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基础医学与临床 2019年第6期39卷 792-797页

作者：王珊珊彭小忠韩为中国医学科学院基础医学研究所北京协和医学院基础学院医学分子生物学国家重点实验室生物化学与分子生物学系医学灵长类研究中心神经科学中心北京100005 中国医学科学院医学生物学研究所云南昆明650118

目的探究粒细胞特异表达的HOXA转录本反义RNA1(HOTAIRM1)在胶质瘤干细胞中发挥的功能及分子机制。方法Real-timePCR检测HOTAIRM1在胶质瘤干细胞中的表达谱;肿瘤球形成实验和有限稀释实验检测过表达或敲低HOTAIRM1后胶质瘤干细胞自我更... 详细信息

目的探究粒细胞特异表达的HOXA转录本反义RNA1(HOTAIRM1)在胶质瘤干细胞中发挥的功能及分子机制。方法Real-timePCR检测HOTAIRM1在胶质瘤干细胞中的表达谱;肿瘤球形成实验和有限稀释实验检测过表达或敲低HOTAIRM1后胶质瘤干细胞自我更新能力;real-timePCR和Westernblot检测干性标志物的表达;双荧光素酶报告基因实验检测OCT4启动子活性。全反式维甲酸(ATRA)处理NB4急性早幼粒细胞白血病细胞和胶质瘤干细胞GSC2后检测HOTAIRM1表达。结果与对照组相比,过表达HOTAIRM1的胶质瘤干细胞自我更新能力呈显著上升(P<0.05);干性标志物NESTIN、OCT4及SOX2表达增加(P<0.05)。敲低HOTAIRM1则结果相反。过表达HOTAIRM1可促进OCT4启动子转录活性(P<0.05)。ATRA处理GSC2后HOTAIRM1表达下调(P<0.01)。结论HOTAIRM1通过调节OCT4表达维持胶质瘤干细胞的自我更新。

关键词：胶质瘤干细胞 HOTAIRM1 OCT4 自我更新

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N-糖基化位点突变的人IFN-λ1在毕赤酵母中的表达、纯化及表征(英文)

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生物工程学报 2018年第4期34卷 613-624页

作者：惠希武陈虹黄秉仁中国医学科学院基础医学研究所北京协和医学院医学分子生物学国家重点实验室北京100005 石药集团中奇制药技术(石家庄)有限公司河北石家庄050035

IFN-λ1是Ⅲ型干扰素家族的一个成员,具有与Ⅰ型干扰素相似的功能。此前,我们已经从毕赤酵母表达获得了可溶性重组人干扰素-λ1。然而,毕赤酵母表达中的高糖基化带来了免疫原性,影响了蛋白质的生产纯化效率。为了克服这个缺点,文中构建... 详细信息

IFN-λ1是Ⅲ型干扰素家族的一个成员,具有与Ⅰ型干扰素相似的功能。此前,我们已经从毕赤酵母表达获得了可溶性重组人干扰素-λ1。然而,毕赤酵母表达中的高糖基化带来了免疫原性,影响了蛋白质的生产纯化效率。为了克服这个缺点,文中构建了一种干扰素突变体(rhIFN-λ1-Nm),定点突变潜在糖基化位点。AOX1启动子与α因子信号序列存在的情况下,用甲醇诱导成功地实现了rhIFN-λ1-Nm在毕赤酵母GS115胞外分泌表达。对rhIFN-λ1-Nm进行纯化,获得了纯度>98%的产品,并对糖化水平、分子量、二级结构、N末端序列等理化性质和生物活性进行了研究。研究结果表明,rhIFN-λ1-Nm糖基化水平明显降低,蛋白质生产纯化收率显著提高,而对结构和生物活性无影响;糖基化位点突变rhIFN-λ1可以被开发为IFN-λ1的替代品,有望发展成为未来的生物免疫制剂。

关键词：人干扰素-λ1 N-糖基化突变毕赤酵母

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一个X连锁显性遗传Nance-Horan综合征家系致病突变的遗传学研究

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中华眼科医学杂志（电子版） 2019年第3期9卷 160-165页

作者：李心如孟晓露司锘宋籽浔肖伟中国医科大学附属盛京医院眼科沈阳110004 中国医学科学院基础医学研究所北京协和医学院基础学院医学分子生物学国家重点实验室麦库西克-张孝骞协和遗传医学中心北京100005

目的对中国东北辽宁地区一个三代后极性先天性白内障合并小眼球小角膜家系进行致病变异筛查,为临床明确诊断及遗传咨询提供必要的遗传学依据。方法 2017年4月采集该家系中2例患者和1例正常对照者的外周静脉血,提取基因组脱氧核糖核酸,... 详细信息

目的对中国东北辽宁地区一个三代后极性先天性白内障合并小眼球小角膜家系进行致病变异筛查,为临床明确诊断及遗传咨询提供必要的遗传学依据。方法 2017年4月采集该家系中2例患者和1例正常对照者的外周静脉血,提取基因组脱氧核糖核酸,对先证者进行眼部检查。通过MiSeq测序平台对4813个临床疾病相关基因进行高通量测序,寻找致病变异位点。结果该家系表现为后极性先天性白内障伴有小眼球小角膜,呈X连锁显性遗传。对家系中3个成员基因组脱氧核糖核酸进行测序,发现家系内患者携带X染色体NHS基因无义突变(NHS c.742C>T,p.R248^*),该突变在家系中与疾病表型共分离。通过查询人类基因突变数据库,该突变为Nance-Horan综合征致病突变,患者临床表现与该综合征相符。结论该家系诊断为Nance-Horan综合征,NHS基因c.742C>T(p.R248^*)突变是该家系的致病变异。

关键词： Nance-Horan综合征 NHS基因高通量测序

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BHD综合征致病基因FLCN的非截短突变功能研究

BHD综合征致病基因FLCN的非截短突变功能研究

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2019中国肿瘤学大会

作者：刘克强田欣伦徐文帅徐凯锋刘雅萍中国医学科学院基础医学研究所-北京协和医学院基础学院医学分子生物学国家重点实验室麦库西克-张孝骞协和遗传医学中心中国医学科学院北京协和医院呼吸内科

目的 Birt-Hogg-Dubé(BHD)综合征是一种遗传性肿瘤综合征,以常染色体显性遗传方式在家系中传递,好发于30～40 岁,其典型临床表现为皮肤纤维毛囊瘤、肺囊肿、自发性气胸和肾肿瘤.FLCN 基因是BHD 综合征的已知致病基因,目前HGMD 数... 详细信息

目的 Birt-Hogg-Dubé(BHD)综合征是一种遗传性肿瘤综合征,以常染色体显性遗传方式在家系中传递,好发于30～40 岁,其典型临床表现为皮肤纤维毛囊瘤、肺囊肿、自发性气胸和肾肿瘤.FLCN 基因是BHD 综合征的已知致病基因,目前HGMD 数据库中收录的FLCN 突变约有200 种,其中绝大多数(88.8％,166/187)为截短突变,仅少数(11.2％,21/187)为非截短突变(错义突变和整码突变).本研究拟对所有报道过的FLCN 非截短突变进行剪接功能研究.方法将FLCN 参与编码的外显子分为四组,分别构建迷你基因表达载体,通过定点诱变的方法将15 个错义突变和6 个整码缺失突变引入迷你基因载体,同时构建携带c.249+1G＞A 的载体作为阳性对照.将迷你基因载体分别瞬转进HEK293T 细胞中,24 h 后提取细胞总RNA,通过RT-PCR 及Sanger 测序分析mRNA 剪接情况.结果所有野生型迷你基因mRNA 均正常剪接,阳性对照c.249+1G＞A 导致FLCN 基因Exon 4 产生101 bp 的缺失,与患者外周血mRNA 结果一致,所有突变型迷你基因均未产生异常剪接的转录本.结论 FLCN 基因的错义突变与整码突变不影响mRNA 的正常剪接过程,可能通过影响蛋白的稳定性等其他机制导致基因功能丧失.

关键词： Birt-Hogg-Dube(BHD)综合征 FLCN基因非截短突变迷你基因

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2个黑棘皮病家系的遗传学分析

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广西医科大学学报 2019年第5期36卷 815-818页

作者：余雪张学马东来王蓉蓉刘佳玮霞尔巴提·哈布烈提广西医科大学第一附属医院中国医学科学院地中海贫血防治研究重点实验室南宁530021 中国医学科学院基础医学研究所-北京协和医学院基础学院麦库西克-张孝骞协和遗传医学中心医学分子生物学国家重点实验室北京100005 中国医学科学院北京协和医院北京100005

目的:对2个黑棘皮病(AN)家系的致病基因进行鉴定。方法:收集先证者及家庭成员的临床资料,采集外周血提取基因组DNA,对先证者进行全外显子组测序,筛选出可疑致病位点后,用聚合酶链式反应和Sanger测序在家系成员和200名健康志愿者中进行... 详细信息

目的:对2个黑棘皮病(AN)家系的致病基因进行鉴定。方法:收集先证者及家庭成员的临床资料,采集外周血提取基因组DNA,对先证者进行全外显子组测序,筛选出可疑致病位点后,用聚合酶链式反应和Sanger测序在家系成员和200名健康志愿者中进行验证。结果:在2个家系的患者均检测到FGFR3基因c.1955A>C错义突变,该突变导致其编码的第652位氨基酸由赖氨酸变成苏氨酸(p.K652T),在家系中的正常成员和200名健康志愿者中均未检测到相同突变。该突变在ExAC等公共数据库中未见报道。结论:FGFR3基因c.1955A>C错义突变可能是这2个家系AN的病因。

关键词：黑棘皮病 FGFR3 基因突变

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叉头状转录因子P3基因突变致新生儿糖尿病三例分子遗传学及临床特征分析

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中华糖尿病杂志 2018年第9期10卷 596-600页

作者：王彤李明敏于淼卢超霞张化冰平凡张茜齐翠娟郑佳王晓晶付俊玲肖新华中国医学科学院北京协和医学院北京协和医院内分泌科卫生部内分泌重点实验室 100730 中国医学科学院基础医学研究所北京协和医学院基础学院医学分子生物学国家重点实验室麦库西克-张孝骞协和遗传医学中心

目的研究中国人群中叉头状转录因子P3（FOXP3）基因突变所致新生儿糖尿病（NDM）患者的临床特点以及基因型一临床表型关系。方法纳入自2007年8月至2016年8月就诊于北京协和医院的可疑NDM患者50例，详细收集临床资料，通过目标区域捕获... 详细信息

目的研究中国人群中叉头状转录因子P3（FOXP3）基因突变所致新生儿糖尿病（NDM）患者的临床特点以及基因型一临床表型关系。方法纳入自2007年8月至2016年8月就诊于北京协和医院的可疑NDM患者50例，详细收集临床资料，通过目标区域捕获测序技术对21个已知NDM致病基因进行测序，寻找可疑致病基因，用Sanger测序进行验证，明确分子遗传学诊断。结果遗传学确诊FOXP3-NDM患者3例，分别携带FOXP3p．R312H、p．V408M、p．P133L半合子突变。此3例患者均表现为单纯的永久性NDM，随访至9-12岁均未合并IPEX综合征常见的其他相关临床表现，仅需使用胰岛素降糖治疗。而国外已报道的、甚至是携带相同致病突变的FOXP3-NDM病例均表现为除NDM外还合并其他多种自身免疫相关疾病，均需使用免疫抑制治疗。结论本研究首次报道中国人群中的FOXP3-NDM患者，且表现为与国外已报道病例截然不同的临床表型。相同致病基冈型、不同临床表型背后的分子机制尚有待进一步研究。

关键词：糖尿病婴儿新生叉头状转录因子P3 IPEX综合征

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酸性微环境驱动胶质瘤干细胞代谢重编程

酸性微环境驱动胶质瘤干细胞代谢重编程

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中国化学会第二十届全国有机分析及生物分析学术研讨会

作者：徐晓宇王丽萍臧清策韩为张瑞萍再帕尔·阿不力孜中国医学科学院/北京协和医学院药物研究所天然药物活性物质与功能国家重点实验室中国医学科学院/北京协和医学院基础医学研究所生物化学与分子生物学国家重点实验室中央民族大学生物成像与系统生物学研究中心

代谢重编程是肿瘤的重要特征之一1,为适应自身生存的低氧、酸性或营养缺乏的微环境,肿瘤细胞会调动多种代谢方式进行能量代谢和生物合成代谢。代谢组学可以全面无偏的获取肿瘤中的代谢物信息,寻找肿瘤的异常代谢通路,为靶向肿瘤代谢治... 详细信息

代谢重编程是肿瘤的重要特征之一1,为适应自身生存的低氧、酸性或营养缺乏的微环境,肿瘤细胞会调动多种代谢方式进行能量代谢和生物合成代谢。代谢组学可以全面无偏的获取肿瘤中的代谢物信息,寻找肿瘤的异常代谢通路,为靶向肿瘤代谢治疗提供新靶点2,3。胶质母细胞瘤(世界卫生组织IV级神经胶质瘤)是最常见和致死性的恶性原发性脑肿瘤,复发率高,预后差,存在放化疗抵抗4。而神经胶质瘤干细胞与其放化疗抵抗紧密相关5,其主要特征之一是低p H的生存环境。众多证据表明酸性微环境可促进神经胶质瘤干细胞表型6。因此,从代谢水平角度研究酸性微环境对胶质瘤干细胞代谢表型的影响具有重要意义,其结果可为靶向抑制酸性微环境驱动的代谢改变提供重要依据。本研究以胶质瘤干细胞(GSCs)为观察对象,深入探究GSCs在酸性微环境下的代谢应答信息及可能的调控机制。本研究主要分为四个部分。第一部分:三种胶质瘤细胞(U87MG, T98G, A172)和正常星形胶质细胞(HA)的代谢组学研究。相比于HA,在三种胶质瘤细胞系中寻找到25个显著变化的差异代谢物,它们涉及谷胱甘肽代谢、嘌呤代谢、嘧啶代谢等重要的代谢途径。第二部分:在肿瘤细胞代谢改变的研究基础上,利用基于LC-MS的代谢组学技术研究GSCs酸性环境下的代谢重塑,获得了胶质瘤干细胞对酸性微环境的代谢应答信息。通过对差异代谢物的通路富集分析,进一步揭示了嘌呤核苷酸代谢、嘧啶核苷酸代谢以及谷胱甘肽代谢在胶质瘤尤其是GSCs中的重要作用。第三部分:建立了针对中心碳代谢及核苷酸代谢的代谢流分析方法。该方法通过13C全标的葡萄糖示踪其能量代谢和核苷酸合成的通量,利用15N全标的谷氨酰胺示踪核苷酸合成通量,最终发现酸性环境下嘌呤核苷酸的代谢及三羧酸循环在丰度和通量上均呈现上调。第四部分:由于嘌呤核苷酸的合成原料磷酸核糖主要是通过磷酸戊糖途径来提供,因此利用q PCR和Westernblot检测嘌呤核苷酸通路上的关键酶及磷酸戊糖途径的关键酶,发现6-磷酸葡萄糖脱氢酶在酸性环境下高表达;此外细胞功能学实验证明了嘌呤核苷酸对GSCs的重要作用。本研究表明,胶质瘤干细胞在酸性微环境中是通过上调磷酸戊糖途径的关键酶葡萄糖-6-磷酸脱氢酶,为嘌呤核苷酸的从头合成提供5-磷酸核糖,驱动胶质瘤干细胞嘌呤合成的上调,维持细胞干性和自我更新能力;同时胶质瘤干细胞会调动能量代谢,通过上调三羧酸循环通路,为胶质瘤适应自身生存的酸性微环境提供能量。

关键词：代谢组学胶质瘤干细胞酸性微环境代谢重编程

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酸性微环境驱动胶质瘤干细胞代谢重编程

酸性微环境驱动胶质瘤干细胞代谢重编程

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第二十届全国有机分析及生物分析学术研讨会

作者：徐晓宇王丽萍臧清策韩为张瑞萍再帕尔·阿不力孜中国医学科学院/北京协和医学院药物研究所天然药物活性物质与功能国家重点实验室北京 100050 中国医学科学院/北京协和医学院基础医学研究所生物化学与分子生物学国家重点实验室北京 100005 中国医学科学院/北京协和医学院药物研究所天然药物活性物质与功能国家重点实验室北京 100050 中央民族大学生物成像与系统生物学研究中心北京 100081

代谢重编程是肿瘤的重要特征之一1,为适应自身生存的低氧、酸性或营养缺乏的微环境,肿瘤细胞会调动多种代谢方式进行能量代谢和生物合成代谢.代谢组学可以全面无偏的获取肿瘤中的代谢物信息,寻找肿瘤的异常代谢通路,为靶向肿瘤代谢治疗... 详细信息

代谢重编程是肿瘤的重要特征之一1,为适应自身生存的低氧、酸性或营养缺乏的微环境,肿瘤细胞会调动多种代谢方式进行能量代谢和生物合成代谢.代谢组学可以全面无偏的获取肿瘤中的代谢物信息,寻找肿瘤的异常代谢通路,为靶向肿瘤代谢治疗提供新靶点2,3.胶质母细胞瘤(世界卫生组织Ⅳ级神经胶质瘤)是最常见和致死性的恶性原发性脑肿瘤,复发率高,预后差,存在放化疗抵抗4.

关键词：代谢组学胶质瘤干细胞酸性微环境代谢重编程

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雷公藤红素对小鼠腹腔巨噬细胞极化分型的影响

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基础医学与临床 2018年第5期38卷 643-648页

作者：柳笑彦中国医学科学院基础医学研究所北京协和医学院基础学院医学分子生物学国家重点实验室北京100005

目的研究雷公藤红素(Cel)对小鼠腹腔巨噬细胞极化分型的影响。方法腹腔灌肉汤法(刺激法)分离出小鼠腹腔巨噬细胞,将细胞分为对照组(con)、单纯雷公藤红素干预组(Cel)、经典激活M1组(IFN-γ+LPS)和雷公藤红素干预M1组(IFN-γ+LPS+Cel),用... 详细信息

目的研究雷公藤红素(Cel)对小鼠腹腔巨噬细胞极化分型的影响。方法腹腔灌肉汤法(刺激法)分离出小鼠腹腔巨噬细胞,将细胞分为对照组(con)、单纯雷公藤红素干预组(Cel)、经典激活M1组(IFN-γ+LPS)和雷公藤红素干预M1组(IFN-γ+LPS+Cel),用real-time PCR、流式计量术分析检测巨噬细胞两种极化分型(M1型和M2型)相关标志物诱导型一氧化氮合酶(i NOS)、精氨酸酶1(Arg-1)、甘露糖受体(MR或CD206)和补体受体4(CR4或CD11c)的表达。结果雷公藤红素引起M1型巨噬细胞相应标志物CD11c、i NOS表达减少(P<0.05),或使M2型巨噬细胞相应标志物Arg-1表达增加(P<0.05)。结论雷公藤红素能抑制小鼠腹腔巨噬细胞向M1型极化。

关键词：雷公藤红素巨噬细胞

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IFNα上调人肝癌细胞系胞苷单磷酸激酶2表达激活小鼠巨噬细胞系

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基础医学与临床 2018年第7期38卷 944-949页

作者：成丽琴张祝琴陈厚早中国医学科学院基础医学研究所北京协和医学院基础学院医学分子生物学国家重点实验室北京100005

目的探讨CMPK2在IFNα治疗肝癌中的抗肿瘤免疫反应作用。方法用RT-q PCR和Western blot检测IFNα处理后胞苷单磷酸激酶2(CMPK2)在肝癌细胞系Huh7中的表达。通过构建的稳定表达CMPK2的慢病毒感染Huh7细胞,用Cell Titer-Glo ATP荧光检测... 详细信息

目的探讨CMPK2在IFNα治疗肝癌中的抗肿瘤免疫反应作用。方法用RT-q PCR和Western blot检测IFNα处理后胞苷单磷酸激酶2(CMPK2)在肝癌细胞系Huh7中的表达。通过构建的稳定表达CMPK2的慢病毒感染Huh7细胞,用Cell Titer-Glo ATP荧光检测过表达CMPK2的Huh7细胞及其上清中ATP的水平。用RT-q PCR检测过表达CMPK2的Huh7细胞上清对巨噬细胞中炎性因子的表达的影响。结果 IFNα处理6 h后,Huh7细胞中CMPK2的转录水平和蛋白水平显著上调(P<0.01);CMPK2显著上调Huh7细胞及其上清中ATP的水平(P<0.01);用稳定过表达CMPK2的Huh7细胞上清处理巨噬细胞6 h后,巨噬细胞中IL1β、IL6和CCL5的转录水平明显高于对照组(P<0.01)。结论 IFNα上调Huh7细胞中CMPK2水平,激活巨噬细胞中炎性因子的表达。

关键词：肝癌细胞胞苷单磷酸激酶2 干扰素α

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