检索结果-内蒙古大学图书馆

药学学报 2023年第4期58卷 899-908页

作者：杨熙玥叶菜英朱蕾中国医学科学院基础医学研究所北京协和医学院基础学院药理系北京100005

核苷酸结合寡聚化结构域蛋白2(nucleotide-binding oligomerization domain containing 2,NOD2)是一类胞浆内模式识别受体,其被激活后通过一系列信号级联转导,诱导炎症因子释放,从而在固有免疫应答中发挥重要作用。NOD2信号通路异常涉... 详细信息

核苷酸结合寡聚化结构域蛋白2(nucleotide-binding oligomerization domain containing 2,NOD2)是一类胞浆内模式识别受体,其被激活后通过一系列信号级联转导,诱导炎症因子释放,从而在固有免疫应答中发挥重要作用。NOD2信号通路异常涉及多种疾病的发生和发展,尤其是其基因的遗传多态性与自身炎症性疾病(autoinflammatory diseases,AIDs)密切相关。因此,靶向NOD2通路的抑制剂在炎症免疫性疾病治疗中具有巨大潜力。基于此,本文对NOD2受体介导的信号转导通路及其调节机制,NOD2与AIDs的关系以及NOD2通路抑制剂研究的最新进展进行综述。

关键词：核苷酸结合寡聚化结构域蛋白2 受体相互作用蛋白2 自身炎症性疾病抑制剂自噬内质网应激

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基于Cre-LoxP系统构建一种新的时间特异性突变NLRP3转基因小鼠模型

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中国药理学通报 2023年第3期39卷 594-598页

作者：杨熙玥周永婷叶菜英朱蕾中国医学科学院基础医学研究所北京协和医学院基础学院药理系北京100005

目的应用Cre-LoxP系统构建一种新的时间特异性NLRP3点突变转基因小鼠模型并对其进行鉴定。方法利用Cre-LoxP技术,构建NLRP3基因T346M点突变的flox杂合子(NLRP3^(flox)/+)小鼠。将该小鼠与广谱表达Cre重组酶工具鼠(CAG-Cre/ERT2,CreT)杂... 详细信息

目的应用Cre-LoxP系统构建一种新的时间特异性NLRP3点突变转基因小鼠模型并对其进行鉴定。方法利用Cre-LoxP技术,构建NLRP3基因T346M点突变的flox杂合子(NLRP3^(flox)/+)小鼠。将该小鼠与广谱表达Cre重组酶工具鼠(CAG-Cre/ERT2,CreT)杂交繁育,获得基因型NLRP3^(flox)/+CreT^(+/-)小鼠,后者与NLRP3 T346M的flox纯合子(NLRP3^(flox)/flox)小鼠进一步交配获得NLRP3^(flox)/flox CreT^(+/-)(KI/KI)和NLRP3^(flox)/+CreT^(+/-)(KI/WT)小鼠,于6~8周时经他莫昔芬的诱导实现NLRP3 T346M突变基因的时间特异性敲入。小鼠繁育和鉴定过程中,用PCR方法检测鼠尾基因组DNA。采用Western blot法检测小鼠肝脏和心脏中NLRP3、pro-Caspase-1和Caspase-1的蛋白质表达水平。结果小鼠给予他莫昔芬后,NLRP3 T346M突变基因被诱导敲入。Western blot结果显示,KI/KI小鼠肝脏和心脏组织以及KI/WT小鼠心脏中NLRP3炎性小体效应蛋白Caspase-1的表达水平较同窝野生型小鼠显著上调。结论本研究基于Cre-LoxP技术成功构建了NLRP3 T346M突变转基因小鼠模型,该模型小鼠在他莫昔芬诱导后可出现自发性的NLRP3炎症小体活化,这为探究NLRP3炎症小体活化机制以及筛选和评价NLRP3炎症小体抑制剂提供了新的时间特异性的实验动物模型。

关键词： NLRP3突变 Cre-LoxP系统转基因小鼠时间特异性基因型鉴定表型鉴定

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Blau综合征动物模型的建立

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中国药理学通报 2023年第6期39卷 1195-1199页

作者：宋昊昕杨熙玥叶菜英朱蕾中国医学科学院基础医学研究所北京协和医学院基础学院药理系北京100005

目的建立稳定可靠的Blau综合征(Blau syndrome,BS)体内动物模型。方法C57BL/6J小鼠腹腔注射胞壁酰二肽(muramyl dipeptide,MDP)或L18-MDP建立BS系统性炎症模型,同时设置阳性药依那西普(etanercept,ETN)考察模型对药物的响应以评价其有效... 详细信息

目的建立稳定可靠的Blau综合征(Blau syndrome,BS)体内动物模型。方法C57BL/6J小鼠腹腔注射胞壁酰二肽(muramyl dipeptide,MDP)或L18-MDP建立BS系统性炎症模型,同时设置阳性药依那西普(etanercept,ETN)考察模型对药物的响应以评价其有效性;SD大鼠玻璃体腔内注射MDP建立BS相关的葡萄膜炎模型;ELISA法检测血清中TNF-α、IL-6和IL-8水平;HE染色法检测眼球病理学变化;免疫组织化学染色法检测玻璃体内p65、p-ERK、p-p38、p-JNK、TNF-α、IL-6和IL-8的表达情况。结果小鼠血清中TNF-α水平在腹腔注射MDP后出现上升(P<0.05),在注射L18-MDP后明显升高(P<0.01),同时血清中IL-6和IL-8水平亦被L18-MDP明显诱导(P<0.01)。ETN对L18-MDP诱导的上述细胞因子水平的升高均有明显抑制作用(P<0.05,P<0.01)。大鼠玻璃体腔内注射MDP后,视网膜及玻璃体中有大量炎性细胞浸润,视网膜损伤严重,眼球组织中p65、p-ERK、p-p38、p-JNK、TNF-α、IL-6和IL-8的染色明显增强。结论C57BL/6J小鼠腹腔注射L18-MDP可成功构建系统性BS动物模型,SD大鼠玻璃体腔内注射MDP可建立良好的BS相关葡萄膜炎动物模型,这为探索BS发病机制以及开展药效评价提供了操作简便、容易重复的较为理想的动物模型。

关键词： Blau综合征胞壁酰二肽动物模型系统性炎症葡萄膜炎细胞因子

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孤儿药的研究进展与研发动力探讨

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医药导报 2024年第6期43卷 904-910页

作者：李阳朱蕾中国医学科学院基础医学研究所北京协和医学院基础学院药理系北京100005

罕见病发病率极低,但种类繁多,且大部分疾病病情严重,预后较差,孤儿药缺乏一直是罕见病治疗领域的瓶颈问题。随着基因工程、大数据分析和人工智能等技术手段的进步,基因治疗、抗体疗法、酶替代疗法、药物再利用等已逐步成为孤儿药研发... 详细信息

罕见病发病率极低,但种类繁多,且大部分疾病病情严重,预后较差,孤儿药缺乏一直是罕见病治疗领域的瓶颈问题。随着基因工程、大数据分析和人工智能等技术手段的进步,基因治疗、抗体疗法、酶替代疗法、药物再利用等已逐步成为孤儿药研发的重点方向。虽然我国罕见病研究起步较晚,但近年来日益受到重视,一系列举措鼓励医药企业积极参与孤儿药研发,并取得快速进步。该文分析孤儿药的研究进展,并探讨开发孤儿药的动力,希望能够助力我国孤儿药的未来研发。

关键词：孤儿药罕见病药物研发研发动力

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羧胺三唑对人嗜酸性粒细胞EOL-1增殖的抑制作用

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医药导报 2024年第6期43卷 911-915页

作者：和仪朱蕾中国医学科学院基础医学研究所北京协和医学院基础学院药理系北京100005

目的探究羧胺三唑(CAI)对人嗜酸性粒细胞白血病细胞系(EOL-1)增殖的影响及相关机制。方法以EOL-1细胞系为研究对象,0.625、1.25、2.5、5、10、20和40μmol·L^(-1)CAI处理对数生长期EOL-1细胞24和48 h,CCK-8法检测细胞增殖,计算抑... 详细信息

目的探究羧胺三唑(CAI)对人嗜酸性粒细胞白血病细胞系(EOL-1)增殖的影响及相关机制。方法以EOL-1细胞系为研究对象,0.625、1.25、2.5、5、10、20和40μmol·L^(-1)CAI处理对数生长期EOL-1细胞24和48 h,CCK-8法检测细胞增殖,计算抑制率和半数抑制浓度(IC_(50));Western blotting法检测CAI对PDGFRα信号通路关键蛋白的影响。结果CAI对EOL-1细胞增殖具有明显抑制作用,表现出量效和时效关系,CAI处理EOL-1细胞24和48 h的IC_(50)分别为4.22和1.82μmol·L^(-1);CAI降低PDGFRα、Stat3、Akt和Erk 1/2的磷酸化水平,但对总蛋白水平没有明显影响。结论CAI呈剂量和时间依赖性地抑制EOL-1细胞增殖,其作用机制可能与抑制PDGFRα信号通路活化有关。

关键词：羧胺三唑 EOL-1细胞慢性嗜酸性粒细胞白血病 PDGFRα信号通路

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乙酰胆碱通过调节IL-1β/IL-1RA平衡改善炎症微环境的机制探讨

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Journal of Chinese Pharmaceutical Sciences 2023年第4期32卷 260-267页

作者：马宁纪超中国医学科学院基础医学研究所&北京协和医学院基础学院药理学系北京100005 中国人民解放军总医院第七医学中心儿科研究所北京100700 中国医学科学院基础医学研究所&北京协和医学院基础学院基础医学国家级实验教学示范中心(北京协和医学院)北京100005

本研究旨在探讨乙酰胆碱的抗炎机制,为阿尔茨海默病(Alzheimer's disease,AD)炎性病理机制的验证和治疗药物的筛选提供进一步依据。研究首先建立Aβ25−35诱导小胶质细胞系BV-2细胞炎性损伤的体外模型,观察氯化乙酰胆碱(ACh)抑制炎... 详细信息

本研究旨在探讨乙酰胆碱的抗炎机制,为阿尔茨海默病(Alzheimer's disease,AD)炎性病理机制的验证和治疗药物的筛选提供进一步依据。研究首先建立Aβ25−35诱导小胶质细胞系BV-2细胞炎性损伤的体外模型,观察氯化乙酰胆碱(ACh)抑制炎症反应的作用。于有或无α7 nAChR的阻断剂(α-银环蛇毒)存在的情况下,采用ELISA方法评价ACh作用后IL-1β和IL-1RA的表达及二者比率,并分别利用Western blot和EMSA方法测定MAPK(JNK,p38和ERK)及NF-κB通路相关分子的表达及磷酸化水平。结果显示,ACh能够显著降低IL-1β/IL-1RA比率,对抗Aβ25−35诱导的IL-1系统炎症活性变化,维持IL-1亚家族平衡。预先给予α7 nAChR阻断剂能够阻断ACh对IL-1β和IL-1RA蛋白表达的抑制作用。同时,α7 nAChR阻断剂能够阻断ACh对下游ERK1/2 MAPK蛋白的磷酸化水平和NF-κB的活化的调节作用。总之,乙酰胆碱能够抑制Aβ诱导的BV-2细胞中IL-1亚家族的炎症活性、维持该亚家族的平衡稳定,该作用由α7 nAChR介导,有ERK1/2 MAPK和NF-κB通路的参与。该研究为发现探索AD发病的关键机制提供依据,同时也为寻找AD治疗的新靶点提供参考。

关键词：乙酰胆碱 IL-1β IL-1受体拮抗剂 β-淀粉样蛋白阿尔茨海默病

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胶质瘤条件培养基促进巨噬细胞糖酵解及表型转化

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基础医学与临床 2024年第5期44卷 599-605页

作者：张迪雅李云帆郭泓江仇佳星王钰铖鞠瑞郭磊中国医学科学院基础医学研究所、北京协和医学院基础学院药理系北京100005

目的初步探索胶质瘤条件培养基诱导巨噬细胞糖酵解代谢与促癌介质表达的作用与机制。方法以经过缺氧与小鼠胶质瘤细胞系GL261条件培养基(GCM)诱导后的骨髓来源巨噬细胞(BMDM)(GCM-BMDM)为体外胶质瘤相关巨噬细胞(GAMs)模型,通过qPCR检测... 详细信息

目的初步探索胶质瘤条件培养基诱导巨噬细胞糖酵解代谢与促癌介质表达的作用与机制。方法以经过缺氧与小鼠胶质瘤细胞系GL261条件培养基(GCM)诱导后的骨髓来源巨噬细胞(BMDM)(GCM-BMDM)为体外胶质瘤相关巨噬细胞(GAMs)模型,通过qPCR检测GCM-BMDM中M1与M2促癌介质、缺氧诱导因子-1α(HIF-1α)与糖酵解相关代谢酶基因mRNA水平;采用Seahorse细胞能量测定方法检测GCM-BMDM细胞外酸化速率(ECAR);通过Western blot检测信号传导与转录激活因子6(STAT6)、信号传导与转录激活因子3(STAT3)及其磷酸化形式p-STAT6、p-STAT3蛋白水平。结果GCM刺激BMDM Hif-1α与多种M1、M2促癌介质mRNA表达(P<0.01);GCM上调BMDM多种糖酵解基因mRNA表达(P<0.01),升高糖酵解水平(P<0.001),加入乳酸脱氢酶抑制剂stiripentol(STP)处理后糖酵解水平降低(P<0.05);STP下调GCM-BMDM Hif-1α与促癌介质Il-1β、Il-6、Ido与Cd163 mRNA水平(P<0.01);STP下调GCM-BMDM p-STAT3/STAT3与p-STAT6/STAT6比值(P<0.05)。结论GCM增加糖酵解代谢,促进HIF-1α、STAT3与STAT6介导的转录调控机制以诱导GAMs的促癌表型。STP能有效抑制GAMs糖酵解并降低GAMs促癌介质的转录表达水平。

关键词：胶质瘤相关巨噬细胞糖酵解乳酸脱氢酶抑制剂

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真核延伸因子2激酶是治疗肿瘤的潜在新靶标

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基础医学与临床 2024年第7期44卷 1039-1043页

作者：李阳朱蕾中国医学科学院基础医学研究所北京协和医学院基础学院药理系北京100005

真核延伸因子2激酶(eEF2K)是一种Ca^(2+)/CaM依赖性蛋白激酶,通过磷酸化底物eEF2,从而抑制eEF2的活性阻止蛋白质的合成,促进肿瘤细胞增殖、侵袭、转移并调节肿瘤微环境。该eEF2K属于非典型蛋白激酶家族的“α-激酶”成员,与典型的蛋白... 详细信息

真核延伸因子2激酶(eEF2K)是一种Ca^(2+)/CaM依赖性蛋白激酶,通过磷酸化底物eEF2,从而抑制eEF2的活性阻止蛋白质的合成,促进肿瘤细胞增殖、侵袭、转移并调节肿瘤微环境。该eEF2K属于非典型蛋白激酶家族的“α-激酶”成员,与典型的蛋白激酶在序列上同源性小,靶向eEF2K可以避免因对大多数激酶影响而产生的毒副作用,因此被认为是肿瘤靶向治疗的潜在分子靶标。

关键词： eEF2K 肿瘤微环境肿瘤治疗抑制剂

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羧胺三唑乳清酸盐对人胰腺癌细胞系增殖及脂肪酸合成代谢的影响

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基础医学与临床 2024年第4期44卷 440-446页

作者：郭泓江徐也婷张迪雅仇佳星王钰铖鞠瑞郭磊中国医学科学院基础医学研究所、北京协和医学院基础学院药理学系北京100005

目的研究羧胺三唑乳清酸盐(CTO)对人胰腺癌细胞增殖影响及对其脂肪酸合成代谢的调控作用。方法以人胰腺癌细胞系AsPC-1、AsPC-1/GEM(简称AR)、PANC-1、MiaPaCa-2为研究对象,用磺酰罗丹明B(SRB)检测细胞存活率,采用qPCR检测胰腺癌细胞... 详细信息

目的研究羧胺三唑乳清酸盐(CTO)对人胰腺癌细胞增殖影响及对其脂肪酸合成代谢的调控作用。方法以人胰腺癌细胞系AsPC-1、AsPC-1/GEM(简称AR)、PANC-1、MiaPaCa-2为研究对象,用磺酰罗丹明B(SRB)检测细胞存活率,采用qPCR检测胰腺癌细胞系中脂肪酸合成关键基因mRNA水平,用Western blot检测细胞内腺苷单磷酸依赖蛋白激酶(AMPK)和乙酰辅酶A羧化酶(ACC)通路蛋白表达;利用液相色谱-质谱联用代谢组学技术检测细胞内脂质代谢物质差异。结果与对照组相比,CTO显著降低AsPC-1、AR、PANC-1、MiaPaCa-2 4株人胰腺癌细胞活率(P<0.05);CTO下调细胞内脂肪酸合成关键基因的mRNA水平(P<0.05);CTO下调细胞中AMPK、ACC及c-Myc蛋白表达(P<0.05),而增加p-AMPK、p-ACC蛋白表达(P<0.05);CTO减少AR细胞中脂质代谢物含量(P<0.05)。结论 CTO通过抑制癌基因c-Myc蛋白表达及AMPK/ACC通路,下调脂肪酸合成相关基因的表达活性,减弱细胞脂肪酸合成代谢能力,进而抑制人胰腺癌细胞系AsPC-1、AR、PANC-1、MiaPaCa-2的增殖能力。

关键词：羧胺三唑乳清酸盐胰腺癌增殖脂肪酸合成代谢

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成胶质细胞瘤U87干细胞样细胞的培养及其代谢表型与成瘤能力鉴定

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基础医学与临床 2024年第1期44卷 16-22页

作者：仇佳星刘宇涵郭泓江张迪雅王钰铖鞠瑞郭磊中国医学科学院基础医学研究所北京协和医学院基础学院药理学系北京100005

目的培养成胶质细胞瘤U87干细胞样细胞(U87 SLCs),检测其干性标志物的水平、线粒体呼吸能力和体内成瘤能力。方法DMEM/F-12中添加B-27以及生长因子EGF和bFGF作为无血清干细胞培养基培养U87 SLCs;悬浮培养U87 SLCs使用神经球培养法,贴壁... 详细信息

目的培养成胶质细胞瘤U87干细胞样细胞(U87 SLCs),检测其干性标志物的水平、线粒体呼吸能力和体内成瘤能力。方法DMEM/F-12中添加B-27以及生长因子EGF和bFGF作为无血清干细胞培养基培养U87 SLCs;悬浮培养U87 SLCs使用神经球培养法,贴壁培养U87 SLCs通过在培养表面包被Matrigel基质胶实现;通过RT-qPCR和Western blot检测培养物的干性标志物mRNA和蛋白质水平;通过流式细胞测量术检测培养物中CD133+细胞的比例;通过Seahorse实时细胞代谢分析检测细胞耗氧速率的变化;通过接种动物皮下移植瘤验证细胞成瘤能力的改变。结果干细胞培养基中的U87 SLCs在1周内即会成长为典型的细胞球形态,细胞球在培养过程中会不断增大;在贴壁剂合适的浓度下,U87 SLCs可以在干细胞培养基中完好地平铺贴壁增殖;CD133、nestin、OLIG2、CD44、CD15、整合素α6(ITGA6)等干性标志物的mRNA表达水平在两种方式培养后与U87相比均显著提升(P<0.05),CD133和nestin的蛋白水平在两种方式培养后也均升高(P<0.05);U87 SLCs展现出了更高的线粒体储备呼吸能力(P<0.05);U87 SLCs能够以更少的接种细胞数形成更大的皮下肿瘤(P<0.05),U87 SLCs体内增殖更加迅速,具有更强的成瘤能力。结论U87 SLCs具有典型的干性特征,是一个良好的干性更高的肿瘤细胞模型。

关键词：成胶质细胞瘤干细胞样细胞神经球干性

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