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中国生物化学与分子生物学报 2022年第6期38卷 742-748页

作者：马孟杰彭小忠舒鹏程中国医学科学院基础医学研究所北京协和医学院基础学院生物化学与分子生物学系医学分子生物学国家重点实验室医学灵长类研究中心神经科学中心北京100005 中国医学科学院医学实验动物研究所北京100021

为探究Ash2l(absent,small,or homeotic 2-like,Ash2l)对小鼠大脑皮质神经祖细胞(neural progenitor cells,NPCs)的增殖能力和细胞周期的影响。本研究利用NPCs标志物PAX6和TBR2,检测NPCs数量和分布的改变情况。结果显示,Ash2l敲除导致NPCs数量显著减少(P<0.05),且分布紊乱。对E16.5小鼠进行在体30 min EdU标记实验,检测NPCs增殖能力,Ash2l敲除导致30 min EdU几乎无法进入NPCs(P<0.001)。结果表示,NPCs增殖能力受到严重的影响。用细胞周期M期标志物pH3,检测大脑皮质中处于M期的NPCs分布情况,同时提取了E16.5小鼠大脑皮质蛋白质,检测细胞周期蛋白A的表达量。Ash2l敲除的NPCs的M期细胞核分布紊乱,G_(2)期标志蛋白质细胞周期蛋白A表达量减少。利用EdU和BrdU双标记法,计算NPCs的S期长度。Ash2l敲除后的NPCs的S期长度缩短(P<0.05)。因此,Ash2l调控NPCs细胞周期进程,进而影响NPCs的增殖能力,敲除小鼠大脑皮质发育异常。本研究强调了表观遗传调控对胚胎期神经系统发育的重要作用,并对表型进行了深入探索。

关键词： Ash2l 神经祖细胞细胞周期

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Sirt6基因脑特异性敲除对老年小鼠大脑皮层的影响

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中华行为医学与脑科学杂志 2021年第6期30卷 481-488页

作者：王新寰侯琳阴彬刘伟彭小忠中国医学科学院基础医学研究所(北京协和医学院基础学院)医学分子生物学国家重点实验室生物化学与分子生物学系医学灵长类研究中心神经科学中心北京100005 中国医学科学院医学生物学研究所昆明650118

目的研究衰老基因沉默信息调节因子6(silent information regulator 6,Sirt6)敲除后对于老年小鼠大脑皮层的影响。方法构建Sirt6-flox转基因小鼠,利用Emx1-Cre工具鼠对小鼠脑组织进行特异性Sirt6基因敲除。根据基因分型,将11只野生型小... 详细信息

目的研究衰老基因沉默信息调节因子6(silent information regulator 6,Sirt6)敲除后对于老年小鼠大脑皮层的影响。方法构建Sirt6-flox转基因小鼠,利用Emx1-Cre工具鼠对小鼠脑组织进行特异性Sirt6基因敲除。根据基因分型,将11只野生型小鼠作为对照组(WT组),10只Sirt6基因敲除小鼠作为条件敲除组(cKO组)。对老年小鼠的体型和体质量进行测量,HE染色比较大脑皮层厚度;EdU标记分析大脑神经再生,Western blot检测衰老相关RNA结合蛋白HuR和凋亡相关蛋白Caspase-3的表达,同时检测皮层内组蛋白乙酰化水平。结果成功构建Sirt6脑组织特异性敲除小鼠,12月龄组实验中,与WT组小鼠脑组织面积[(2.07±0.22)cm^(2)]和皮层厚度[(970.56±80.91)μm]相比,Sirt6 cKO组脑组织面积[(1.61±0.14)cm^(2)]和皮层厚度[(822.88±53.94)μm]均偏小,均差异有统计学意义(均P<0.05);EdU掺入神经细胞实验显示,与WT组每100个室管膜区神经细胞中EdU掺入细胞数目[(10.29±1.93)个]相比,Sirt6 cKO组室管膜区神经细胞EdU掺入数目偏少[(4.75±1.48)个],且差异具有统计学意义(P<0.001);在17月龄组实验中,与WT组体型、体质量[(35.25±4.17)g]和脑组织面积[(1.98±0.18)cm^(2)]相比,Sirt6 cKO组小鼠体型偏小、体质量[(29.00±1.08)g]偏低且脑组织面积[(1.54±0.55)cm^(2)]偏小,差异具有统计学意义(均P<0.05)。这两个月龄段小鼠脑皮层蛋白中Caspase-3、HuR表达降低(t=2.95,5.38,均P<0.05),且H3K9ac、H3K56ac的表达增高(t=3.53,2.78,均P<0.05),但同源基因Sirt1表达无变化(t=1.26,P>0.05)。结论Sirt6的脑组织特异性缺失会导致老年小鼠大脑神经再生减少,衰老加剧,凋亡增加,这可能是导致其大脑皮层变薄,脑组织萎缩的原因,推测其分子机制与Sirt6敲除后乙酰化水平升高有关。

关键词：沉默信息调节因子6 条件性基因敲除组蛋白乙酰化神经再生衰老

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新型微量注射装置在建立帕金森病模型小鼠中的应用

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基础医学与临床 2022年第7期42卷 1031-1034页

作者：左赋兴苑青蔡洪庆韩睿钦万经海国家癌症中心国家肿瘤临床医学研究中心中国医学科学院北京协和医学院肿瘤医院神经外科北京100021 中国医学科学院基础医学研究所北京协和医学院基础学院生物化学与分子生物学系医学分子生物学国家重点实验室北京100005

目的探讨应用改良的小鼠脑内微量注射6-羟基多巴胺(6-OHDA)装置制备稳定帕金森病(PD)模型小鼠的可行性。方法随机将C57BL/6J雌性小鼠分为实验组(10只)和对照组(10只),实验组应用新型微量注射装置进行单侧纹状体内6-羟基多巴胺(6-OHDA)注... 详细信息

目的探讨应用改良的小鼠脑内微量注射6-羟基多巴胺(6-OHDA)装置制备稳定帕金森病(PD)模型小鼠的可行性。方法随机将C57BL/6J雌性小鼠分为实验组(10只)和对照组(10只),实验组应用新型微量注射装置进行单侧纹状体内6-羟基多巴胺(6-OHDA)注射,对照组则使用普通微量注射器。建模后,观测记录小鼠异常行为并统计分析黑质和纹状体组织学改变。结果旋转实验提示,实验组小鼠均出现阿扑吗啡(Apo)诱导的旋转行为,对照组仅5只小鼠出现旋转行为。建模28 d,对照组小鼠30 min旋转圈数较7 d显著下降(P<0.05),且与实验组差异显著(P<0.05)。免疫组化染色发现,实验组小鼠的黑质多巴胺能神经元较对照组显著减少(P<0.05)。对照组小鼠患侧纹状体内反应性增生的星形胶质细胞增多,部分具有神经前体细胞特征。结论用于颅内立体定向注射的新型微量注射装置可显著提高制备PD模型小鼠的成功率。

关键词：帕金森病 6-羟基多巴胺(6-OHDA) 立体定向框架新型微量注射装置多巴胺能神经元

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市售中药饮片DNA条形码鉴定研究

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药学学报 2021年第3期56卷 879-889页

作者：辛天怡娄千郝利军李冉郡林余霖许文杰马婷玉林烨暄董一昕蒋澄宇宋经元中国医学科学院、北京协和医学院药用植物研究所国家中医药管理局中药资源保护重点研究室北京100193 西南交通大学生命科学与工程学院四川成都610031 中国医学科学院基础医学研究所医学分子生物学国家重点实验室北京协和医学院基础学院生物化学系北京100005 中药资源教育部工程研究中心北京100193

中药材DNA条形码分子鉴定法指导原则已纳入《中国药典》,但目前尚缺乏应用于中药饮片的系统性研究。本研究共收集212份市售中药饮片,包含根及根茎、果实种子、全草、花、叶、皮、茎木等不同入药部位,验证中药材DNA条形码分子鉴定法对中... 详细信息

中药材DNA条形码分子鉴定法指导原则已纳入《中国药典》,但目前尚缺乏应用于中药饮片的系统性研究。本研究共收集212份市售中药饮片,包含根及根茎、果实种子、全草、花、叶、皮、茎木等不同入药部位,验证中药材DNA条形码分子鉴定法对中药饮片基原物种鉴定的适用性和准确性。结果表明,共有161份样本成功获得DNA条形码序列,占收集中药饮片样本量的75.9%,其余样本基因组DNA降解,无法获得扩增产物。实验所得DNA条形码序列分析结果如下:138份饮片为《中国药典》(2020年版)收载相应药材的基原物种,占获得序列样本数的85.7%;14份样本分析结果中包含《中国药典》收载相应药材的基原物种以及同属近缘物种,经过形态学鉴定,其中8份为正品,3份掺有伪品,3份缺少鉴别特征,不能确定基原;7份样本为混伪品;另有2份样本检出掺伪现象。本研究证实中药材DNA条形码分子鉴定法能有效检出市售中药饮片的掺伪/混伪现象,可用于市售中药饮片的基原物种鉴定,值得在中药饮片加工生产企业及药品监督检验管理机构推广,同时有助于促进中药学研究的跨学科交流,共同挖掘中药作用靶点和药效机制,推动个性化精准医疗及"精准药物研发"。

关键词：中药饮片 DNA条形码 ITS2 psbA-trnH 分子鉴定市场监控

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Dicer1缺失对小鼠早期神经发育的影响

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基础医学与临床 2021年第6期41卷 818-824页

作者：刘高澳彭小忠舒鹏程中国医学科学院基础医学研究所北京协和医学院基础学院生物化学与分子生物学系医学分子生物学国家重点实验室医学灵长类研究中心神经科学中心北京100005 中国医学科学院医学生物研究所云南昆明650118

目的利用Dicer1条件敲除小鼠,通过RNA-seq技术在转录组水平分析microRNAs(miRNAs)对哺乳动物大脑早期发育的影响。方法构建D6-Cre-Dicer1条件敲除小鼠,实验分为对照组(Ctrl)和条件敲除组(cKO)。苏木精-伊红和免疫荧光染色比较敲除前后... 详细信息

目的利用Dicer1条件敲除小鼠,通过RNA-seq技术在转录组水平分析microRNAs(miRNAs)对哺乳动物大脑早期发育的影响。方法构建D6-Cre-Dicer1条件敲除小鼠,实验分为对照组(Ctrl)和条件敲除组(cKO)。苏木精-伊红和免疫荧光染色比较敲除前后组织形态差异;选取E14.5 D6-Cre介导的Dicer1条件性敲除的小鼠背侧皮质,提取总RNA,利用RNA-seq技术分析Dicer1敲除前后转录水平差异。结果与对照组相比,条件敲除组1个月左右致死,P3时皮层神经元发育异常,皮层和海马结构部分缺失;通过RNA-seq分析,共筛选出差异表达基因45个,上调基因11个,下调基因34个(P<0.05)。差异基因富集于NF-κB信号通路、Wnt信号通路、MAPK-ERK信号通路、JAK-STAT信号通路和DNA损伤应激通路等。结论在发育早期E14.5时Dicer1参与调节多条信号通路,影响部分皮层层次标志物的表达,抑制lncRNA Xist的表达,调节皮质发育。

关键词： Dicer1 D6-Cre 大脑背侧皮质 RNA-seq lncRNA Xist

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IDH1调控干扰素通路相关基因IFIT3的表达

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基础医学与临床 2021年第7期41卷 988-994页

作者：唐婉军彭小忠韩为中国医学科学院基础医学研究所北京协和医学院基础学院生物化学与分子生物学系医学分子生物学国家重点实验室医学灵长类研究中心神经科学中心北京100005 中国医学科学院医学生物学研究所云南昆明650118

目的探究在人胶质瘤细胞系LN229中异柠檬酸脱氢酶1基因(IDH1)对RNA结合蛋白(RBPs)表达的影响。方法首先通过慢病毒感染构建IDH1稳定敲低和对照组LN229细胞株,分别对两组细胞株进行转录组测序(RNA-seq),利用limma包分析差异表达基因(DEGs... 详细信息

目的探究在人胶质瘤细胞系LN229中异柠檬酸脱氢酶1基因(IDH1)对RNA结合蛋白(RBPs)表达的影响。方法首先通过慢病毒感染构建IDH1稳定敲低和对照组LN229细胞株,分别对两组细胞株进行转录组测序(RNA-seq),利用limma包分析差异表达基因(DEGs)及其富集通路;然后通过string比对RBP数据库筛选出差异表达的RBPs,构建蛋白相互作用网络并挑选出候选RBPs;最后在IDH1敲低、过表达和R132H突变的细胞系中进行表达量验证。结果在IDH1敲低的LN229细胞株中,利用RNA-seq共筛选到259个DEGs,其中146个表达上调,113个表达下调;这些DEGs中包括14个编码RBP的基因,其中9个RBPs均为干扰素通路相关基因,并且具有密切的相互作用;与对照组相比,IDH1敲低时这9个RBPs表达水平均显著上调(P<0.001),IDH1过表达时仅IFIT3表达显著下降(P<0.01),而IDH1突变时IFIT3的表达水平的改变无统计学意义。结论在人胶质瘤细胞系LN229中,IDH1可调控干扰素通路相关基因IFIT3的表达。

关键词：胶质瘤 IDH1 干扰素通路 IFIT3

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CFSE标记神经祖细胞方法的建立与验证

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基础医学与临床 2021年第5期41卷 648-652页

作者：周佳锋马孟杰彭小忠舒鹏程中国医学科学院基础医学研究所北京协和医学院基础学院生物化学与分子生物学系医学分子生物学国家重点实验室医学灵长类研究中心神经科学中心北京100005 中国医学科学院医学生物学研究所云南昆明650118

目的建立并验证羧基荧光素二醋酸盐琥珀酰亚胺脂(CFSE)荧光探针标记神经祖细胞(NPCs)的方法。方法在胚胎期小鼠侧脑室注射CFSE以标记室周区(VZ)细胞,在注射后的1 h和3 h分别收集组织,通过免疫荧光方法检测其特异性。在注射后的1 h分离... 详细信息

目的建立并验证羧基荧光素二醋酸盐琥珀酰亚胺脂(CFSE)荧光探针标记神经祖细胞(NPCs)的方法。方法在胚胎期小鼠侧脑室注射CFSE以标记室周区(VZ)细胞,在注射后的1 h和3 h分别收集组织,通过免疫荧光方法检测其特异性。在注射后的1 h分离出背侧新皮质,通过流式细胞荧光分选术(FACS)分选强阳性细胞,并通过干细胞标志物、神经元标志物等验证。结果CFSE能够瞬时标记VZ区细胞,标记窗在3~6 h。CFSE进行长时程标记会出现衰减。利用CFSE分选所得细胞70%为神经祖细胞,少量为神经元等。结论CFSE能够用于瞬时及长时程在体标记。CFSE还可用于分选神经祖细胞,但尚需调整分选策略以提高特异性(FACS)。

关键词：羧基荧光素二醋酸盐琥珀酰亚胺脂(CFSE) 神经祖细胞流式细胞荧光分选术(FACS)

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三胸家族核心成员DPY30与ASH2L的表达相关性分析

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基础医学与临床 2020年第8期40卷 1047-1052页

作者：文畅李梁舒鹏程强伯勤彭小忠中国医学科学院基础医学研究所北京协和医学院基础学院生物化学与分子生物学系医学分子生物学国家重点实验室医学灵长类研究中心神经科学中心北京100005 中国医学科学院医学生物学研究所云南昆明650118

目的探究三胸家族(TrxG)核心成员DPY30与ASH2L表达是否具有相关性。方法Northern blot检测DPY30与ASH2L在多种人体组织中的表达及佛波醇肉豆蔻酸酯(PMA)诱导人慢性髓源白血病(K562)细胞分化过程中的DPY30与ASH2L表达变化;Western blot与... 详细信息

目的探究三胸家族(TrxG)核心成员DPY30与ASH2L表达是否具有相关性。方法Northern blot检测DPY30与ASH2L在多种人体组织中的表达及佛波醇肉豆蔻酸酯(PMA)诱导人慢性髓源白血病(K562)细胞分化过程中的DPY30与ASH2L表达变化;Western blot与RT-qPCR分别检测ASH2L条件性敲除小鼠(ASH2L-cKO)大脑皮质TrxG成员的蛋白及TrxG核心成员RNA表达情况;利用IGV软件可视化分析小鼠大脑皮质ChIP-seq结果中ASH2L、H3K4me3在ASH2L、DPY30基因染色质上的分布情况。结果DPY30与ASH2L的表达在人体各组织中分布有一定相似性;DPY30与ASH2L在PMA诱导K562细胞分化过程中的表达均逐渐减少;ASH2L-cKO小鼠大脑皮质中DPY30蛋白水平减少,DPY30的RNA水平改变无统计学意义。结论DPY30与ASH2L的表达具有相关性,ASH2L可能调控了DPY30蛋白水平。

关键词： DPY30 ASH2L 基因表达

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RNA结合蛋白作为氯福克酚药靶的机制初探

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基础医学与临床 2020年第5期40卷 621-626页

作者：张美莲王志星胡艳冉坤念韩为彭小忠中国医学科学院基础医学研究所北京协和医学院基础学院医学分子生物学国家重点实验室生物化学与分子生物学系医学灵长类研究中心神经科学中心北京100005 中国医学科学院医学生物学研究所云南昆明650118

目的探索氯福克酚靶向RNA结合蛋白的抗胶质瘤机制。方法Biotin pull-down实验检测RNA结合蛋白N-ras上游蛋白(UNR)与靶基因Krüppel样因子13(KLF13)mRNA各片段的结合,以及氯福克酚对UNR与下游靶基因KLF13 mRNA片段结合能力的影响;氯... 详细信息

目的探索氯福克酚靶向RNA结合蛋白的抗胶质瘤机制。方法Biotin pull-down实验检测RNA结合蛋白N-ras上游蛋白(UNR)与靶基因Krüppel样因子13(KLF13)mRNA各片段的结合,以及氯福克酚对UNR与下游靶基因KLF13 mRNA片段结合能力的影响;氯福克酚靶点稳定性的药物亲和反应(DARTS)样品质谱检测结果与转录组芯片分析相结合,筛选其他RNA结合蛋白作用靶点,并对其他下游靶基因进行预测分析。结果氯福克酚可以增强UNR与KLF13 mRNA片段的结合;氯福克酚还可与其他RNA结合蛋白相互作用,参与mTOR信号通路以及由肿瘤坏死因子相关凋亡诱导配体(TRAIL)激活的凋亡信号通路。结论氯福克酚可通过作用于RNA结合蛋白而起到抗胶质瘤的效果。

关键词：氯福克酚胶质瘤 UNR KLF13 mRNA RNA结合蛋白

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利用经典的Zbed3敲除鼠探索ZBED3在小鼠大脑皮质发育过程中的作用

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基础医学与临床 2020年第7期40卷 948-954页

作者：孙长杰舒鹏程彭小忠中国医学科学院基础医学研究所北京协和医学院基础学院生物化学与分子生物学系医学分子生物学国家重点实验室医学灵长类研究中心神经科学中心北京100005 中国医学科学院医学生物学研究所云南昆明650118

目的利用敲除鼠探索锌指BED结构域超家族成员ZBED3在小鼠皮质发育过程中的作用。方法利用原位杂交和免疫荧光技术检测Zbed3敲除鼠的敲除效率。利用免疫荧光技术检测Zbed3敲除对小鼠皮质神经前体细胞增殖的影响。利用EdU标记技术和免疫... 详细信息

目的利用敲除鼠探索锌指BED结构域超家族成员ZBED3在小鼠皮质发育过程中的作用。方法利用原位杂交和免疫荧光技术检测Zbed3敲除鼠的敲除效率。利用免疫荧光技术检测Zbed3敲除对小鼠皮质神经前体细胞增殖的影响。利用EdU标记技术和免疫荧光技术检测Zbed3敲除对皮质层次形成的影响。利用RT-qPCR和免疫印迹技术探索Zbed3敲除鼠中其他分子的表达变化。结果Zbed3敲除鼠中检测不到Zbed3 mRNA和蛋白的表达。Zbed3敲除不影响神经祖细胞增殖和皮质层次形成。在Zbed3敲除鼠中,β-catenin的表达水平上调。结论Zbed3敲除对小鼠皮质发育无明显影响。

关键词： Zbed3 皮质发育经典Wnt信号通路 β-catenin

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