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第十六届中国实验动物科学年会

作者：王欣佩张伶燕劳兰兰叶凡刘云鹏李丽秦川中国医学科学院医学实验动物研究所北京协和医学院比较医学中心卫健委人类疾病比较医学重点实验室北京市人类重大疾病实验动物模型工程技术研究中心

目的建立从群体水平体现遗传多样性特点的新型小鼠资源,并初步探讨其遗传学特点。方法 (1)多个亲本以重组杂交的方式分别建立携带有多亲本遗传信息的近交系和远交系小鼠;(2)通过全外显子测序,比较分析两个小鼠群体的遗传学特点;(3)通过... 详细信息

目的建立从群体水平体现遗传多样性特点的新型小鼠资源,并初步探讨其遗传学特点。方法 (1)多个亲本以重组杂交的方式分别建立携带有多亲本遗传信息的近交系和远交系小鼠;(2)通过全外显子测序,比较分析两个小鼠群体的遗传学特点;(3)通过子代与亲本品系基因组序列的分析,绘制遗传多样性小鼠资源的染色体物理图谱,并统计亲本对子代小鼠的遗传贡献。结果 (1)遗传多样性近交系小鼠具有遗传稳定、表型一致的特点,适用于简单快速的表型-基因型相关性分析工作;(2)相比近交系,遗传多样性远交系小鼠拥有更好的繁殖能力,以及更丰富的遗传变异。每个远交系小鼠都是独特的个体,适合更细粒度的微调控遗传学机制研究。这些远交系小鼠的染色体表现出更为马赛克化的特点;(3)原始亲本对子代品系的遗传贡献并非均一等分,存在遗传偏好。结论相比传统单一遗传背景的小鼠,通过多亲本建立的遗传多样性近交系和远交系小鼠资源在系统遗传学的研究中各具优势、互为补充,为复杂性状遗传学机制的研究提供了强有力的工具。

关键词：遗传多样性复杂性状全外显子组学近交系远交系

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病毒性皮肤疣小鼠模型的建立

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中国实验动物学报 2021年第2期29卷 204-209页

作者：李丹蔡方舟李哲王卫北京协和医学院比较医学中心中国医学科学院医学实验动物研究所新发再发传染病动物模型研究北京市重点实验室国家卫生健康委员会人类疾病比较医学重点实验室北京100021

目的疣是因人乳头瘤病毒(HPV)感染导致的皮肤科疾病之一,常表现为寻常疣、尖锐湿疣等症状,治疗后易复发,目前尚无有效的小鼠模型。为研究皮肤疣的防治策略及产品,本研究拟建立病毒性皮肤疣小鼠模型。方法免疫缺陷小鼠麻醉后,利用刀片轻... 详细信息

目的疣是因人乳头瘤病毒(HPV)感染导致的皮肤科疾病之一,常表现为寻常疣、尖锐湿疣等症状,治疗后易复发,目前尚无有效的小鼠模型。为研究皮肤疣的防治策略及产品,本研究拟建立病毒性皮肤疣小鼠模型。方法免疫缺陷小鼠麻醉后,利用刀片轻轻刮擦小鼠尾部皮肤制造轻微创口,接种1.5×10^(8) copies小鼠乳头瘤病毒,定期观察尾部皮肤变化,使用不同方法检测病毒DNA、病毒载量及病理分析。结果MmuPV1感染小鼠尾部皮肤16周后,肉眼可见乳头瘤状增生,伴有过度角化以及表面粗糙;HE染色分析为皮肤表面鳞状上皮增生,棘层和颗粒层有空泡变性,可原位检测MmuPV1 E4 RNA转录本。增生部位也可检测到MmuPV1 DNA以及病毒载量。结论本研究利用小鼠乳头瘤病毒MmuPV1感染免疫缺陷小鼠尾部皮肤,成功建立病毒性皮肤疣小鼠模型,支撑皮肤型HPV感染、致病机制等研究。

关键词：皮肤疣人乳头瘤病毒(HPV) 小鼠动物模型小鼠乳头瘤病毒

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REST/NRSF对皮质酮应激模型小鼠抑郁与焦虑样行为影响

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中国实验动物学报 2021年第6期29卷 707-714页

作者：余煊李祥磊孙秀萍秦川中国医学科学院医学实验动物研究所北京协和医学院比较医学中心国家人类疾病动物模型资源库卫健委人类疾病比较医学重点实验室北京市人类重大疾病实验动物模型工程技术研究中心北京100021

目的研究REST在皮质酮模型小鼠中的表达情况及REST表达上调时对小鼠抑郁与焦虑行为影响,探索其在小鼠抑郁模型中的作用。方法重复皮下注射皮质酮建立小鼠慢性应激模型,利用AAV病毒载体过表达小鼠脑内REST,行为学检测小鼠抑郁与焦虑表型... 详细信息

目的研究REST在皮质酮模型小鼠中的表达情况及REST表达上调时对小鼠抑郁与焦虑行为影响,探索其在小鼠抑郁模型中的作用。方法重复皮下注射皮质酮建立小鼠慢性应激模型,利用AAV病毒载体过表达小鼠脑内REST,行为学检测小鼠抑郁与焦虑表型变化,并用实时荧光定量PCR探索REST对相关基因的影响。结果重复皮下注射皮质酮4周能够显著降低小鼠体重(P<0.01),诱导小鼠抑郁样行为。海马区过表达REST影响模型小鼠在抑郁和焦虑行为学测试中的表现,缓解抑郁样表型,降低模型小鼠在悬尾实验和强迫游泳实验中的不动时间;诱导焦虑症状,进入旷场中央区的次数减少,对高架十字迷宫封闭臂的探索次数和停留时间增加;同时能够调节Bndf、Nt3、Ngf、Fgf2的RNA转录水平。结论REST在皮质酮应激抑郁模型中起着双向调控作用,并不是单一缓解抑郁行为,其机制可能与其参与调节表达的多种基因及信号通路综合作用相关。

关键词：抑郁症动物模型行为学测试腺相关病毒转录调控因子

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PDCD2促进TRAIL刺激下T细胞及HIV潜伏感染T细胞的凋亡

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中国比较医学杂志 2022年第5期32卷 1-6页

作者：余雯惠杨晨波丛喆薛婧北京协和医学院比较医学中心中国医学科学院医学实验动物研究所国家卫生健康委员会人类疾病比较医学重点实验室国家中医药管理局人类疾病动物模型三级实验室新发再发传染病动物模型研究北京市重点实验室北京100021

目的研究程序性细胞死亡蛋白2(programmed cell death protein 2,PDCD2)过表达对T淋巴细胞株Jurkat及HIV潜伏感染T细胞株ACH2凋亡的影响。方法用T淋巴细胞株Jurkat及HIV潜伏感染T细胞株ACH2作为细胞模型,采用慢病毒转染技术分别在上... 详细信息

目的研究程序性细胞死亡蛋白2(programmed cell death protein 2,PDCD2)过表达对T淋巴细胞株Jurkat及HIV潜伏感染T细胞株ACH2凋亡的影响。方法用T淋巴细胞株Jurkat及HIV潜伏感染T细胞株ACH2作为细胞模型,采用慢病毒转染技术分别在上述细胞株过表达PDCD2基因,在未刺激和肿瘤坏死因子相关凋亡诱导配体(tumor necrosis factor (TNF)-related apoptosis-inducing ligand, TRAIL)刺激24 h后,经PE-Annexin V、7-AAD检测细胞凋亡的情况。结果在无刺激剂的情况下,Jurkat和ACH2细胞的凋亡率并未因细胞内PDCD2表达量的增加而改变;在TRAIL刺激下,与对照组相比,高表达PDCD2基因的Jurkat和ACH2细胞凋亡率显著增高,有统计学差异(P<0.05)。结论 PDCD2能促进TRAIL刺激下T细胞及HIV潜伏感染T细胞的凋亡水平。

关键词：程序性细胞死亡2 T细胞 HIV潜伏感染凋亡

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烟酰胺(NAM)对SIV/SHIV感染猴CD4^(+)T细胞中潜伏病毒的激活作用研究

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中国比较医学杂志 2022年第5期32卷 23-28,46页

作者：党翠陆佳涵魏强薛婧丛喆中国医学科学院医学实验动物研究所北京协和医学院比较医学中心国家卫生健康委员会人类疾病比较医学重点实验室国家中医药管理局人类疾病动物模型三级实验室新发再发传染病动物模型研究北京市重点实验室北京100021

目的探讨烟酰胺(NAM)对SIV/SHIV感染猴CD4^(+)T细胞中潜伏病毒的激活效果及其机制。方法采集血浆病毒载量长期阴性的SIV/SHIV感染猴外周血,分选CD4^(+)T细胞,分别加入NAM、GS-9620、Prostratin等潜伏感染激活剂,检测细胞上清病毒载量... 详细信息

目的探讨烟酰胺(NAM)对SIV/SHIV感染猴CD4^(+)T细胞中潜伏病毒的激活效果及其机制。方法采集血浆病毒载量长期阴性的SIV/SHIV感染猴外周血,分选CD4^(+)T细胞,分别加入NAM、GS-9620、Prostratin等潜伏感染激活剂,检测细胞上清病毒载量,流式分析CD4^(+)T细胞的表面活化分子CD69、CD38、HLA-DR以及辅助受体CXCR4、CCR5的表达情况,蛋白质印迹法(Western blot)检测核内抗原SIRT1表达量的变化。结果 NAM对SIV/SHIV感染猴CD4^(+)T细胞中潜伏病毒具有一定的激活效果,与GS-9620联合使用,可以更大程度的激活潜伏病毒。同时,并不引起T细胞广泛活化,虽小幅上调辅助受体CXCR4的表达,但并不影响CCR5的表达,可以显著降低细胞核内抗原SIRT1的表达。结论 NAM可以作为潜伏感染激活剂的一个选择。

关键词：烟酰胺 GS-9620 潜伏感染激活剂 SIV SHIV 潜伏库

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Bmpr2 R491W点突变致大鼠自发肺动脉高压

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中国分子心脏病学杂志 2023年第2期23卷 5326-5332页

作者：李天骐潘慧纪爽叶梦婷董伟马铭婕张学佳张连峰杨晓敏吴艳王晓建中国医学科学院阜外医院肺血管医学重点实验室、心血管疾病国家重点实验室、国家心血管病中心、北京协和医学院北京市100037 内蒙古科技大学包头医学院包头市014040 衢州市柯城区人民医院衢州市324000 中国医学科学院医学实验动物研究所、北京协和医学院比较医学中心、国家卫生健康委员会人类疾病比较医学重点实验室、北京协和医学院北京市100037 中国医学科学院阜外医院、国家心血管病中心、呼吸与肺血管病中心、北京协和医学院北京市100037

目的Bmpr2是最主要的肺动脉高压致病基因。既往研究多用基因敲除或截断型突变构建Bmpr2动物模型,缺少Bmpr2错义突变的在体动物研究。方法本研究利用CRISPR/Cas9技术单碱基编辑大鼠Bmpr2基因组区域,定点敲入肺动脉高压患者热点突变c.C147... 详细信息

目的Bmpr2是最主要的肺动脉高压致病基因。既往研究多用基因敲除或截断型突变构建Bmpr2动物模型,缺少Bmpr2错义突变的在体动物研究。方法本研究利用CRISPR/Cas9技术单碱基编辑大鼠Bmpr2基因组区域,定点敲入肺动脉高压患者热点突变c.C1471T,构建Bmpr2 p.R491W突变型大鼠。在突变型大鼠2、3、4月龄时通过超声、右心导管以及病理实验检测大鼠表型。结果经过12代培育,15%的Bmpr2+/R491W突变型大鼠子代在3月龄时自发产生肺动脉高压。与同窝未发生肺动脉高压突变型大鼠相比,发病大鼠的肺动脉平均压显著升高[(17.8±1.2)mmHg vs.(37.7±8.5)mmHg,P<0.001],右心前壁厚度增加1倍[(0.8±0.1)mm vs.(1.6±0.3)mm,P<0.001],右室流出道增宽1.26倍[(3.0±0.4)mm vs.(6.8±0.1)mm,P<0.001]。病理检测显示,发病大鼠的肺血管明显重构,肺小血管肌化程度更高。结论15%的Bmpr2+/R491W突变型大鼠在3月龄时自发产生肺动脉高压,突变外显率和病理表型与患者接近,较好地模拟了遗传性肺动脉高压患者发病特征,为BMPR2突变致病的机制研究提供了重要动物模型。

关键词：遗传性肺动脉高压骨形成蛋白受体2 基因突变基因编辑动物模型

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缺血性脑卒中非人灵长类动物模型研究进展

缺血性脑卒中非人灵长类动物模型研究进展

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第十六届中国实验动物科学年会

作者：孙宇航管博文王卫魏强孟爱民中国医学科学院医学实验动物研究所北京协和医学院比较医学中心国家卫生健康委员会人类疾病比较医学重点实验室北京市人类重大疾病实验动物模型工程技术研究中心

缺血性脑卒中发病率居高不下,伴随高致残率和高致死率,造成了严重的疾病负担,是医药研发人员关注的重点疾病之一。影响脑卒中临床前研究结果向临床转化率的因素很多,其中研制模拟缺血性脑卒中临床表现的动物模型非常重要。常用的啮齿类... 详细信息

缺血性脑卒中发病率居高不下,伴随高致残率和高致死率,造成了严重的疾病负担,是医药研发人员关注的重点疾病之一。影响脑卒中临床前研究结果向临床转化率的因素很多,其中研制模拟缺血性脑卒中临床表现的动物模型非常重要。常用的啮齿类缺血性脑卒中模型对阐明疾病的病理生理机制、评价、干预措施发挥了重要作用,但是研究成果临床转化率很低。非人灵长类动物(Nonhuman Primates,NHPs)大脑血管、脑灰质白质组成比例等解剖结构、上肢精细操作、体型等各方面与人类相似性更高,利用NHPs构建模型,有望促进缺血性脑卒中临床前研究向临床治疗的转化。脑卒中NHP模型的建模方法与啮齿类相似,本文对目前使用的手术法和血管介入法进行综述,并介绍了其中六种NHP卒中模型构建方法方面的进展:微血管夹栓塞法、化学物质诱导法、电凝法、微导管法、线栓法和光化学法;综述了更接近于临床的NHP模型评价指标,包括影像学(CT、核磁、PET/CT)、神经行为学(量表、神经行为学)、神经病理学检测(梗死面积、组织、细胞损伤性改变)等手段。近年来,使用NHP卒中模型验证啮齿类动物模型结果 ,模拟临床发病早期和远期改变等工作大量开展,如开发新型药物(聚精氨酸肽-18、鼠尾草素A)和治疗手段(基因修复治疗、环状RNA中枢靶向递送治疗、鼻内给药),验证疗效和安全性;研究卒中发生发展的病理生理机制(卒中后小胶质细胞/巨噬细胞的功能研究、肠道微生物群在卒中中的作用、栓塞发生前后血液生物标志物差异)等,有助于深入了解卒中发生发展,为疾病预防、检查、治疗和患者预后提供依据。进一步还需要开展与啮齿类模型的比较研究,探讨NHP卒中模型在临床转化方面的优势,为缺血性脑卒中临床前研究的模型选择提供支撑。

关键词：非人灵长类模型缺血性脑卒中比较医学

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新冠病毒感染水貂模型可以良好的模拟临床重型患者

新冠病毒感染水貂模型可以良好的模拟临床重型患者

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第十六届中国实验动物科学年会

作者：宋志琦鲍琳琳邓巍刘江宁吕琦刘明娅戚菲菲陈霆邓然李枫棣刘云鹏魏强高虹于品韩云林赵文杰梁徐健秦川中国医学科学院医学实验动物研究所北京协和医学院比较医学中心国家卫生健康委员会人类疾病比较医学重点实验室北京市人类重大疾病实验动物模型工程技术研究中心

目的新型冠状病毒(SARS-CoV-2)在许多国家的水貂养殖场通过水貂与人之间传播。然而,感染SARS-CoV-2后水貂的病理生理损伤机制尚不明确。方法在本研究中,我们证明水貂对SARS-CoV-2高度易感,肺组织以重度间质性肺炎和弥漫性肺泡损伤为特征... 详细信息

目的新型冠状病毒(SARS-CoV-2)在许多国家的水貂养殖场通过水貂与人之间传播。然而,感染SARS-CoV-2后水貂的病理生理损伤机制尚不明确。方法在本研究中,我们证明水貂对SARS-CoV-2高度易感,肺组织以重度间质性肺炎和弥漫性肺泡损伤为特征,在感染后可持续至少14天(dpi)在肺脏中监测到病毒。结果我们首次报道了感染的水貂出现多个器官系统病变,伴随炎症反应的增加和病毒广泛的分布在心血管、肝胆、泌尿、内分泌、消化和免疫系统等。在全身各主要脏器,病毒蛋白部分与激活的Mac-2+巨噬细胞共定位。此外,我们首次发现感染后水貂的脂质和代谢物的改变与组织病变息息相关,特别是在6 dpi时,并且与重症和危重症COVID-19患者极为相似。特别是代谢途径的改变,维生素、脂类、胆固醇、类固醇、氨基酸和蛋白质的吸收异常,与肝功能障碍的表现一致,突出了代谢紊乱和免疫失调。感染水貂中富集的犬尿氨酸有助于犬尿氨酸通路的显著激活,并与巨噬细胞的激活有关。褪黑素具有显著的抗炎和免疫调节作用,在6 dpi时显著下调,提示其可作为靶向药物的潜力。结论我们利用新冠肺炎水貂模型,成功构建了可以模拟临床重/危重型患者的模型,勾勒出新冠肺炎水貂模型肺组织和肺外多器官时相性动态病理变化全景图,表明水貂模型可作为良好的模式动物,为临床前药物、疫苗的评价和病理机制研究提供重要科研支撑。

关键词：新型冠状病毒肺炎新型冠状病毒动物模型致病机制

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Beta属冠状病毒亚基因组检测及应用进展

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中国比较医学杂志 2022年第11期32卷 142-148页

作者：张亚青戚菲菲鲍琳琳中国医学科学院医学实验动物研究所北京协和医学院比较医学中心国家卫生健康委员会人类疾病比较医学重点实验室新发再发传染病动物模型研究北京市重点实验室北京市人类重大疾病实验动物模型工程技术研究中心国家中医药管理局人类疾病动物模型三级实验室北京100021

目前已知可以感染人类的冠状病毒(coronavirus)有7种,其中Beta冠状病毒属(beta coronavirus)有5种。人冠状病毒OC43(human coronavirus OC43,HCoV-OC43)、人冠状病毒HKU1(human coronavirus HKU1,HCoV-HKU1)感染呈现季节性特征,症状轻微。严重急性呼吸综合征冠状病毒(severe acute respiratory syndrome coronavirus, SARS-CoV)、中东呼吸综合征冠状病毒(middle east respiratory syndrome coronavirus, MERS-CoV)和严重急性呼吸综合征冠状病毒2(severe acute respiratory syndrome coronavirus 2,SARS-CoV-2)感染后迅速在人与人之间传播,病毒流行对公共卫生安全和国民经济造成严重威胁。核酸检测是鉴别、诊断和排查病毒感染患者的关键检测方法之一,但核酸阳性并不意味着病毒具有传染性,需要探索一种快速反应病毒复制能力的检测方法作为补充。研究证实Beta属冠状病毒在细胞复制过程中产生的亚基因组(subgenomic RNA,sgRNA)可以作为判断病毒活性的指标。本文对Beta属冠状病毒亚基因组的检测应用等进行综述,旨在建立亚基因组检测方法,优化病毒检测方式,完善实验室动物模型创建及药物疫苗有效性评价体系,助力开展实验研究。

关键词： Beta属冠状病毒亚基因组病毒复制检测方法

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新型骨髓增生异常综合征小鼠模型

新型骨髓增生异常综合征小鼠模型

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第十六届中国实验动物科学年会

作者：李维莎曹琳李梦媛杨星九张文龙宋志琦王欣佩张玲燕 Grant Morahan 秦川高苒国家卫生健康委员会人类疾病比较医学重点实验室北京市人类重大疾病实验动物模型工程技术研究中心中国医学科学院医学实验动物研究所北京协和医学院比较医学中心

目的骨髓增生异常综合症(myelodysplastic syndrome,MDS)是一种造血功能障碍导致白血病的疾病。尽管在生物学角度上人们越来越了解MDS,包括在最近7年中发现了40多个与MDS相关的基因,但这些认识尚未转化到临床治疗及应用。近年来建立的MD... 详细信息

目的骨髓增生异常综合症(myelodysplastic syndrome,MDS)是一种造血功能障碍导致白血病的疾病。尽管在生物学角度上人们越来越了解MDS,包括在最近7年中发现了40多个与MDS相关的基因,但这些认识尚未转化到临床治疗及应用。近年来建立的MDS动物模型取得了一定的成功,但在模拟人类MDS疾病的发生发展和转化上仍有一定的限度。一个单一的模型很难模拟MDS的所有特征,因此迫切需要研发新的MDS模型。方法在对遗传多样性小鼠种群(Collaborative Cross,CC)进行研究时,发现CC小鼠种群中JUN小鼠品系存在异常的血液学特征。进一步对该菌株进行表型和病理鉴定,采用血细胞计数,流式分析,涂片等技术手段比较外周血和骨髓中各细胞群的变化。结果在SPF级环境中,JUN小鼠相对较瘦,但状态表现良好健康。然而,在普通级环境中,JUN小鼠精神萎靡,毛发变黄,大便疏松,容易感染。进一步研究发现JUN小鼠血细胞减少,这是由于骨髓中多能祖细胞分化发育异常所致。这些异常表型是MDS的共同特征。结论研究表明JUN小鼠品系患有自发骨髓增生异常综合征,与现有的MDS模型相比,该模型具有自发发展成MDS的优点,与转基因小鼠模型相比,该模型的发生发展更接近于人类MDS。JUN小鼠可成为研究MDS发病机制和新药评价的重要工具。

关键词：骨髓增生异常综合征遗传多样性小鼠自发模型

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