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中国现代中药 2024年第2期26卷 412-424页

作者：钟奕黄川孙乐马培许利嘉肖培根中国医学科学院北京协和医学院药用植物研究所北京100193 教育部中草药物质基础与资源利用重点实验室北京100193

血管性认知障碍(VCI)是由脑血管病危险因素、明显或不明显脑血管病引起的,涵盖从轻度认知障碍到痴呆的一大类综合征,其发病率呈逐年上升的趋势,严重威胁老年人生活质量。调节性细胞死亡(RCD)是可调控的细胞死亡方式,包括细胞程序性坏死... 详细信息

血管性认知障碍(VCI)是由脑血管病危险因素、明显或不明显脑血管病引起的,涵盖从轻度认知障碍到痴呆的一大类综合征,其发病率呈逐年上升的趋势,严重威胁老年人生活质量。调节性细胞死亡(RCD)是可调控的细胞死亡方式,包括细胞程序性坏死、自噬、细胞焦亡等多种形式,拥有独特的生化、形态特征。研究表明,缺血条件下调控RCD可促进细胞生存、减少神经细胞死亡,在延缓VCI的发生发展中具有较大的作用。化学药治疗VCI主要对改善血管风险因素及对发展到痴呆阶段后的认知能力进行干预,使用临床已成熟的药物较多,用药安全,但药效一般,对神经细胞的RCD调控较少。临床上也广泛使用中医药治疗VCI,疗效较好,但尚未明确其具体机制,其与RCD的关系也缺少相关总结。综述VCI中铁死亡、细胞焦亡、线粒体自噬及依赖性细胞死亡等不同形式RCD的研究进展,中医药对RCD的调控、对VCI的治疗作用,以期为探索临床VCI治疗的潜在靶点提供新的视角。

关键词：调节性细胞死亡血管性认知障碍脑血管病中药

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优化近乎PAM-less腺嘌呤碱基编辑器提升编辑效率

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基础医学与临床 2022年第6期42卷 902-907页

作者：周小钰王晓月中国医学科学院基础医学研究所北京协和医学院基础学院生物化学与分子生物学系北京100005

目的探究替换近乎PAM-less腺嘌呤碱基编辑器(ABE)不同元件对其编辑效率的影响。方法在SpRY-ABEmax中,以Tad-8e替换ABEmax构建SpRY-ABE8e,在此基础上将Cas9蛋白变体SpRY与Tad-8e之间的连接肽3xGGS-XTEN-3xGGS改为长度缩短的PAPAPA连接肽。将ABEs和sgRNA表达质粒共转染人胚肾细胞HEK 293T,24 h后加入1.5μg/mL嘌呤霉素并于72 h后通过流式分选表达绿色荧光蛋白的细胞,提取细胞基因组并使用PCR扩增技术在预期产生编辑的位点进行扩增,采用Sanger测序并使用Beat工具预估各个位点编辑效率情况。结果与对照组SpRY-ABEmax相比,SpRY-ABE8e编辑效率提升,编辑窗口也扩大(P<0.05);通过使用长度缩短的连接肽可以在保持编辑效率提升的同时限制SpRY-ABE8e的编辑窗口。结论可通过替换PAM-less ABE不同元件来提升编辑效率,这将为今后基因治疗提供更多的工具选择。

关键词：腺嘌呤碱基编辑器 SpRY ABE8e 编辑效率

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乳腺癌缺失因子1(DBC1)影响乳腺癌细胞系对依托泊苷的敏感性

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基础医学与临床 2022年第7期42卷 1060-1066页

作者：韩雪莹崔丰李隽中国医学科学院基础医学研究所北京协和医学院基础学院生物化学与分子生物学系北京100005

目的研究比较三阴性人乳腺癌细胞系HCC-70和MDA-MB-231中的乳腺癌缺失因子1(DBC1)对DNA损伤试剂的敏感性。方法首先通过慢病毒感染构建DBC1敲低的HCC-70细胞株,使用依托泊苷(etoposide)诱导DNA损伤;通过Western blot检测DNA损伤修复蛋... 详细信息

目的研究比较三阴性人乳腺癌细胞系HCC-70和MDA-MB-231中的乳腺癌缺失因子1(DBC1)对DNA损伤试剂的敏感性。方法首先通过慢病毒感染构建DBC1敲低的HCC-70细胞株,使用依托泊苷(etoposide)诱导DNA损伤;通过Western blot检测DNA损伤修复蛋白和细胞周期调控蛋白的表达;CCK8法检测细胞存活率;流式细胞测量技术检测细胞凋亡率。结果HCC-70细胞在etoposide诱导刺激下,细胞存活率和细胞凋亡水平的变化没有统计学意义,而MDA-MB-231细胞的存活率显著降低(P<0.001),细胞凋亡水平显著升高(P<0.001);HCC-70和MDA-MB-231细胞中DBC1和Bloom综合征(BLM)蛋白表达水平呈负相关;将HCC-70细胞中的DBC1敲低至接近MDA-MB-231细胞水平后,在etoposide刺激下,BLM、p21水平、细胞的存活率(P<0.001)和细胞凋亡率(P<0.01)均与MDA-MB-231细胞的结果相似;BLM的抑制剂ML216与etoposide联合使用导致MDA-MB-231细胞存活率显著降低(P<0.01),细胞凋亡显著增加(P<0.01)。结论DBC1能够影响乳腺癌细胞对DNA损伤试剂etoposide的敏感性;ML216能够增加etoposide对DBC1低表达的乳腺癌细胞的敏感性。

关键词：乳腺癌缺失因子1(DBC1) Bloom综合征解旋酶(BLM) 细胞凋亡 ML216

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基于GC-MS和网络药理学的5种柴胡挥发油比较研究

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中国现代中药 2024年第8期26卷 1366-1373页

作者：马玉芝曾铁鑫吴佩玲郭欣慰刘海波许利嘉魏建和中国医学科学院北京协和医学院药用植物研究所北京100193 教育部中草药物质基础与资源利用重点实验室北京100193

目的:基于气相色谱-质谱法(GC-MS)和网络药理学对柴胡Bupleurum chinense DC.、狭叶柴胡*** Willd.、窄竹叶柴胡*** ***(Wolff)Shan et ***、竹叶柴胡*** *** DC.和黑柴胡*** Wolff干燥根的挥发油成分及潜在药理活性进行比较研究。方法... 详细信息

目的:基于气相色谱-质谱法(GC-MS)和网络药理学对柴胡Bupleurum chinense DC.、狭叶柴胡*** Willd.、窄竹叶柴胡*** ***(Wolff)Shan et ***、竹叶柴胡*** *** DC.和黑柴胡*** Wolff干燥根的挥发油成分及潜在药理活性进行比较研究。方法:采用水蒸气蒸馏法提取5种柴胡根中的挥发油,使用GC-MS对挥发油成分进行定性分析,构建成分-靶点网络并进行京都基因与基因组百科全书富集分析。结果:5种柴胡挥发油中化合物组成存在一定差异,共鉴定出其中的55个化合物;网络药理学研究结果显示,5种柴胡挥发油具有相似的作用靶点,如核转录因子-κB亚基1(NFKB1)、磷酸肌醇3-激酶调节亚基1(PIK3R1)、磷脂酰肌醇-4,5-二磷酸3-激酶催化亚基δ(PIK3CD)、诱导型一氧化氮合酶(NOS2)等,其中共有核心靶点作用于神经活性配体-受体相互作用、中性粒细胞胞外诱捕网形成作用、鞘脂信号通路及小细胞肺癌等信号通路。结论:5种柴胡挥发油在抗感染、抗炎、保护神经及抗肿瘤方面具有潜在的相互替代作用。

关键词：柴胡挥发油气相色谱-质谱法网络药理学

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自然衰老C57BL/6J雄性小鼠肝脏的定量与乙酰化修饰蛋白质组学特征

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中国医学科学院学报 2021年第5期43卷 696-705页

作者：柳江枫杨晔宏武乐杨俊涛中国医学科学院北京协和医学院基础医学研究所医学分子生物学国家重点实验室北京100005 南开大学统计与数据科学学院天津300071

目的获取自然衰老C57BL/6J雄性小鼠肝脏的蛋白质组学与乙酰化修饰蛋白质组学特征。方法采用串联质谱标签标记定量与液相色谱-串联质谱联用技术,获取生理状况下2月龄与18月龄C57BL/6J雄性小鼠肝脏的蛋白质组学与乙酰化修饰蛋白质组学数据... 详细信息

目的获取自然衰老C57BL/6J雄性小鼠肝脏的蛋白质组学与乙酰化修饰蛋白质组学特征。方法采用串联质谱标签标记定量与液相色谱-串联质谱联用技术,获取生理状况下2月龄与18月龄C57BL/6J雄性小鼠肝脏的蛋白质组学与乙酰化修饰蛋白质组学数据,开展生物信息学分析。结果蛋白质组学共定量4712个蛋白质,其中,年轻、年老小鼠中有195个差异表达蛋白质;乙酰化修饰蛋白质组学共定量4818个位点,对应1367个蛋白质,其中,年轻、年老小鼠中有113个表达位点有差异,对应76个蛋白质。衰老相关的上调蛋白质主要与脂肪酸代谢、环氧合酶P450途径、药物分解代谢、有机羟基化合物代谢、花生四烯酸代谢等生物学过程相关,下调蛋白质主要与基因沉默、核小体组装、蛋白质异源四聚、干扰素反应、蛋白质-DNA复合物组装等生物学过程相关。伴随衰老上调的乙酰化修饰位点所在蛋白质主要与辅因子代谢、小分子分解代谢、磷酸核糖代谢、核糖核苷酸代谢、嘌呤代谢等生物学过程相关,含下调乙酰化位点的蛋白质主要与含硫化合物代谢、未折叠蛋白反应、氨基酸代谢等生物学过程相关。结论本研究客观展示了自然衰老C57BL/6J雄性小鼠肝脏的定量和乙酰化修饰蛋白质组学特征,为衰老相关机制探索和干预研究提供了可资参考的数据集。

关键词：衰老小鼠肝脏蛋白质组学乙酰化修饰

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践行“未来最值钱的三件事”对老年人身心健康的意义

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基础医学与临床 2022年第6期42卷 1010-1012页

作者：李斌刘婷婷赫莉中国医学科学院基础医学研究所北京协和医学院基础学院离退休人员办公室北京100005

“未来最值钱的三件事”是2021年北京两会上提出的与健康相关的议题:第一件是我很健康,因为不会拖累家人;第二件是我能让别人健康,能体现出生命的价值;第三件事是我走在传播健康的路上,生命才更有意义。我们认识的无论本单位的老师或是... 详细信息

“未来最值钱的三件事”是2021年北京两会上提出的与健康相关的议题:第一件是我很健康,因为不会拖累家人;第二件是我能让别人健康,能体现出生命的价值;第三件事是我走在传播健康的路上,生命才更有意义。我们认识的无论本单位的老师或是其他的前辈,他们都能做到,在给予需要的人帮助时,他们内心非常地满足。离退休在家的老年人能够拥有一个健康的身体,是人人向往的,况且他们还帮助别人更加健康地生活,这种大爱源于他们懂得珍惜当下与感恩将来。

关键词：健康生命社会老龄化

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昆虫细胞表达的HPV-58 L1病毒样颗粒的层析纯化及免疫原性分析

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基础医学与临床 2022年第5期42卷 763-767页

作者：王志荣张婷许雪梅中国医学科学院基础医学研究所北京协和医学院基础学院生物物理及结构生物学系北京100005

目的探索利用昆虫杆状病毒表达系统(IBEVS)表达的重组人乳头瘤病毒(HPV)58型主要衣壳蛋白L1病毒样颗粒(VLP)的简单可行的层析分离方法。方法收集高水平表达HPV-58 L1的昆虫细胞并制备裂解上清,建立硫酸铵沉淀(ASP)联合层析法纯化L1蛋白... 详细信息

目的探索利用昆虫杆状病毒表达系统(IBEVS)表达的重组人乳头瘤病毒(HPV)58型主要衣壳蛋白L1病毒样颗粒(VLP)的简单可行的层析分离方法。方法收集高水平表达HPV-58 L1的昆虫细胞并制备裂解上清,建立硫酸铵沉淀(ASP)联合层析法纯化L1蛋白的最佳条件,对纯化后的蛋白进行体外组装。对L1蛋白的纯化各个阶段中的组分、最终产品(纯品蛋白)及组装状态进行理化性质鉴定,分析其免疫原性。结果30%饱和硫酸铵(AS)分级分离后,L1蛋白得率为72%,纯度为9.34%;阴离子交换层析经300 mmol/L NaCl缓冲液洗脱后,L1蛋白得率>90%,纯度为13.6%;进一步经羟基磷灰石层析收获流穿液后,L1蛋白得率>80%,宿主蛋白质残留(HCPs)分析和L1蛋白的SDS-PAGE考马斯亮蓝染色显示蛋白纯度>99%。经上述3步分离纯化的L1蛋白,其总得率为55.7%,每升细胞悬浮培养液(约3.0×10^(9)个细胞)产量为57~65 mg。动态光散射(DLS)和透射电镜(TEM)分析显示,L1蛋白组装成了形状均一、直径约55 nm的VLPs。该法制备HPV-58 L1 VLPs诱导小鼠免疫系统产生的中和抗体水平与超离法制备的相当。结论本研究所建立的HPV58-L1 VLPs分离纯化方法是一套具有蛋白得率高、活性好,且操作简单等特点的成熟方案,为利用IBEVS生产成本低的HPV多价预防性疫苗奠定基础。

关键词：人乳头瘤病毒58型主要衣壳蛋白L1 病毒样颗粒(VLP) 昆虫细胞纯化

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高通量筛选NMNAT1抑制剂及其肿瘤杀伤作用

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基础医学与临床 2022年第6期42卷 933-939页

作者：沙务嘎李隽中国医学科学院基础医学研究所北京协和医学院基础学院生物化学与分子生物学系北京100005

目的利用在大肠杆菌体系中诱导表达的人源NMNAT1蛋白筛选其抑制剂,寻找治疗肿瘤的新药物。方法利用酶切连接体系将人源NMNAT1插入pET21b(+)载体,将重组质粒转化入大肠杆菌BL21(DE3)菌株过表达蛋白,对重组蛋白进行纯化,通过3段式酶联荧... 详细信息

目的利用在大肠杆菌体系中诱导表达的人源NMNAT1蛋白筛选其抑制剂,寻找治疗肿瘤的新药物。方法利用酶切连接体系将人源NMNAT1插入pET21b(+)载体,将重组质粒转化入大肠杆菌BL21(DE3)菌株过表达蛋白,对重组蛋白进行纯化,通过3段式酶联荧光法在2280种天然化合物中筛选具有抑制NMNAT1活性的化合物,并在细胞水平验证其对肿瘤细胞的杀伤效果。结果纯化得到较高纯度和活性的人重组NMNAT1蛋白;筛选出6种高效的NMNAT1抑制剂;其中一种抑制剂fraxetin能降低乳腺癌细胞NAD+含量,促进细胞凋亡,与敲低NMNAT1后转录组测序(RNA-seq)分析得出的细胞凋亡通路增强一致。结论Fraxetin是NMNAT1强效抑制剂,能够促进乳腺癌细胞凋亡。

关键词：烟酰胺单核苷酸腺苷转移酶1(NMNAT1) 蛋白纯化高通量药物筛选凋亡

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CLIP-PCR直接检测血液中疟原虫雌性配子体特异转录产物s25 mRNA

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基础医学与临床 2022年第1期42卷 139-144页

作者：杨珺源骈红茹杨明珠郑直中国医学科学院基础医学研究所北京协和医学院基础学院生物化学与分子生物学系北京100005

目的建立一种疟原虫雌性配子体的分子检测法。方法根据疟原虫雌性配子体特异性mRNA靶标(待测靶序列)即动合子表面蛋白(s25)的转录产物,设计特异性的捕获探针和连接探针。血液样品经裂解释放的mRNAs,无需核酸提取,通过“三明治”杂交被... 详细信息

目的建立一种疟原虫雌性配子体的分子检测法。方法根据疟原虫雌性配子体特异性mRNA靶标(待测靶序列)即动合子表面蛋白(s25)的转录产物,设计特异性的捕获探针和连接探针。血液样品经裂解释放的mRNAs,无需核酸提取,通过“三明治”杂交被捕获到96孔板表面。洗去未结合探针后,将结合在mRNA靶标上的连接探针进行连接,得到两端为特殊设计序列的单链扩增模板。再用通用引物进行染料法qPCR扩增,或在端部设计TaqMan探针序列,用通用引物和通用TaqMan探针进行探针法qPCR扩增。评价这一基于捕获和连接扩增的方法(CLIP-PCR)的灵敏度、特异性和重复性并与普通的RT-qPCR方法进行比较,将其应用于临床样品的检测。结果该CLIP-PCR具有较高的灵敏度和特异性。与普通的RT-qPCR一样,均可检测低至11拷贝数的s25 mRNA靶标;而且该CLIP-PCR操作更简便。该CLIP-PCR可准确检测到疟疾患者血液中的雌性配子体。可将96个样品的检测时间缩短至3 h。结论建立了灵敏高效的染料法和通用TaqMan探针法CLIP-PCR检测疟原虫雌性配子体,为疟疾传播的控制、配子体大规模筛查奠定了基础。

关键词：疟原虫配子体检测方法捕获连接

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载脂蛋白E基因多态性的病理生理学功能及分子机制

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临床与病理杂志 2024年第10期44卷 1448-1457页

作者：王玥阿合拉·哈力别克司文喆北京大学第三医院检验科北京100191 中国医学科学院基础医学研究所北京协和医学院基础学院生物化学与分子生物学系北京100730 北京大学血管稳态与重构全国重点实验室北京100191

载脂蛋白E(apolipoprotein E,ApoE)作为一种多功能蛋白质,在脂蛋白代谢中起着至关重要的作用。ApoE不同基因型对脂蛋白的亲和力不同,其多态性会影响脂蛋白水平。多项研究证实,ApoE在脂代谢、心脑血管疾病、阿尔茨海默病、慢性肾病、糖... 详细信息

载脂蛋白E(apolipoprotein E,ApoE)作为一种多功能蛋白质,在脂蛋白代谢中起着至关重要的作用。ApoE不同基因型对脂蛋白的亲和力不同,其多态性会影响脂蛋白水平。多项研究证实,ApoE在脂代谢、心脑血管疾病、阿尔茨海默病、慢性肾病、糖尿病、多发性硬化及多种肿瘤中发挥作用,不同基因型可能表现出不同甚至相反的功能,且血清ApoE水平可随多种疾病的发展进程呈趋势性变化。探究ApoE基因多态性及血清水平与疾病发生、发展之间的关联与作用可为疾病的早期发现、及时干预、动态监测及精准治疗提供更多的理论依据。

关键词：载脂蛋白E 基因多态性脂代谢心脑血管疾病阿尔茨海默病糖尿病肿瘤

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