组(Cel)、经典激活M1组(IFN-γ+LPS)和雷公藤红素干预M1组(IFN-γ+LPS+Cel),用real-time PCR、流式计量术分析检测巨噬细胞两种极化分型(M1型和M2型)相关标志物诱导型一氧化氮合酶(i NOS)、精氨酸酶1(Arg-1)、甘露糖受体(MR或CD206)和补体受体4(CR4或CD11c)的表达。结果雷公藤红素引起M1型巨噬细胞相应标志物CD11c、i NOS表达减少(P<0.05),或使M2型巨噬细胞相应标志物Arg-1表达增加(P<0.05)。结论雷公藤红素能抑制小鼠腹腔巨噬细胞向M1型极化。

关键词：雷公藤红素巨噬细胞

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LPS刺激对人结肠癌SW480细胞基因表达的影响

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生命科学仪器 2018年第3期16卷 23-30,37页

作者：刘永斌保佳玉葛晔华史娟中国医学科学院北京协和医学院基础医学研究所医学分子生物学国家重点实验室北京100005

目的研究结直肠癌细胞炎症模型中基因表达的变化以及所涉及的信号通路。方法利用脂多糖(LPS)刺激SW480细胞1、3、6小时后提取RNA构建测序文库进行转录组测序,对表达有变化的基因归类,并进行京都基因与基因组百科全书(Kyoto encyclopedia... 详细信息

目的研究结直肠癌细胞炎症模型中基因表达的变化以及所涉及的信号通路。方法利用脂多糖(LPS)刺激SW480细胞1、3、6小时后提取RNA构建测序文库进行转录组测序,对表达有变化的基因归类,并进行京都基因与基因组百科全书(Kyoto encyclopedia of genes and genomes,KEGG)分析,对分析结果进行实时荧光定量PCR验证。结果发现LPS刺激SW480细胞1、3、6小时后,3个时间点表达均有显著变化的基因有250个。对这些差异表达的基因进行了KEGG信号通路富集分析发现利用脂多糖刺激构建的炎症模型里,TNF-α激活和NF-κB信号通路活化最显著。利用癌症基因组图谱(TCGA)数据库进一步对表达持续上调或下调的基因进行分析发现,部分基因在结肠癌标本中的表达趋势与LPS刺激结肠癌细胞引起的表达变化趋势一致。结论在利用脂多糖刺激构建的结肠癌细胞炎症模型中,炎症过程中的基因表达变化可能与结肠癌的发生发展密切相关。

关键词：结直肠癌脂多糖 NFκB信号通路炎症模型

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肺动脉高压iPSC-ECs的内皮间质转化和成管缺陷机制

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基础医学与临床 2018年第5期38卷 604-609页

作者：赵双周芳杨隽中国医学科学院基础医学研究所北京协和医学院基础学院细胞生物系医学分子生物学国家重点实验室北京100005

目的利用遗传性肺动脉高压(HPAH)患者和对照志愿者(CON)来源的诱导多能干细胞,研究其定向分化得到的内皮细胞(i PSC-ECs)表型及功能的差异,阐明骨形成蛋白Ⅱ型受体(BMPRII)突变引起的PAH特征性内皮紊乱病理机制。方法将CON志愿者和HPAH... 详细信息

目的利用遗传性肺动脉高压(HPAH)患者和对照志愿者(CON)来源的诱导多能干细胞,研究其定向分化得到的内皮细胞(i PSC-ECs)表型及功能的差异,阐明骨形成蛋白Ⅱ型受体(BMPRII)突变引起的PAH特征性内皮紊乱病理机制。方法将CON志愿者和HPAH患者的肺动脉平滑肌细胞诱导得到的i PSCs分化为ECs,通过荧光定量PCR分析i PSC-ECs分化过程中多能性和内皮相关基因的mRNA表达水平;免疫荧光鉴定i PSC-ECs表面特征分子;检测参与调控内皮-间充质转分化(Endo MT)过程的相关基因α-SMA、HMGA1、Slug和Snail1表达;比较HPAH和CON来源i PSCECs成管功能,检测血管内皮细胞生长因子受体2(VEGFR2)的mRNA和蛋白表达。结果 HPAH与CON多能性基因表达趋势基本一致,而ECs相关基因的表达变化存在差异;HPAH患者来源的i PSC-ECs的α-SMA和Endo MT过程的相关基因HMGA1、Slug和Snail1表达均高于CON ECs(P<0.05);与CON相比,HPAH患者来源的i PSC-ECs成管功能存在缺陷,VEGFR2的mRNA和蛋白水平均较低,VEGF165可使其得到恢复。结论 HPAH来源的i PSC-ECs存在Endo MT现象和成管功能缺陷,HMGA1、Snail家族转录因子和VEGF通路可能参与对PAH血管重构的调控。

关键词：肺动脉高压内皮细胞内皮间质转化血管内皮细胞生长因子受体2

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利用CRISPR/CAS9技术构建QKI敲除GC1-spg细胞株及其生物学功能检测

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基础医学与临床 2018年第5期38卷 589-593页

作者：钟顺顺李凯杨阳缪时英王琳芳宋伟中国医学科学院基础医学研究所北京协和医学院基础学院医学分子生物学国家重点实验室北京100005

目的利用CRISPR/Cas9基因编辑技术构建QKI敲除的GC1-spg细胞株,并在体外研究QKI对GC1-spg细胞增殖和分化的影响。方法利用CRISPR/Cas9系统的PX330质粒构建敲除QKI的重组质粒,转染GC1-spg野生型细胞,加入嘌呤霉素进行筛选,通过蛋白质免... 详细信息

目的利用CRISPR/Cas9基因编辑技术构建QKI敲除的GC1-spg细胞株,并在体外研究QKI对GC1-spg细胞增殖和分化的影响。方法利用CRISPR/Cas9系统的PX330质粒构建敲除QKI的重组质粒,转染GC1-spg野生型细胞,加入嘌呤霉素进行筛选,通过蛋白质免疫印迹(Western blot)和基因测序鉴定出GC1-spg敲除QKI细胞株;常规培养野生型和敲除细胞株,利用细胞计数检测试剂盒(CCK8)绘制增殖曲线和荧光定量PCR(q-PCR)检测减数分裂相关基因变化。结果本研究成功构建出QKI敲除GC1-spg细胞株,与对照组相比,QKI敲除细胞株的增殖明显下降(P<0.05),减数分裂相关分子标志基因c-kit、Mtl5和Hspa2表达量明显降低(P<0.05)。结论 QKI蛋白可以影响GC1-spg的增殖和分化,因此QKI蛋白可能通过影响增殖和分化而影响精子发生。

关键词： CRISPR/CAS9 GC1-spg QKI 精子发生

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ADAR1通过RNA编辑上调ZNF655表达并促进人肝癌细胞系HepG2中HBV复制

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基础医学与临床 2018年第3期38卷 312-316页

作者：李京源李涛朱席琳伍晓盼刘英中国医学科学院北京协和医学院基础医学研究所医学分子生物学国家重点实验室北京100005

目的探讨细胞中ADAR1对锌指蛋白ZNF655的作用及其对乙肝病毒(HBV)复制的影响。方法在人肝癌细胞系HepG2细胞中,利用桑格测序验证ZNF655 3'UTR存在ADAR1 RNA编辑位点;RT-qPCR检测ADAR1和ZNF655 mRNA的表达及HBV total RNA和HBV 3.5 k... 详细信息

目的探讨细胞中ADAR1对锌指蛋白ZNF655的作用及其对乙肝病毒(HBV)复制的影响。方法在人肝癌细胞系HepG2细胞中,利用桑格测序验证ZNF655 3'UTR存在ADAR1 RNA编辑位点;RT-qPCR检测ADAR1和ZNF655 mRNA的表达及HBV total RNA和HBV 3.5 kb RNA的表达;双荧光素酶报告基因检测荧光素酶的相对表达;Western blot检测ADAR1和ZNF655蛋白的表达;ELISA检测ZNF655对HBV标志物HBs Ag和HBe Ag的影响。结果 ZNF655基因3'UTR上chr7:99575277位点在DNA水平为纯合型,在RNA水平为杂合型;ZNF655基因3'UTR上chr7:99575277位点的编辑型G比正常型A的荧光素酶活性显著升高(P<0.001);在转录和翻译水平,ADAR1都显著增加了ZNF655的表达(P<0.001);ZNF655对HBV的表达起到促进的作用。结论 ADAR1通过编辑ZNF655的3'UTR上的chr7:99575277位点,使编辑位点A转换成G,上调了基因的表达,进而起到对HBV复制的促进作用。

关键词：作用于RNA的腺苷脱氨酶1 锌指蛋白655 RNA编辑乙肝病毒

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miR-207在大鼠纤维化肾组织及尿液中表达上调

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基础医学与临床 2018年第3期38卷 308-311页

作者：石变华孙佳增张尚史娟中国医学科学院北京协和医学院基础医学研究所医学分子生物学国家重点实验室北京100005

目的研究miR-207在大鼠肾脏纤维化(RF)模型中的差异表达,并对其功能进行研究。方法实验组大鼠(UUO)分离并结扎右侧输尿管,假手术组只分离右侧输尿管,不结扎。Real-time PCR定量分析大鼠肾脏纤维化模型肾脏和尿液中miR-207的表达,以及瞬... 详细信息

目的研究miR-207在大鼠肾脏纤维化(RF)模型中的差异表达,并对其功能进行研究。方法实验组大鼠(UUO)分离并结扎右侧输尿管,假手术组只分离右侧输尿管,不结扎。Real-time PCR定量分析大鼠肾脏纤维化模型肾脏和尿液中miR-207的表达,以及瞬时转染miR-207 mimics和inhibitors的大鼠肾小管上皮(NRK-52E)细胞中纤维化相关基因的表达。结果大鼠肾脏纤维化模型尿液和肾脏组织中miR-207表达上调(P<0.05),miR-207能上调大鼠肾小管上皮NRK-52E细胞中纤维化相关基因的表达。结论 miR-207可能在肾脏纤维化中发挥重要的作用,为肾脏纤维化诊断靶点提供新的可能。

关键词：肾脏纤维化 miR-207 NRK-52E

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衰老的基础研究现状与干预策略

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蚌埠医学院学报 2018年第10期43卷 1261-1265页

作者：陈厚早刘德培中国医学科学院北京协和医学院基础医学研究所医学分子生物学国家重点实验室北京100730

我国已进入老龄化社会,老年伴随着疾病增加严重威胁人们的健康,但是目前对于衰老的认识还处于初步阶段。衰老过程中,机体系统层面的紊乱与细胞和分子层面的失真互为因果,使得衰老的机制具有明显的复杂性。本文从系统、细胞和分子三个角... 详细信息

我国已进入老龄化社会,老年伴随着疾病增加严重威胁人们的健康,但是目前对于衰老的认识还处于初步阶段。衰老过程中,机体系统层面的紊乱与细胞和分子层面的失真互为因果,使得衰老的机制具有明显的复杂性。本文从系统、细胞和分子三个角度阐述衰老的基础研究的现状,进一步阐述衰老导致疾病过程中的内在联系以及提出潜在干预策略。因此,倡导通过健康的生活方式来控制衰老相关疾病的发生发展,探索从"分病而治"向"异病同防/治"的战略转变。

关键词：衰老系统生物学细胞生物学分子生物学

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