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中国的遗传学研究——遗传学进步推动中国西部经济与社会发展——2011年中国遗传学会大会

作者：赵秀丽肖继芳刘雅萍张学中国医学科学院基础医学研究所北京协和医学院医学遗传学系医学分子生物学国家重点实验室

掌跖角化症(Palmoplantar keratoderma,PPK;MIM 144200)是一组以掌跖表皮过度角化为特征的遗传性皮肤病,主要临床表现为手掌和足底皮肤角化加厚。根据病灶范围和形态的不同,非综合征型PPK又可分为弥散性掌跖角化症,点状掌跖角化症和灶... 详细信息

掌跖角化症(Palmoplantar keratoderma,PPK;MIM 144200)是一组以掌跖表皮过度角化为特征的遗传性皮肤病,主要临床表现为手掌和足底皮肤角化加厚。根据病灶范围和形态的不同,非综合征型PPK又可分为弥散性掌跖角化症,点状掌跖角化症和灶性掌跖角化症三类。其中弥散性掌跖角化症最为常见,又可分为弥散性表皮松懈性掌跖角化(Epidermolytic palmoplantar keratoderma,EPPK)和弥散性非表皮松解性掌跖角化。EPPK患者的主要临床特征为:掌跖表皮弥漫性过度角化,病变部位周边有明显的红斑缘,患者出生后数周到数月出现掌跖角化过度。我们发现一个中国人EPPK大家系。该家系23人共有患者15人,患者具有严重的EPPK临床表现。所有患者均在出生一个月出现症状,手足角质层可达1cm,龟裂、感染。本研究采集该家系23名成员的外周血(5-8ml/人份),常规酚-氯仿法提取基因组DNA;对先证者KRT9基因编码区及外显子/内含子交界区进行PCR扩增和测序;并进一步通过设计错配引物引入Bal I限制性酶切位点,对家系所有成员及群体中50名正常人进行相关突变区的鉴定;通过生物信息学对KRT9突变区序列的保守性分析,进一步确认突变的致病性。先证者KRT9基因测序结果显示在该基因外显子1中发生点突变c.491T>C,该突变导致KRT9编码蛋白第164位氨基酸由亮氨酸变为脯氨酸(p.L164P);Bal I限制性酶切分析表明,所有患者都携带同一突变,而家系正常人和群体样本未携带该突变。突变区的序列分析表明164L为高度保守的氨基酸,进一步确定该突变致病性。总之,我们在一个中国人EPPK大家系中发现了一个新的KRT9致病突变,丰富了人EPPK致病基因突变谱,并且为该家系患者的产前基因诊断奠定了基础。

关键词：表皮松解性掌跖角化症 KRT9基因测序限制性酶切基因突变

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中国人视网膜母细胞瘤家系中RB1基因突变筛查及产前诊断

中国人视网膜母细胞瘤家系中RB1基因突变筛查及产前诊断

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第六次全国医学遗传学学术会议

作者：马芬赵秀丽施惠平赵时敏张学中国医学科学院中国协和医科大学基础医学研究所医学遗传学系、医学分子生物学国家重点实验室中国医学科学院中国协和医科大学基础医学研究所医学遗传学系、医学分子生物学国家重点实验室中国医学科学院中国协和医科大学基础医学研究所医学遗传学系、医学分子生物学国家重点实验室中国医学科学院中国协和医科大学基础医学研究所医学遗传学系、医学分子生物学国家重点实验室中国医学科学院中国协和医科大学基础医学研究所医学遗传学系、医学分子生物学国家重点实验室

目的视网膜母细胞瘤(retinoblastoma,Rb)是视网膜起源的胚胎性恶性肿瘤,通常在幼年早期发病,由RB1等位基因发生种系突变或体细胞突变所致,该基因由27个外显子组成,目前定位于 13q14．1-q14．2。本研究对临床确诊的视网膜母细胞瘤病人进... 详细信息

目的视网膜母细胞瘤(retinoblastoma,Rb)是视网膜起源的胚胎性恶性肿瘤,通常在幼年早期发病,由RB1等位基因发生种系突变或体细胞突变所致,该基因由27个外显子组成,目前定位于 13q14．1-q14．2。本研究对临床确诊的视网膜母细胞瘤病人进行致病基因的突变筛查,确定中国人RB1 基因突变与表型的关系;通过检测突变RB1基因对家系1中的一名孕妇进行产前诊断。方法根据临床特征、眶CT和MRI检查进行临床诊断;采集家系成员外周血标本,常规酚氯仿

关键词：母细胞瘤突变筛查产前诊断 RB1

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中国人Ⅱ型并指(趾)畸形家系中HOXD13基因突变及产前诊断

中国人Ⅱ型并指(趾)畸形家系中HOXD13基因突变及产前诊断

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第六次全国医学遗传学学术会议

作者：赵秀丽孙淼敖杨孟金萍姜莉张学中国医学科学院中国协和医科大学基础医学研究所医学遗传学系、医学分子生物学国家重点实验室中国医学科学院中国协和医科大学基础医学研究所医学遗传学系、医学分子生物学国家重点实验室中国医学科学院中国协和医科大学基础医学研究所医学遗传学系、医学分子生物学国家重点实验室中国医学科学院中国协和医科大学基础医学研究所医学遗传学系、医学分子生物学国家重点实验室中国医学科学院中国协和医科大学基础医学研究所医学遗传学系、医学分子生物学国家重点实验室中国医学科学院中国协和医科大学基础医学研究所医学遗传学系、医学分子生物学国家重点实验室

目的并指(趾)是由于相邻指、趾间骨性或软组织融合形成的手足畸形,是人类较常见的肢端畸形之一。根据受累指、趾的差异,Temtamy和McKusick将非综合征型并指(趾)畸形分为五种类型(SDI-V)。SDII为常染色体显性遗传的并多指(趾)畸形(synpol... 详细信息

目的并指(趾)是由于相邻指、趾间骨性或软组织融合形成的手足畸形,是人类较常见的肢端畸形之一。根据受累指、趾的差异,Temtamy和McKusick将非综合征型并指(趾)畸形分为五种类型(SDI-V)。SDII为常染色体显性遗传的并多指(趾)畸形(synpolydactyly,)所以也称之为 SPD(SPD;OMIM 186000)。该畸形表现为3-4指、4-5趾的并指(趾)畸形,蹼中的第4指及第5趾部分或完全多指(趾)畸形。研究表明HOXD13多聚丙氨酸链(Polyalanine,Poly-A)的延展是引起SPD

关键词：并指(趾) 产前诊断 HOXD13 基因突变

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Taal限制酶分析快速检测BRAF中599位密码子点突变

Taal限制酶分析快速检测BRAF中599位密码子点突变

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中国遗传学会第七次代表大会暨学术讨论会

作者：杨威任群敖杨张学中国医学科学院中国协和医科大学基础医学研究所医学遗传学系医学分子生物学国家重点实验室中国医科大学医学基因组学研究室沈阳中国医学科学院中国协和医科大学基础医学研究所医学遗传学系医学分子生物学国家重点实验室中国医学科学院中国协和医科大学基础医学研究所医学遗传学系医学分子生物学国家重点实验室

目的:近期报道BRAF基因激活突变在恶性黑色素瘤频率高达66%,在其它多种肿瘤中有稍低的频率。两种涉及599位密码子的错义突变T1796A、TG1796-1797AT,共占BRAF基因突变的81%,而在黑色素瘤这两种突变频率占95%。Helen Davies等人筛查BRAF... 详细信息

目的:近期报道BRAF基因激活突变在恶性黑色素瘤频率高达66%,在其它多种肿瘤中有稍低的频率。两种涉及599位密码子的错义突变T1796A、TG1796-1797AT,共占BRAF基因突变的81%,而在黑色素瘤这两种突变频率占95%。Helen Davies等人筛查BRAF基因突变的技术方法是对全部外显子及外显子内含子交界处扩增行异源双链毛细管电泳及随后的PCR产物直接测序。我们则欲针对已知的密码子V599高频突变,在更多种肿瘤标本中进行快速简便的筛查,因此针对这一突变设计了特异的限制酶分析方法。

关键词：密码子点突变酶分析快速检测

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应用UCSC数据库预测基因表达调控序列

应用UCSC数据库预测基因表达调控序列

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第六次全国医学遗传学学术会议

作者：尚丹丹张学中国医学科学院中国协和医科大学基础医学研究所医学遗传学系、医学分子生物学国家重点实验室中国医学科学院中国协和医科大学基础医学研究所医学遗传学系、医学分子生物学国家重点实验室

随着人类基因组测序工作的完成及更深入的RNA和蛋白质水平的实验开展,整合了海量数据并按照其特点进行分类的生物信息数据库成为生命科学研究重要的资源和参考。在寻找疾病与基因相互关系及研究基因表达调控的过程中,编码区以外的基因... 详细信息

随着人类基因组测序工作的完成及更深入的RNA和蛋白质水平的实验开展,整合了海量数据并按照其特点进行分类的生物信息数据库成为生命科学研究重要的资源和参考。在寻找疾病与基因相互关系及研究基因表达调控的过程中,编码区以外的基因间区域及基因内的非编码区越来越多地受到重视。这些区域中可能含有许多在进化中面临阳性选择而在不同物种中高度保守的序列,其中可能含有影响基因表达的重要功能元件,利用系统整合的数据库对这些序列进行研究将有利于新基因表达调控机制的发现及疾病发生机制的研究。

关键词：基因表达调控比较基因组保守性数据库编码序列编码区

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三节指节拇指并多指综合征家系致病基因突变分析

三节指节拇指并多指综合征家系致病基因突变分析

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中国的遗传学研究——遗传学进步推动中国西部经济与社会发展——2011年中国遗传学会大会

作者：邢雪莎朱宏文陈晨王述森罗阳张学中国医科大学医学基因组学教研室教育部医学细胞生物学重点实验室中国医学科学院基础医学研究所医学遗传学系医学分子生物学国家重点实验室

三节指节拇指-并多指综合征(TPTPS,OMIM 190605)是一种常染色体显性遗传的肢端异常疾病,表现为拇指位置出现一个或多个具有三节指节的结构,同时在第3、4、5指间存在并指现象。TPTPS致病位点定位于染色体7q36区域,此区域内LMBR1基因第五... 详细信息

三节指节拇指-并多指综合征(TPTPS,OMIM 190605)是一种常染色体显性遗传的肢端异常疾病,表现为拇指位置出现一个或多个具有三节指节的结构,同时在第3、4、5指间存在并指现象。TPTPS致病位点定位于染色体7q36区域,此区域内LMBR1基因第五内含了中存在约800bp的极化活性区调控序列(ZRS),是SHH蛋白的远端调控元件。ZRS区点突变和包含该区域的基因重复都能够导致TPTPS现象。本研究旨在鉴定一中国汉族TPTPS家系致病基因突变及突变范围情况,为该病的基因诊断和遗传学咨询提供依据。方法 :TPTPS家系来自辽宁省,四代23人,受累者9人,其临床表现和X线诊断符合TPTPS诊断,经知情同意后采取了10个家系成员的外周血并提取基因组DNA,其中受累者6例。我们在7q36区域选择微卫星多态标记,通过PCR扩增及聚丙烯酰胺凝胶电泳检测基因型,分析受累者是否有单倍型共享,用qPCR技术检测受累者ZRS区域是否有拷贝数变异,应用Affymetrix SNP Array 6.0基因芯片对基因重复区域进行检测,并通过qPCR验证重复区域边界,最后应用GAP-PCR和直接测序技术确定断裂点。结果 :受累者均有TPTPS的典型表现,其中Ⅲ-5,Ⅲ-7,Ⅲ-12的拇指位胃出现两个具有三节指骨的结构,且表皮相连,3-5指为完全并指,指关节变形。受累者Ⅳ-7经手术治疗,基本恢复手部形态,但指关节突出。微卫星分析显示所有患者在7q36区域单倍型共享,芯片及qPCR表明患者有大范围DNA重复,测序显示着丝粒侧断裂点位于ch r7:1 55913767,端粒侧断裂点位于chr7:1 56355553,重复范围为441786bp,包含ZRS区。结论 :本研究家系中患者均有TPTPS的典型表现,并在受累者中检测到7q36区域442kbDNA重复突变,包含能够引起TPTPS表型的ZRS区域。研究结果显示,TPTPS具有表现度不一致的特点,ZRS区重复范围也有很大变化,且临床表型的严重程度与基因重复范围大小没有特定规律。ZRS区作为SHH蛋白的远端调控元件,其具体的调控方式仍不十分明确,有待进一步研究证实。

关键词：三节指节拇指并多指极化活性区调控序列重复突变

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两种台式高通量测序平台应用于癫痫患者基因突变检测的对比研究

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国际遗传学杂志 2018年第1期41卷 1-6页

作者：司锘王蓉蓉张俐俐李小玲汪涵卢超霞柳青张学中国医学科学院基础医学研究所北京协和医学院基础学院医学分子生物学国家重点实验室麦库西克-张孝骞协和遗传医学中心中国医科大学细胞生物学系中国医学科学院北京协和医院神经科

目的应用Illumina MiSeq和Ion Torrent PGM两种台式高通量测序平台,使用同样的序列捕获系统,结合两个平合各自配备的标准化试剂及软硬件设备,对癫痫患者进行突变检测,对比两个平台在使用成本、操作难易度、突变检测效果等方面的表现,从... 详细信息

目的应用Illumina MiSeq和Ion Torrent PGM两种台式高通量测序平台,使用同样的序列捕获系统,结合两个平合各自配备的标准化试剂及软硬件设备,对癫痫患者进行突变检测,对比两个平台在使用成本、操作难易度、突变检测效果等方面的表现,从而针对癫痫多基因诊断panel优化检测流程、指导测序平台选择。方法获取患者知情同意后采集30名癫痫患者外周血,提取基因组DNA。其中8名患者DNA采用Ion Xpress;Plus gDNA Fragment Library Preparation,另22名患者基因组DNA采用Dlumina TruSeq DNA LT sample prep kit进行文库制备,之后使用NimbleGen定制序列捕获系统对428个目的基因的编码区进行富集。构建完成的文库分别采用Ion Torrent PGM和Illumina MiSeq测序平台测序。Ion Torrent PGM平台产出数据用Ion Torrent Suite3. 2软件进行序列比对及SNPs和Indels提取,Illumina MiSeq平台产出数据用BWA-MEM和Samtools软件进行序列比对和变异提取。结果 Illumina MiSeq平台测序每次运行最多可完成12个样品的测序,总数据量超过5Gb,平均测序深度达137×,靶区域覆盖度为96.4%,平均每个样本提取2056±9. 042个变异,从样本制备到数据产出周期约6天。Ion Torrent PGM平台一张318 v2芯片可得到1. 4 Gb数据量,8个样本平均测序深度达70×,靶区域覆盖度为96. 1%,平均每个样本提取3028±678. 9个变异,从样品制备到数据产出周期约6天。PGM平台使用成本低于MiSeq,而MiSeq平台操作易用性及测序质量优于PGM平台。结论靶序列捕获结合下一代测序技术可以实现对癫痫致病基因的批量快速检测,两种台式高通量测序仪均可满足检测需求,Ion Torrent PGM平台应用灵活、成本经济。Iliumina MiSeq平台单次运行产出数据大,数据准确性高,适用于大批量样品检测。

关键词：台式高通量测序平台 MiSeq测序仪 PGM测序仪

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肥厚型心肌病患者的基因突变位点鉴定和基因型表型分析

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中国分子心脏病学杂志 2018年第4期18卷 2571-2575页

作者：肖嫣卢超霞刘芳田涛杨坤璂张莹孟旭范鹏刘亚欣王林平张学周宪梁中国医学科学院北京协和医学院国家心血管病中心阜外医院高血压中心心血管病国家重点实验室北京市100037 中国医学科学院基础医学研究所北京协和医学院基础学院医学遗传学系医学分子生物学国家重点实验室北京市100005

目的旨在明确肥厚性心肌病(HCM)的突变谱并探讨基因型与表型的关系。方法前瞻性纳入2010年11月至2012年11月在阜外医院确诊为肥厚型心肌病的71例患者,应用半导体靶向二代测序鉴定基因突变,对患者进行全面评估和随访,应用生存分析等明确... 详细信息

目的旨在明确肥厚性心肌病(HCM)的突变谱并探讨基因型与表型的关系。方法前瞻性纳入2010年11月至2012年11月在阜外医院确诊为肥厚型心肌病的71例患者,应用半导体靶向二代测序鉴定基因突变,对患者进行全面评估和随访,应用生存分析等明确基因型与短期预后的关系。结果 33例(46%)患者被检出34种突变位点,其中首次报道的突变位点占65%(22/34),MYH7和MYBPC3基因各占35%(12/34),多基因突变占12%(4/33)。与突变阴性患者相比较,突变阳性者的发病年龄早[(40±12)岁vs(49±11)岁,P=0.001];家族史和家族猝死史发生率高(52%vs 13%,P<0.001;50%vs 1%,P<0.001);非持续性室性心动过速多见(36%vs13%,P=0.022)。随访(36±8)个月,Kaplan-Meier生存分析显示突变阳性者较突变阴性患者心血管死亡发生率高(P=0.019)、心衰住院率高(P=0.037)和心脏性猝死发生率高(P=0.010)。除了年龄≤35岁的患者多见(39%vs 0%,P=0.041),MYH7突变携带者较MYBPC3突变携带者的表型和预后无统计学差异。在4例多基因突变携带者中,2例患者植入埋藏式心脏复律除颤器,其中1例发生适当放电;2例随访为终末期HCM并伴有左室血栓和心衰住院,其中1例列入心脏移植名单。结论囊括几乎所有致病基因的二代测序方法增加了基因突变的检出率。基因突变阳性预测不良预后,但与单个突变基因的类型无关。多基因突变可能预示左室收缩功能障碍。

关键词：肥厚型心肌病基因 MYH7 MYBPC3 多基因突变

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三节指节拇指并多指综合征家系致病基因突变分析

三节指节拇指并多指综合征家系致病基因突变分析

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2011中国遗传学会大会

作者：邢雪莎朱宏文陈晨王述森罗阳张学中国医科大学医学基因组学教研室教育部医学细胞生物学重点实验室沈阳 110001 中国医学科学院基础医学研究所医学遗传学系医学分子生物学国家重点实验室北京 100005

三节指节拇指-并多指综合征是一种常染色体显性遗传的肢端异常疾病，表现为拇指位置出现一个或多个具有三节指节的结构，同时在第3、4、5指间存在并指现象。本研究旨在鉴定一中国汉族TPTPs家系致病基因突变及突变范围情况，为该病的基... 详细信息

三节指节拇指-并多指综合征是一种常染色体显性遗传的肢端异常疾病，表现为拇指位置出现一个或多个具有三节指节的结构，同时在第3、4、5指间存在并指现象。本研究旨在鉴定一中国汉族TPTPs家系致病基因突变及突变范围情况，为该病的基因诊断和遗传学咨询提供依据。

关键词：并多指综合征调控序列基因突变基因诊断遗传学

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癌症风险相关SNP的调控作用鉴定

癌症风险相关SNP的调控作用鉴定

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第四届吴宪吴瑞国际学术研讨会、第九届全国医学生物化学与分子生物学、第六届全国临床应用生物化学与分子生物学联合学术讨论会

作者：刘松 Yuwen Liu 梁俊波 Kevin P.White 王晓月中国医学科学院基础医学研究所分子生物学国家重点实验室芝加哥大学人类遗传学系基因组学和系统生物学研究所

目的：全基因组关联分析(GWAS)研究所鉴定的肿瘤相关的SNP几乎都处于非基因编码区域,并且尚难以评判这些SNP可能的功能及其影响.有些SNP处于基因的增强子区域,进而会影响靶基因的表达.我们想通过检测肿瘤相关SNP所在区域的增强子活性来...

目的：全基因组关联分析(GWAS)研究所鉴定的肿瘤相关的SNP几乎都处于非基因编码区域,并且尚难以评判这些SNP可能的功能及其影响.有些SNP处于基因的增强子区域,进而会影响靶基因的表达.我们想通过检测肿瘤相关SNP所在区域的增强子活性来系统性的鉴定具有调节功能的SNP.方法：检索了所有跟GWAS报道的肿瘤相关的危险SNP以及与之紧密连锁(r2＞0.8)的SNP位点,对每一个SNP选择其周围500bp大小的片段作为可能的功能区域.我们在293T细胞中,采用CapSTARR-Seq研究手段,这是一种高通量定量检测目标区域增强子活性的方法,来检测所有肿瘤相关危险SNP位点所处区域的增强子活性.然后,对于鉴定出来的处于增强子区域的SNP,我们计划再测试SNP基因型的改变是否会影响所处区域增强子片段的活性.结果：检索得到1055个GWAS报道的肿瘤危险SNP位点,共有10673个SNP位点与它们连锁.通过CapSTARR-Seq方法,我们找到了268个SNP处于增强子区域,其中有30个SNP位点表现出明显的SNP危险基因型倾向性,表明这些位点SNP基因型的改变有可能会影响增强子的活性.并且,有一些包含SNP的增强子片段处于一些已知肿瘤基因的内含子区,比如CHEK2,JAK2,以及CCND1基因.结论：我们的研究表明CapSTARR-Seq是一种研究风险SNP位点,鉴定具有调节功能SNP的有效方法.并且,GWAS鉴定的位于非编码区的危险肿瘤SNP位点,可能通过改变其所在的增强子区域的活性,进而调控肿瘤基因的表达,最终促进了肿瘤的发生发展.

关键词：

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