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第八次全国医学遗传学学术会议(中华医学会2009年医学遗传学年会)

作者：佃艳孟岩王铮彭园园李晓侨周青苏亮黄尚志中国医学科学院基础医学研究所北京协和医学院基础学院医学遗传学系WHO遗传病社区控制合作中心

遗传性对称性色素异常症(Dyschromatosis symmetrical hereditaria,DSH)是一种较少见的常染色体显性遗传性皮肤病,可见于各个种族,但以亚洲人居多。主要临床表现为肢端对称分布的色素沉着斑与色素减退斑,尤以手背和足背最为明显,色素沉... 详细信息

遗传性对称性色素异常症(Dyschromatosis symmetrical hereditaria,DSH)是一种较少见的常染色体显性遗传性皮肤病,可见于各个种族,但以亚洲人居多。主要临床表现为肢端对称分布的色素沉着斑与色素减退斑,尤以手背和足背最为明显,色素沉着的程度随季节波动,夏重冬轻,严重者可累及四肢及全身。该病的致病基因为RNA特异性腺苷脱氨酶(ARAR)基因。4RAD基因全长30kb,包括15个外显子,编码1226个氨基酸。目的鉴定1例遗传性对称性色素异常症的基因突变。方法应用PCR技术扩增ADAR基因的15个外显子及其旁侧内含子序列,PCR产物直接测序确定突变细节。结果用上述方法对一个两代家系进行突变分析,在患者ARAR基因3号外显子c.1639-1642连续5个C串处缺失了一个碱基C(c.1642 delC),造成移码突变,在c.1687处产生新的终止密码,为新的致病突变。

关键词：新突变外显子

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Noonan综合征的突变基因检测

Noonan综合征的突变基因检测

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第八次全国医学遗传学学术会议(中华医学会2009年医学遗传学年会)

作者：杨涛孟岩施惠平赵时敏黄尚志中国医学科学院基础医学研究所北京协和医学院医学遗传学系、WHO遗传病社区控制合作中心中国医学科学院北京协和医学院北京协和医院儿科

目的及背景为Noonan综合征的患者家系进行突变基因检测,建立该病的基因诊断体系。Noonan综合征(MIM 176876)是一种临床表现多样的常色体显性遗传病,可根据一组症状,即先天性心脏缺损、身材矮小、粗颈或颈璞、复杂胸部畸形,以及独特的面... 详细信息

目的及背景为Noonan综合征的患者家系进行突变基因检测,建立该病的基因诊断体系。Noonan综合征(MIM 176876)是一种临床表现多样的常色体显性遗传病,可根据一组症状,即先天性心脏缺损、身材矮小、粗颈或颈璞、复杂胸部畸形,以及独特的面部特征而作出初步临床诊断,并和几种临床上表现类似的综合征,如Williams综合征、心-面-皮肤综合征、Costello综合征、Aarskog综合征、LEOPARD综合征和Turner综合征等,进行鉴别诊断。Noonan综合征有较高的遗传异质性,已经确定多个致病基因,其中PTPN11(MIM 176876)的突变约占50%。PTPN11定位于12q24.1,编码一个非受体蛋白,即11型酪氨酸磷酸化酶SHP2,具有N-SH2、C-SH2和PTP三个功能结构域。病例和方法本例患者为男性,11岁,身高123.4厘米,出生6个月时房间隔小缺损,3岁时查已愈,精力充沛爱动,智力正常。10岁时发现双侧隐睾,施右侧切除,左侧隐睾引降术。查体见双眼距宽、面窄、鼻梁低平、耳位稍低、腭弓高,有颈璞,乳距宽,甲状腺不大,窦性心率不齐,第二心音分裂,左侧睾丸小于1ml,质地硬,形态欠规整。实验室检查:甲状腺功能及生长激素正常,染色体核型为46,XY,MRI提示垂体空洞样变。父母非近亲结婚,家族中无类似患者。符合Noonan综合征的临床诊断要素。根据文献报道,首先对PTPN11基因检出过突变的外显子3、4、7、8、12和13进行测序,PCR扩增患者这6个外显子及其临接的内含子区域,产物直接测序,对测序发现的突变进行其父母相应区域核查。结果及讨论在患者PTPN11基因的外显子3区域检出一杂合的c.181G>A碱基取代,引起第61位的天冬氨酸改变为天冬酰胺(p.D61N),是一个文献已报道的致病突变。该突变位于N-SH2结构域中的环状区(p.58- 62),分子动态模拟显示该区域在调控酶的催化活力中担当主要角色。致病突变的鉴定证实了患者的临床诊断。在先证者父母中均未检测到该种突变,亲缘关系分析排除非婚生可能,故患者为新生突变。由于新生突变有可能是来自亲代生殖腺嵌合,该夫妇再次生育仍有再发风险,可作产前诊断。国外报道该病在新生儿中发病率达1/1000～1/2500。在中国内地已有多例临床病例报道,但发病率未知,均未进行过基因诊断。本研究建立了对Noonan综合征PTPN11基因诊断的实验方法。

关键词：综合征基因诊断 Noonan 临床诊断突变基因

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苯丙酮尿症患者遗传服务中的待解难题

苯丙酮尿症患者遗传服务中的待解难题

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中国的遗传学研究——遗传学进步推动中国西部经济与社会发展——2011年中国遗传学会大会

作者：丰岱荣孟岩王炜辰齐晨黄尚志中国医学科学院基础医学研究所北京协和医学院基础学院医学医学遗传学系 WHO遗传病社区控制合作中心

我国21省市新生儿筛查资料表明,我国高苯丙氨酸血症(HPA)的发病率为1/11000。HPA具有遗传异质性,通过蝶呤谱和二氢生物蝶呤还原酶活性测定进行HPA患者进行鉴别诊断,PAH功能缺陷所致的苯丙酮尿症(PKU)约占80～95%,BH4缺乏症不足5～20%,... 详细信息

我国21省市新生儿筛查资料表明,我国高苯丙氨酸血症(HPA)的发病率为1/11000。HPA具有遗传异质性,通过蝶呤谱和二氢生物蝶呤还原酶活性测定进行HPA患者进行鉴别诊断,PAH功能缺陷所致的苯丙酮尿症(PKU)约占80～95%,BH4缺乏症不足5～20%,另有一小部分为不确定型HPA。在我们提供产前诊断的患者中常常见到患者已故、诊断不明确的病例。为了提高产前诊断的准确性,避免差错,我们规定凡欲进行产前诊断的病例必须提供鉴别诊断的诊断证明,并联合应用PAH基因的多态性连锁分析和PAH基因突变检测,对产前诊断的质量双保险。自2010年1月至2011年6月我收集苯丙酮尿症62例,其中5个家庭患儿已故(4例提供先证者干血片)。根据文献报道的中国PAH基因突变检测数据,我们用两步法对PAH基因的外显子及旁侧内含子序列进行扩增和直接测序检测突变,并追踪突变等位基因的亲源。首选外显子3、5、6、7、11和12,若还有等位基因未知,再对其余7个外显子进行测序。在第一步中,检测到突变等位基因103个(83%),其中42例2个突变都检测到,第二步只检出11个突变等位基因,总检出率92%(114/124);有10例只检出1个突变等位基因。在外显子4和13中没有检测到突变。所有突变均在双亲得到验证。这些突变基因分属34种类型(错义突变17种,无义突变6种,剪接位点突变4种,小缺失突变7种),其中6种突变(L41KfsX19、H64TfsX9、K192X、L367RfsX33、Y179X、Q304K)国内外尚未见报道。上述结果显示,三分之二的患者通过第一步就可明确其2个突变,说明二步法突变筛查的策略是可取的,可以节省大量人力物力。只检测到1个突变等位基因有10个病例,比例相当高,成为产前诊断的难题。为此,我们需要进一步调整突变检测的策略,充分考虑目前外显子测序途径的不足,无法检测发生在PAH基因调控元件区域、深埋在内含子中的及3'UTR区域的突变。cDNA定量和cDNA全长测序有望检测到更多的突变。但是根据HGMD(2011.04)的数据,发生在目前未覆盖区域的突变远没有如此高的比例。这就有必要对这些病例的临床资料进行核实、确定是否进行过鉴别诊断。需要警惕一过性HPA患者,因为他们是杂合子,或者合并有BH4缺陷。

关键词：高苯丙氨酸血症苯丙氨酸羟化酶基因突变热区产前诊断

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技术进步给遗传病的诊断和治疗带来的机遇和挑战

技术进步给遗传病的诊断和治疗带来的机遇和挑战

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第十一届全国遗传病诊断与产前诊断学术交流会暨第二届海峡两岸医药卫生交流协会遗传与生殖专业委员会年会

作者：黄尚志北京协和医学院基础学院中国医学科学院基础医学研究所医学遗传学系WHO遗传病社区控制合作中心

＜正＞～～

关键词：第三方检测机构基因检测分子遗传学动态突变测序技术突变检测片段组装多色探针单基因病等位基因产前诊断机遇和挑战

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结缔组织病相关肺动脉高压的遗传学

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中华临床免疫和变态反应杂志 2020年第6期14卷 581-586页

作者：师悦李慕聪赵久良王迁赵秀丽李梦涛中国医学科学院北京协和医学院北京协和医院风湿免疫科风湿免疫病学教育部重点实验室国家皮肤与免疫疾病临床医学研究中心北京100730 中国医学科学院基础医学研究所北京协和医学院基础学院医学遗传学系

肺动脉高压(pulmonary arterial hypertension,PAH)在结缔组织病(connective tissue disease,CTD)中是一类少见却致死率很高的并发症。现有针对CTD-PAH的一些全基因组关联分析研究显示该疾病具有一定的遗传易感性。目前初步研究显示遗传... 详细信息

肺动脉高压(pulmonary arterial hypertension,PAH)在结缔组织病(connective tissue disease,CTD)中是一类少见却致死率很高的并发症。现有针对CTD-PAH的一些全基因组关联分析研究显示该疾病具有一定的遗传易感性。目前初步研究显示遗传性PAH以常染色体显性方式遗传的BMPR2基因与CTD-PAH的发生并不具有显著的相关性。然而在遗传性PAH患者家系中发现的内皮素糖蛋白基因(ENG)等TGF-β受体信号通路相关基因突变被证明与CTD患者发生PAH具有一定的相关性,并且与炎症信号通路相关的SDF-1、HIF1α、CBLN2、EBF1和STAT4等基因突变也可能会增加CTD患者肺动脉内皮细胞和平滑肌细胞受累的易感性,这些基因有望成为潜在的早期检测生物标志物。本文就CTD-PAH的遗传学研究进展进行综述。

关键词：结缔组织病相关肺动脉高压遗传学基因全基因组关联分析

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遗传检测的实验室质量控制——从方法到样品

遗传检测的实验室质量控制——从方法到样品

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中华医学会第九次全国医学遗传学学术会议暨第十次东亚人类遗传学联盟学术年会

作者：黄尚志中国医学科学院基础医学研究所北京协和医学院医学遗传学系 WHO遗传病社区控制合作中心

@@单基因病的产前诊断具有极强的针对性，针对特定的疾病、特定的基因及其特定的突变，不是一般意义上的确定胎儿是否正常。产前基因诊断的前提必须是疾病诊断明确、基因突变清楚或致病基因的标记确定，因此，需要进行预分析，通过预分... 详细信息

@@单基因病的产前诊断具有极强的针对性，针对特定的疾病、特定的基因及其特定的突变，不是一般意义上的确定胎儿是否正常。产前基因诊断的前提必须是疾病诊断明确、基因突变清楚或致病基因的标记确定，因此，需要进行预分析，通过预分析，不仅从基因水平确定了诊断，而且了解了家庭的具体情况，从而制定针对每个家庭的个性化检测方案。基因诊断是一件复杂的工作，产前诊断是一项高风险的服务，它生命所系，从业者应谨慎从事、规范行事。

关键词：遗传检测实验室质量控制

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肌肉组织活检结合遗传学检测辅助家族性淀粉样变性周围神经病的诊断

肌肉组织活检结合遗传学检测辅助家族性淀粉样变性周围神经病的诊...

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2014全球华人遗传学大会全国第十三次医学遗传学学术会议

作者：郭夏楠柳青关鸿志任海涛崔丽英张学中国医学科学院基础医学研究所北京协和医学院基础学院医学遗传学系中国医科大学北京协和医院

家族性淀粉样变性周围神经病(Hereditary transthyretin amyloidosis,ATTR)是一种以转甲状腺素蛋白为沉积物的淀粉样变性为特征的多系统疾病,临床症状包括感觉运动性周围神经病和自主神经病、中枢神经系统淀粉样变性以及非神经系统病变...

家族性淀粉样变性周围神经病(Hereditary transthyretin amyloidosis,ATTR)是一种以转甲状腺素蛋白为沉积物的淀粉样变性为特征的多系统疾病,临床症状包括感觉运动性周围神经病和自主神经病、中枢神经系统淀粉样变性以及非神经系统病变(心肌病、肾病、玻璃体混浊)。ATTR具有高度的遗传异质性,外显率可随着突变位点、地域、种族等因素而发生变化。其诊断经常需要多学科综合研究方法来明确,其中肌组织活检和基因筛查最为重

关键词：

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X连锁先天性眼球震颤一家系中GPR143基因的重复突变

X连锁先天性眼球震颤一家系中GPR143基因的重复突变

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第八次全国医学遗传学学术会议(中华医学会2009年医学遗传学年会)

作者：彭园园孟岩王铮秦梅李晓侨佃艳黄尚志中国医学科学院基础医学研究所北京协和医学院基础学院遗传学系、WHO遗传病社区控制合作中心中国医学科学院北京协和医学院北京协和医院眼科

目的对一个X连锁先天性眼球震颤家系进行致病突变检测。方法目前报道X-连锁的眼球震颤有与两个基因有关,FRMD7和GPR143。从外周血提取全基因组DNA,用FRMD7基因附近的2个多态性位点（DXS1047、DXS8071）和GPR143基因附近的3个多态性位点... 详细信息

目的对一个X连锁先天性眼球震颤家系进行致病突变检测。方法目前报道X-连锁的眼球震颤有与两个基因有关,FRMD7和GPR143。从外周血提取全基因组DNA,用FRMD7基因附近的2个多态性位点（DXS1047、DXS8071）和GPR143基因附近的3个多态性位点（DXS7108、AF003664和DXS9850）,首先对家系中相距较远的3名患者进行等位基因共享的排除性分析,然后进行共享位点的连锁分析,以确定该家系可能的致病基因位点。对链锁的目的基因进行全部外显子及其旁侧的内含子序列进行PCR扩增产物直接测序。结果等位基因共享分析发现3名患者在DXS7108、AF003664和DXS9850 3位点享有共同的单体型,而与FRMD7基因座的多态性标记不共享。这提示致病基因很可能是GPR143基因。对患者进行测序,发现在外显子1中3人均存一个19bp的重复（c.29109dup）。该突变尚未见报道。对家系中的其他成员外显子1进行扩增产物的聚丙烯酰胺凝胶电泳,发现家系中的所有患者皆存在此重复,他们的母亲（肯定携带者）亦存在该突变等位基因。对100位正常个体的筛查,未检测该突变位点,排除了多态性的可能。结论该19bp的碱基重复导致移码突变,使得GPR143基因在106位密码子处提前形成了终止密码子,从而造成编码蛋白的截短。因此,确认此重复突变导致该家系先天性眼球震颤的表型。我们的发现进一步揭示了GPR143基因突变是除了FRMD7基因突变外,导致先天性眼球震颤的另一致病原因。

关键词：先天性眼球震颤 GPR143 外显子重复突变

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Coffin-Lowry综合征的基因诊断

Coffin-Lowry综合征的基因诊断

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第八次全国医学遗传学学术会议(中华医学会2009年医学遗传学年会)

作者：王云孟岩苏亮施惠平赵时敏黄尚志中国医学科学院基础医学研究所北京协和医学院基础学院遗传学系、WHO遗传病社区控制合作中心中国医学科学院北京协和医学院北京协和医院儿科

背景Coffin-Lowry综合征是罕见的X连锁半显性神经退行性遗传病。临床表现为骨骼畸形,以锥形手指为特征,生长迟缓、听力损伤和发作性运动失调。其致病基因是定位于Xp22.2的RPS6KA3,RPS6KA3基因全长约117kb,含22个外显子,cDNA长约7.7kb,... 详细信息

背景Coffin-Lowry综合征是罕见的X连锁半显性神经退行性遗传病。临床表现为骨骼畸形,以锥形手指为特征,生长迟缓、听力损伤和发作性运动失调。其致病基因是定位于Xp22.2的RPS6KA3,RPS6KA3基因全长约117kb,含22个外显子,cDNA长约7.7kb,编码蛋白为核糖体S6激酶2（RSK2）。本文分析了2例临床拟诊为CLS的患者,进行了基因诊断。材料与方法对临床诊断符合CLS诊断标准的2例患者取外周血,分别提取DNA和RNA,自行设计引物,进行RT-PCR,扩增基因全长cDNA,进行测序比对。对发现的改变在DNA水平验证。结果一例男性患者13岁,特殊面容,前额隆起,鞍鼻,双眼裂下斜,指尖较细,反应迟钝。cDNA的序列改变为r88990del 2bp,导致移码突变。在DNA水平验证了此突变;其母亲外周血DNA分析,未发现此缺失,推测为新生突变,但不排除生殖腺嵌合;另一患者在该基因RNA水平未检测到改变。结论本研究在国内首次建立CLS额基因诊断方法,从基因水平上确诊中国人Coffin-Lowry综合征患者。文献报道,通过筛选RPS6KA3基因对CLS进行诊断,确诊率约为50%,本研究在2个病例中只确定了1例的突变,表明CLS存在遗传异质性,与国外报道相符。使用RT-PCR方法可更全面地直接检测包括剪接位点改变在内的各种突变。该研究为CLS的基因诊断和产前诊断积累了检验。

关键词：基因诊断 CLS Coffin-Lowry 综合征

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X连锁先天性眼球震颤一家系中GR143基因的重复突变

X连锁先天性眼球震颤一家系中GR143基因的重复突变

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第八次全国医学遗传学学术会议(中华医学会2009年医学遗传学年会)

目的对一个X连锁先天性眼球震颤家系进行致病突变检测.方法目前报道X-连锁的眼球震颤有与两个基因有关,FRMD7和GPR143.从外周血提取全基因组DNA,用FRMD7基因附近的2个多态性位点(DXS1047、DXS8071)和GPR143基因附近的3个多态性位点(DX...

目的对一个X连锁先天性眼球震颤家系进行致病突变检测.方法目前报道X-连锁的眼球震颤有与两个基因有关,FRMD7和GPR143.从外周血提取全基因组DNA,用FRMD7基因附近的2个多态性位点(DXS1047、DXS8071)和GPR143基因附近的3个多态性位点(DXS7108、AF003664和DXS9850),首先对家系中相距较远的3名患者进行等位基因共享的排除性分析,然后进行共享位点的连锁分析,以确定该家系可能的致病基因位点.对链锁的目的基因进行全部外显子及其旁侧的内含子序列进行PCR扩增产物直接测序.结果等位基因共享分析发现3名患者在DXS7108、AF003664和DXS9850 3位点享有共同的单体型,而与FRMD7基因座的多态性标记不共享.这提示致病基因很可能是GPR143基因.

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