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中国遗传学会七届一次青年研讨会暨上海高校模式生物E——研究院第一届模式生物学术研讨会

作者：周海胜刘德培粱植权中国医学科学院基础医学研究所中国协和医科大学基础医学院医学分子生物学国家重点实验室中国医学科学院基础医学研究所中国协和医科大学基础医学院医学分子生物学国家重点实验室中国医学科学院基础医学研究所中国协和医科大学基础医学院医学分子生物学国家重点实验室

转座子(transponsons)是存在于基因组中可移动和复制的散在的DNA片段。已证实转座子是包括人在内的所有生物体内广泛存在。可以分为两大类:一是依赖于RNA介导的逆转录转座子(retrotransponsons),包括长散在元件(LINEs)、短散在元件(SIN... 详细信息

转座子(transponsons)是存在于基因组中可移动和复制的散在的DNA片段。已证实转座子是包括人在内的所有生物体内广泛存在。可以分为两大类:一是依赖于RNA介导的逆转录转座子(retrotransponsons),包括长散在元件(LINEs)、短散在元件(SINEs)和长末端重复序列(LTR)逆转录转座子等。他通过类似于逆转录病毒的“拷贝-粘贴(copy-and-paste)”方式进行转座:即通过逆转录后将逆转录转座子的拷贝插入到基因组的其他的位置,其自身并没有发生移动;二是直接以DNA的形式移动的DNA转座子,他依赖于转座酶(transposase)通过非常保守的“切割-粘贴(cut-and-paste)”方式转座,将转座子插入到基因组的其他位置。被誉为“睡美人(sleeping beauty,SB)的DNA转座子是一种天然的、非病毒载体,可以携带特定的DNA片段进行基因转移。SB转座子的结构简单,含有一个能编码转座酶多肽的单基因和在两端与转座酶结合的末端反转重复序列(ITR)。将感兴趣的治疗基因替代编码转座酶多肽的单基因,而通过in trans的方式提供转座酶,可以将目的基因的整合到基因组染色体中。用于基因转移的SB转座子主要是来自于线虫Tcl元件,该元件要求靶向整合位点具有TA二核甘酸序列。目前,应用SB转座子能将目的基因转移到体细胞、胚胎干细胞及分裂细胞和不分裂细胞,研究表明目的基因在整合到基因组后均能长期稳定表达。与传统的基因治疗载体相比,SB转座子具有无毒性、不引起插入突变、多次注射不引起机体的免疫反应、靶细胞的广谱性等优点,但是,SB转座子仍存在低效率转移的缺点。利用SB转座子作为基因治疗载体在临床的应用还需要更进一步的研究和探索。

关键词：基因治疗单基因睡美人

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小RNAs在疾病发生及治疗中的作用

小RNAs在疾病发生及治疗中的作用

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中国遗传学会七届一次青年研讨会暨上海高校模式生物E——研究院第一届模式生物学术研讨会

作者：宫环刘德培粱植权中国医学科学院基础医学研究所中国协和医科大学基础医学院医学分子生物学国家重点实验室中国医学科学院基础医学研究所中国协和医科大学基础医学院医学分子生物学国家重点实验室中国医学科学院基础医学研究所中国协和医科大学基础医学院医学分子生物学国家重点实验室

小RNAs(small RNAs)包括小干扰RNAs(short interfering RNAs,siRNAs)和微小RNAs(microRNAs,miRNAs),是在植物、动物和许多真菌中普遍存在的基因表达的抑制子。它们可以引起同源mRNA的降解,抑制同源mRNA的翻译,在维持染色体结构的稳定状... 详细信息

小RNAs(small RNAs)包括小干扰RNAs(short interfering RNAs,siRNAs)和微小RNAs(microRNAs,miRNAs),是在植物、动物和许多真菌中普遍存在的基因表达的抑制子。它们可以引起同源mRNA的降解,抑制同源mRNA的翻译,在维持染色体结构的稳定状态中起重要作用,调节蛋白质编码基因的表达。越来越多的研究表明小RNAs和疾病之间存在着密切的关系。MiRNAs是自然发生的内源小分子,参与发育调控等许多重要的过程,可以推测RISC成分或miRNAs的异常表达会导致疾病。已有证据表明miRNAs或相关机制参与了某些疾病,如某些神经疾病及癌症。在脆X综合征(Fragile X syndrome)、脊柱肌肉萎缩(spinalmuscular atrophy,SMA)、早发的帕金森病(early-onset parkinsonism,又称魏茨曼综合征Waisman syndrome)、慢性淋巴细胞白血病(chronic lymphocytic leukemia)等疾病中发现某些RISC组分或miRNAs的异常。同时,小RNAs的功能和特异性提示它们可能成为有希望的治疗药物,RNA干扰(RNA interference,RNAi)技术可以用于防治病毒感染,抑制由显性突变等位基因造成的疾病。尽管siRNAs还未真正治疗任何疾病,越来越多的研究已证明了它们在治疗中的可能的作用。这些研究主要集中于病毒感染、癌症、神经退行性疾病。此外,自然产生的和人工设计的miRNAs都能抑制同源mRNAs的表达,可以设计出新的miRNAs,并使之在体内合成,conger特异抑制目的基因的表达。因此miRNAs也有进行基因治疗的潜力。

关键词：疾病发生

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心衰分子机制的遗传学解析

心衰分子机制的遗传学解析

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第六次全国医学遗传学学术会议

作者：张庆军刘德培梁植权中国医学科学院基础医学研究所中国协和医科大学基础医学院医学分子生物学国家重点实验室中国医学科学院基础医学研究所中国协和医科大学基础医学院医学分子生物学国家重点实验室中国医学科学院基础医学研究所中国协和医科大学基础医学院医学分子生物学国家重点实验室

心衰是众多心血管疾病的终点和共同死因,由于心衰所导致的死亡占总死亡的很大比例。阐明心衰的分子机制是心衰治疗和预防的基础。近些年对心衰分子机制的研究取得了很大的进展,尤其是用遗传学方法揭示了一些引起心衰的重要途径。由心肌... 详细信息

心衰是众多心血管疾病的终点和共同死因,由于心衰所导致的死亡占总死亡的很大比例。阐明心衰的分子机制是心衰治疗和预防的基础。近些年对心衰分子机制的研究取得了很大的进展,尤其是用遗传学方法揭示了一些引起心衰的重要途径。由心肌病引起心衰的途径大致可以分为四类:心肌细胞动力结构的缺陷,兴奋-收缩偶联的关键调节系统——a2+信号系统的缺陷,心肌细胞能量供应系统的缺陷,心肌细胞本身生存信号系统的缺陷。作为遗传和环境因素共同作用的结果,心血管疾病大部分是多基因遗传病,但是少量关键基因突变造成的某些家族性心血管病给心衰的研究提供了珍贵的自然

关键词：心血管疾病基因突变分子机制心肌细胞

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人HOX基因簇上的Alu元件的分析

人HOX基因簇上的Alu元件的分析

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中国遗传学会七届一次青年研讨会暨上海高校模式生物E——研究院第一届模式生物学术研讨会

作者：柯细松陆璐刘德培梁植权中国医学科学院基础医学研究所中国协和医科大学基础医学院医学分子生物学国家重点实验室中国医学科学院基础医学研究所中国协和医科大学基础医学院医学分子生物学国家重点实验室中国医学科学院基础医学研究所中国协和医科大学基础医学院医学分子生物学国家重点实验室中国医学科学院基础医学研究所中国协和医科大学基础医学院医学分子生物学国家重点实验室

同源异型盒(homeobox,HOX)基因是动物胚胎发育模式最重要的调控者之一,它在脊柱动物中一般是在不同的染色体的四个基因簇(A,B,C,D)的形式存在。HOX基因簇在进化上高度保守,一直以来认为这是因为HOX基因的功能非常关键,基因簇上存在很多... 详细信息

同源异型盒(homeobox,HOX)基因是动物胚胎发育模式最重要的调控者之一,它在脊柱动物中一般是在不同的染色体的四个基因簇(A,B,C,D)的形式存在。HOX基因簇在进化上高度保守,一直以来认为这是因为HOX基因的功能非常关键,基因簇上存在很多重要的调控元件,任何外来的基因或重复序列的插入都将破坏HOX基因簇的精确表达调控。我们通过生物信息学方法首次发现,在人的4个HOX基因簇上,分布有很多Alu重复序列。在A和B簇上,主要处于5’端,在C和D簇上,主要分布在3’端上。Alu序列大部分与HOX基因在同一条链上,少数在反义链上。从与HOX基因的位置关系来看,大部分处于基因间区,比如HOXB9与B13之间,或者在启动子区或内含子区,这些区域包含有许多已知的重要调控元件。HOX基因簇中Alu序列的发现,使我们对于理解HOX基因簇的调控和进化有了新的角度,同时对阐明Alu序列在发育中的功能奠定了基础。

关键词：基因簇 HOX Alu

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重组人色素上皮衍生因子的原核表达及其对血管内皮细胞增殖的抑制

重组人色素上皮衍生因子的原核表达及其对血管内皮细胞增殖的抑制

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中国生物工程学会第四次会员代表大会暨学术讨论会

作者：文中伟阴彬朱圣韬彭小忠袁建刚强伯勤中国医学科学院基础医学研究所中国协和医科大学基础医学院医学分子生物学国家重点实验室中国医学科学院基础医学研究所中国协和医科大学基础医学院医学分子生物学国家重点实验室中国医学科学院基础医学研究所中国协和医科大学基础医学院医学分子生物学国家重点实验室中国医学科学院基础医学研究所中国协和医科大学基础医学院医学分子生物学国家重点实验室中国医学科学院基础医学研究所中国协和医科大学基础医学院医学分子生物学国家重点实验室中国医学科学院基础医学研究所中国协和医科大学基础医学院医学分子生物学国家重点实验室

目的:疾病或意外创伤所造成的神经及神经元损伤很难得到彻底治疗与修复。这是由于在神经损伤中,神经胶质细胞释放的炎性介质及肉芽组织的嵌入影响神经和神经元的正确再生。色素上皮衍生因子(pigment epithelium-derived factor PEDF)是... 详细信息

目的:疾病或意外创伤所造成的神经及神经元损伤很难得到彻底治疗与修复。这是由于在神经损伤中,神经胶质细胞释放的炎性介质及肉芽组织的嵌入影响神经和神经元的正确再生。色素上皮衍生因子(pigment epithelium-derived factor PEDF)是本课题组新近克隆到的一种多功能的神经营养因子。近年来的研究表明,PDEF不但具有神经营养作用,还具有对血管生成及神经胶质细胞的抑制作用。上述功能提示:PDET可能与神经及神经元损伤后的再修复有关。为了研究它在神经损伤再修复中的作用及机理,本课题组首先克隆了人PDEF基因,并进行了原核表达、纯化及其活性测定。方法:从GeneBank中搜索到PEDF的全长cDNA序列资料,以胎盘组织RT产物为模板,扩增得到PDEF基因,将PDEF基因构建到原核表达载体pGEX4T-1中,转化BL21(DE3)。经表达条件的优化、一步亲和层析分离纯化及Thrombin柱上酶解后获得PEDF蛋白。Western Blot和质谱分析确证了该重组蛋白为人重组PEDF蛋白。在此基础上,利用:MTT法检测所获得的重组人PEDF蛋白对人脐静脉内皮细胞增殖的抑制活性。结果:扩增到的PEDF经测序确证与GeneBank中的PEDF序列相符。经表达条件的优化,PEDF 蛋白表达量约达菌体总蛋白量的30％。经蛋白的亲和层析纯化、Thrombin酶切,获得的PEDF蛋白进行western-blot检测,结果显示在分子量46kDa左右,有一特异条带;进一步对其经质谱鉴定证明,该重组蛋白为人PEDF蛋白。最后,MTT法测得PEDF蛋白可以显著抑制血管内皮细胞的增殖,Bliss法计算,IC50为18μg／ml。结论:PEDF具有神经营养作用,同时还具有抑制血管生成的功能。但PEDF作用的具体机制还不完全清楚。本实验通过在大肠杆菌中以融合形式表达PEDF蛋白,纯化后用Thrombin酶切获得有活性的非融合型PEDF,该方法具有简单、有效、廉价的特点。PEDF的成功表达为今后PEDF的功能研究打下基础。

关键词：重组蛋白内皮细胞增殖原核表达

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组蛋白赖氨酸甲基化在表观遗传调控中的作用

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医学分子生物学杂志 2005年第1期2卷 34-37页

作者：盛德乔(综述) 张业(审阅) 沈珝琲(审阅) 中国医学科学院基础医学研究所中国协和医科大学基础医学院医学分子生物学国家重点实验室北京市100005

组蛋白赖氨酸的甲基化在真核基因表观遗传调控中起着关键作用。迄今已知,在组蛋白H3中有5个赖氨酸(K4、K9、K27、K36、K79)和组蛋白H4中的1个赖氨酸(K20)可被特异的组蛋白赖氨酸甲基转移酶甲基化。这不同位点的甲基化效应是不同的,H3-K9... 详细信息

组蛋白赖氨酸的甲基化在真核基因表观遗传调控中起着关键作用。迄今已知,在组蛋白H3中有5个赖氨酸(K4、K9、K27、K36、K79)和组蛋白H4中的1个赖氨酸(K20)可被特异的组蛋白赖氨酸甲基转移酶甲基化。这不同位点的甲基化效应是不同的,H3-K9、H3-K27、H4-K20甲基化具有抑制效应;H3-K4、H3-K36、H3-K79甲基化具有激活效应,而且组蛋白甲基化与其它组蛋白共价修饰之间以及DNA甲基化之间存在对话。

关键词：组蛋白赖氨酸甲基化组蛋白赖氨酸甲基转移酶表观遗传调控阻遏激活

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靶向融合蛋白GnRH-TNFα的构建、表达及其活性的初步研究

靶向融合蛋白GnRH-TNFα的构建、表达及其活性的初步研究

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中国生物工程学会第四次会员代表大会暨学术讨论会

肿瘤坏死因子α(TNTα)是人体内抗肿瘤作用最强的细胞因子之一,但严重的毒副作用限制了它的临床应用。既往的研究结果表明,促性腺激素释放激素(GnRH)受体是恶性肿瘤治疗中一个很好的攻击靶点,因为发生于乳腺、卵巢和子宫等性激素应答器... 详细信息

肿瘤坏死因子α(TNTα)是人体内抗肿瘤作用最强的细胞因子之一,但严重的毒副作用限制了它的临床应用。既往的研究结果表明,促性腺激素释放激素(GnRH)受体是恶性肿瘤治疗中一个很好的攻击靶点,因为发生于乳腺、卵巢和子宫等性激素应答器官的肿瘤以及肝癌、节直肠癌和胰腺癌等均具有GnRH受体的高表达。我们据此构建了由GnRH的编码序列和TNFα的cDNA共同组成的融合

关键词：放线菌素杀伤率 GnRH-TNF 靶向融合蛋白 TNF 初步研究

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心钠素基因转移对衰竭心脏能量代谢的影响

心钠素基因转移对衰竭心脏能量代谢的影响

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中国生物工程学会第四次会员代表大会暨学术讨论会

作者：卢丽王湛杜冠华李涛闫峰梁红雁卢圣栋中国医学科学院／中国协和医科大学基础医学研究所医学分子生物学国家重点实验室中国医学科学院／中国协和医科大学基础医学研究所医学分子生物学国家重点实验室中国医学科学院／中国协和医科大学药物研究所中国医学科学院／中国协和医科大学基础医学研究所医学分子生物学国家重点实验室中国医学科学院／中国协和医科大学基础医学研究所医学分子生物学国家重点实验室中国医学科学院／中国协和医科大学基础医学研究所医学分子生物学国家重点实验室中国医学科学院／中国协和医科大学基础医学研究所医学分子生物学国家重点实验室

心衰是在心脏无法维持正常血循环时所表现出的一组综合症。心脏能量学最新研究结果表明, 导致心衰的原因在于心肌细胞自身能量合成能力与心脏为维持正常血循环所必须做的功之间的失衡。在这一研究成果指导下人们发现,原已在临床上用于... 详细信息

心衰是在心脏无法维持正常血循环时所表现出的一组综合症。心脏能量学最新研究结果表明, 导致心衰的原因在于心肌细胞自身能量合成能力与心脏为维持正常血循环所必须做的功之间的失衡。在这一研究成果指导下人们发现,原已在临床上用于治疗心衰的药物(如-受体阻断剂卡维地洛、血管扩张药物曲美他嗪和降糖药乙莫克舍等)均具有改善或优化衰竭心脏能量代谢能力,其作用机制主要是增强“糖酵解”与“三羧酸循环”和“氧化磷酸化”之间的偶联。虽然心钠素多肽也已成功

关键词：心钠素心衰模型基因转移

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一个新的脂肪因子——脂联素的结构与功能的研究进展

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中国动脉硬化杂志 2005年第4期13卷 520-522页

作者：毕楠陈保生中国医学科学院基础医学研究所协和医科大学基础医学院分子生物学国家重点实验室北京市100005

脂联素是脂肪组织特异分泌的一个具有重要功能的细胞因子,在血浆中以多种形式存在,在能量代谢和糖代谢等生理过程中发挥重要的调节作用。本文介绍有关脂联素的分子生物学、结构与功能、特异受体的发现及其与肥胖、胰岛素抵抗和动脉粥样... 详细信息

脂联素是脂肪组织特异分泌的一个具有重要功能的细胞因子,在血浆中以多种形式存在,在能量代谢和糖代谢等生理过程中发挥重要的调节作用。本文介绍有关脂联素的分子生物学、结构与功能、特异受体的发现及其与肥胖、胰岛素抵抗和动脉粥样硬化等关系研究的新进展。

关键词：分子生物学脂联素的结构与功能综述脂肪因子糖脂代谢

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红系分化相关基因的鉴别与功能研究

红系分化相关基因的鉴别与功能研究

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中国遗传学会七届一次青年研讨会暨上海高校模式生物E——研究院第一届模式生物学术研讨会

作者：霍晓芳张俊武中国协和医科大学基础医学院中国医学科学院基础医学研究所医学分子生物学国家重点实验室中国协和医科大学基础医学院中国医学科学院基础医学研究所医学分子生物学国家重点实验室

目的红系发生指造血干细胞经一系列分化阶段,最终产生成熟红细胞的过程,它的的启动和进行是多个基因有次序地开启和关闭或表达增强和降低的结果,一旦它们的表达次序受到干扰,将可能导致血液病的发生。K562细胞是从红白血病病人血液中分... 详细信息

目的红系发生指造血干细胞经一系列分化阶段,最终产生成熟红细胞的过程,它的的启动和进行是多个基因有次序地开启和关闭或表达增强和降低的结果,一旦它们的表达次序受到干扰,将可能导致血液病的发生。K562细胞是从红白血病病人血液中分离出的细胞株,形似于红系发育阶段中红系祖先细胞。在药物诱导下可模拟正常红系分化的过程,表现红系分化的特征。为了进一步获得分化过程中相关基因的信息,我们选用K562细胞株,应用改良差异RT-PCR(DDRT-PCR),研究药物诱导的K562细胞在红系分化前后的基因表达差异,寻找红系分化相关基因,最终获得红系分化的调控因子,并研究它们的作用机制。方法培养K562细胞并用氯高铁血红素(Hemin)诱导其向红系分化,收集诱导前及诱导36h后的细胞,用Trizol法提取总RNA,用改进的DDRT-PCR技术分析mRNA差异表达。挑取表达有明显差异的片段,PCR再扩增,T载体克隆并测序。经Northern验证,确定真正差异片段后,再用Northern杂交和Western blot检测其在Heroin诱导后其mRNA和蛋白水平的表达情况。从cDNA中扩增出该基因的全长,分别用pCDNA3.1和pAVU6+27构建过表达质粒和表达抑制质粒,用转染K562细胞,经过G4.18筛选得到稳定转化子后用Hemin诱导,联苯胺染色分析红系分化状态,以确定在红系分化中的作用。结果(1)通过DDRT-PCR技术得到200多条差异带。在NCBI进行BLAST比对,发现这些基因多为信号转导分子、分化相关抗原、细胞凋亡相关分子、肿瘤相关分子、染色质结构蛋白等,还有一些已知cDNA而未知功能的基因和几个新基因。(2)Northern验证了一个在Hemin诱导后明显表达上调的基因Annexinl,为钙依赖的磷脂酶结合蛋白,已知其参与调节细胞生长分化,凋亡等生理病理过程。该基因在红系细胞分化中的作用尚无报告。(3)我们用Northern blot和Western blot杂交证实了它在用Hemin诱导后,随着时间延长其mRNA水平和蛋白水平表达逐渐升高,高峰大约在诱导后36-48小时。(4)两种质粒转染K562细胞后获得的稳定转化子,用RT-PCR和Western blot检测确实实现了该基因的过表达和表达抑制。(5)这些转化子再用Hemin诱导,过表达的转化子联苯胺染色阳性细胞百分比随时间逐渐升高,并且比正常的K562诱导后有所增加,说明了该基因的过表达促进红细胞分化;而表达抑制的转化子联苯胺染色阳性细胞百分比明显减少,表明Annexinl的表达抑制几乎完全阻断了K562细胞的红系分化能力。(6)检测了Annexinl的稳定转化子的ERK1/2和P-ERK1/2的水平,发现过表达的转化子中P-ERK的水平升高,而抑制表达的转化子中P-ERK水平降低。这说明了ERK/MAPK通路与该基因的功能相关。具体机制有待进一步研究。结论通过DDRT-PCR获取许多与红细胞分化相关基因的线索,初步证明了Annexinl在红系分化中具有重要作用。并且发现ERK/MAPK通路参与了Annexinl促进红系分化的作用。这些结果有助于进一步揭示红细胞分化的详细机制,并可能对造血细胞分化相关疾病的治疗提供线索。

关键词：红系分化细胞株红细胞分化相关基因功能研究

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