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塔克拉玛干沙生植物来源放线菌抗铜绿假单胞菌活性的筛选及菌株38-7L-1活性产物的研究

中国抗生素杂志 2015年第2期40卷 81-87,115页

作者：陈川刘佳萌蒋忠科李小俊刘少伟庹利戴素娟杨桂柳王飞飞黄大林姜明国孙承航中国医学科学院北京协和医学院医药生物技术研究所北京100050 河北北方学院医学检验学院张家口075000 广西民族大学海洋与生物技术学院广西高校微生物与植物资源利用重点实验室南宁530008 桂林医学院桂林541004

目的筛选来自塔克拉玛干沙漠沙生植物对铜绿假单胞菌具有抑制活性的内生放线菌菌株,对拟诺卡菌属菌株38-7L-1发酵液中活性化合物进行分析预测、分离纯化和结构验证。方法采用琼脂平板法进行抗菌活性筛选;基于16S r RNA基因序列对菌株38-... 详细信息

目的筛选来自塔克拉玛干沙漠沙生植物对铜绿假单胞菌具有抑制活性的内生放线菌菌株,对拟诺卡菌属菌株38-7L-1发酵液中活性化合物进行分析预测、分离纯化和结构验证。方法采用琼脂平板法进行抗菌活性筛选;基于16S r RNA基因序列对菌株38-7L-1进行初步分类鉴定;基于菌株38-7L-1 PKS I基因的KS域序列分析结果 ,结合活性峰的液-质联用数据,比对微生物天然产物数据库,预测活性化合物201的结构;通过色谱方法纯化化合物201;结合光谱数据分析及文献比对,确定和验证化合物201的结构。结果从81株沙生植物内生放线菌中获得7株活性菌株,包括链霉菌属菌株4株、考克菌属菌株1株、多形孢菌属菌株1株和拟诺卡菌属菌株1株。其中菌株38-7L-1活性最强并具有I型聚酮合酶基因,16S r RNA基因序列分析表明该菌株与Nocardiopsis alba DSM 43377T(X97883)的相似率为100%。菌株3 8-7L-1抗铜绿假单胞菌活性次级代谢产物,化合物201为十六元大环内酯类化合物,蔷薇霉素。结论首次从拟诺卡菌中分离到常见于小单孢菌的蔷薇霉素,多策略组合对次级代谢产物结构预测具有指导意义。

关键词：塔克拉玛干沙漠植物内生放线菌铜绿假单胞菌拟诺卡菌属蔷薇霉素

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姜黄素对实验性肝纤维化大鼠肝损伤的保护作用

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吉林大学学报（医学版） 2015年第2期41卷 225-229,I0001页

作者：魏洁李开济骆广玲魏静波李保卫何红伟甄永占卫生部北京医院卫生部北京老年医学研究所北京100730 河北联合大学基础医学院组织学与胚胎学教研室河北唐山063000 开滦医疗集团林西医院妇产科河北唐山063000 中国医学科学院北京协和医学院医药生物技术研究所肿瘤室北京100050

目的:观察姜黄素对实验性肝纤维化大鼠肝损伤的保护作用,并探讨其作用机制。方法:采用胆管结扎法诱导大鼠肝纤维化模型,将21大鼠随机分为假手术组(不建模,只给予生理盐水)、肝纤维化模型组(建模后给予生理盐水)和姜黄素给药组(建模后给... 详细信息

目的:观察姜黄素对实验性肝纤维化大鼠肝损伤的保护作用,并探讨其作用机制。方法:采用胆管结扎法诱导大鼠肝纤维化模型,将21大鼠随机分为假手术组(不建模,只给予生理盐水)、肝纤维化模型组(建模后给予生理盐水)和姜黄素给药组(建模后给予姜黄素400mg·kg-1),每组7只,给药2周后检测大鼠血清中丙氨酸氨基转移酶(ALT)、天门冬氨酸氨基转移酶(AST)活性和总胆红素(Tbil)水平;HE染色观察大鼠肝脏组织病理形态学;Massion染色观察大鼠肝脏组织胶原沉积;Western blotting法检测大鼠肝脏组织中转化生长因子β1(Tgf-β1)和α-平滑肌肌动蛋白(α-Sma)表达水平。结果:与假手术组比较,肝纤维化模型组和姜黄素给药组大鼠血清中ALT、AST活性和Tbil水平明显升高(P<0.05);与肝纤维化模型组比较,姜黄素给药组大鼠血清中ALT、AST活性和Tbil水平明显降低(P<0.05)。肝纤维化模型组大鼠肝脏组织明显破环,大量炎症细胞浸润、胶原沉积及胆管增生,姜黄素给药组大鼠肝纤维病理变化明显减轻。Western blotting检测,与假手术组比较,肝纤维化模型组大鼠肝脏组织中Tgf-β1和α-Sma蛋白表达水平升高(P<0.05);与肝纤维化模型组比较,姜黄素给药组大鼠肝脏组织中Tgf-β1和α-Sma蛋白表达水平降低(P<0.05)。结论:姜黄素有治疗肝纤维化的作用,有望成为预防和治疗胆汁淤积性肝纤维化的药物。

关键词：姜黄素胆管结扎肝纤维化

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新型口服抗糖尿病药物的疗效及安全性

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国外医药（抗生素分册） 2015年第1期36卷 1-9页

作者：张芮吴朝阳刘明亮中国医学科学院北京协和医学院医药生物技术研究所北京100050 郑州大学药学院郑州450001

本文对近年上市的新型口服抗2-型糖尿病药物[二肽基肽酶-Ⅳ(DPP-4)抑制剂、格列奈类、α-葡萄糖苷酶抑制剂(AGI)、胆酸螯合剂(BAS)和溴隐亭]的疗效和安全性进行了较系统的综述。

关键词： 2-型糖尿病口服新药疗效安全性综述

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BMP-2表达上调剂的筛选及其抗骨质疏松活性研究

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中国医药生物技术 2015年第3期10卷 236-241页

作者：李雪虹宫世强韩小婉司书毅王艳宏黑龙江中医药大学药学院哈尔滨150040 中国医学科学院北京协和医学院医药生物技术研究所北京100050 中国医学科学院北京协和医学院基础医学研究所北京100005

目的筛选上调骨形态发生蛋白2（BMP-2）表达的新型小分子活性化合物，为研发抗骨质疏松药物提供先导化合物。方法应用国家新药（微生物）筛选实验室前期建立的BMP-2表达上调剂的高通量筛选模型，对化合物库中10000余个化合物进行筛选，... 详细信息

目的筛选上调骨形态发生蛋白2（BMP-2）表达的新型小分子活性化合物，为研发抗骨质疏松药物提供先导化合物。方法应用国家新药（微生物）筛选实验室前期建立的BMP-2表达上调剂的高通量筛选模型，对化合物库中10000余个化合物进行筛选，以染料木素作为阳性对照；应用实时定量 PCR 和 Western blot 方法检测活性化合物对 U-2OS 细胞 BMP-2 mRNA 和蛋白表达水平的影响。在mRNA 水平考察了活性化合物对 Runx2表达的影响， Western blot 法检测活性化合物对 Smad1/5/8蛋白磷酸化水平的影响；用 PNPP 法检测碱性磷酸酶活性，验证活性化合物体外促进成骨细胞分化的作用。结果在 BMP-2表达上调剂模型细胞上筛选得到活性化合物 E19773，其在模型细胞上的 EC50为46.2μmol/L；实时定量 PCR 结果显示，化合物 E19773能够提高 U-2OS细胞 BMP-2和 Runx2的 mRNA 表达水平；Western blot结果显示，Smad1/5/8蛋白磷酸化水平明显升高；碱性磷酸酶结果表明 E19773能够在体外促进成骨细胞的分化。结论化合物 E19773在0.75~50μmol/L 浓度范围内能明显上调 BMP-2的表达，主要通过 Smads 通路来调控细胞成骨分化，是活性较好的 BMP-2上调剂。

关键词：骨质疏松高通量筛选骨形态发生蛋白质2

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澳门路氹城红树林植物内生放线菌多样性研究

澳门路氹城红树林植物内生放线菌多样性研究

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2015年中国微生物学会学术年会

作者：李飞娜潘臻庹利张佳璇彭琴孙承航中国医学科学院&北京协和医学院医药生物技术研究所北京 100050 中国医学科学院&北京协和医学院医药生物技术研究所北京 100050 遵义医学院贵州遵义 563003 中国医学科学院&北京协和医学院医药生物技术研究所北京 100050 中国药科大学江苏南京 210009 中国药科大学江苏南京 210009

目的研究澳门红树林植物内生放线菌多样性,以期发现新型药用微生物资源,为发现新型抗生素奠定基础.方法从澳门路氹城生态保护区采集12份红树植物样品;植物样品经表面消毒粉碎后,采用10种分离培养基,进行铺板、培养和分离纯化;对纯化...

目的研究澳门红树林植物内生放线菌多样性,以期发现新型药用微生物资源,为发现新型抗生素奠定基础.方法从澳门路氹城生态保护区采集12份红树植物样品;植物样品经表面消毒粉碎后,采用10种分离培养基,进行铺板、培养和分离纯化;对纯化到的菌株进行16S rRNA基因的PCR扩增、测序,序列比对.结果共分离到193株放线菌,分布在放线菌纲的9个目18个科33个属,除链霉菌属为优势菌属外,还发现了Amnibacterium菌属、短杆菌属、短小杆菌属、短状杆菌属、分枝杆菌属、假动球菌属、考克氏菌属、伦茨菌属、拟诺卡氏菌属、壤球菌属、糖丝菌属、微杆菌属、微球菌属、无色杆菌属、纤维单胞菌属、纤维微菌属、小单孢菌属、植物杆菌属、弗莱德门氏菌属、戈登氏菌属、类诺卡氏菌属、栖大理石雕菌属、糖多孢菌属、威廉姆斯氏菌属、芽生球菌属、游动放线菌属、植物放线孢囊菌属、中村氏菌属、假诺卡氏菌菌属、地杆菌属、涅斯捷连科氏菌属、气微菌属等稀有放线菌属,其中8株放线菌为潜在新属或新种.结论澳门路氹城生态保护区红树植物内生放线菌多样性和新颖性均较为丰富,值得进一步的研究.

关键词：

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小檗碱对转化生长因子β1诱导人胚肺成纤维细胞转分化及丝裂原活化蛋白激酶信号通路蛋白磷酸化水平的影响

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中国医药生物技术 2015年第4期10卷 340-345页

作者：任志涛游雪甫于会明杨信怡中国医学科学院北京协和医学院医药生物技术研究所药理室北京100050 北京大学肿瘤医院肿瘤放疗科 100142

目的探讨小檗碱对转化生长因子β1诱导的人胚肺成纤维细胞MRC-5转分化过程中细胞外羟脯氨酸和细胞内平滑肌肌动蛋白、纤连蛋白及丝裂原活化蛋白激酶信号通路相关蛋白磷酸化水平的影响。方法体外培养MRC-5细胞,采用MTT法检测不同浓度小... 详细信息

目的探讨小檗碱对转化生长因子β1诱导的人胚肺成纤维细胞MRC-5转分化过程中细胞外羟脯氨酸和细胞内平滑肌肌动蛋白、纤连蛋白及丝裂原活化蛋白激酶信号通路相关蛋白磷酸化水平的影响。方法体外培养MRC-5细胞,采用MTT法检测不同浓度小檗碱对细胞增殖的抑制作用,确定适合的作用范围;Western blot法检测不同浓度转化生长因子β1刺激MRC-5细胞转分化过程中平滑肌肌动蛋白、纤连蛋白表达水平,确定适宜的转化生长因子β1诱导浓度。不同浓度小檗碱预处理的MRC-5细胞经转化生长因子β1刺激后,采用比色法测定细胞外羟脯氨酸水平,对于细胞内平滑肌肌动蛋白、纤连蛋白表达水平以及丝裂原活化蛋白激酶信号通路相关蛋白p38 MAPK、SAPK/JNK、ERK1/2的磷酸化水平采用Western blot法进行检测。结果参考MTT法检测结果 ,选定小檗碱适宜浓度(20、40、80μmol/L)进行研究。Western blot结果显示2 ng/ml浓度转化生长因子β1可明显诱导MRC-5细胞转分化。小檗碱预处理的MRC-5细胞,较单纯转化生长因子β1诱导细胞,培养液中羟脯氨酸水平明显降低。Western blot法检测结果显示,小檗碱预处理细胞较单纯转化生长因子β1诱导细胞,平滑肌肌动蛋白、纤连蛋白表达水平明显受到抑制,丝裂原活化蛋白激酶信号通路相关蛋白p38 MAPK、SAPK/JNK、ERK1/2磷酸化水平亦受到不同程度抑制。结论小檗碱预处理对转化生长因子β1诱导的MRC-5细胞转分化过程有抑制作用,其机制可能与小檗碱下调丝裂原活化蛋白激酶信号通路相关蛋白的磷酸化水平有关。

关键词：小檗碱转化生长因子β1 特发性肺纤维化 p38丝裂原活化蛋白激酶类 MRC-5细胞

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多粘菌素固相合成新策略

多粘菌素固相合成新策略

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2015年全国药物化学学术会议暨第五届中英药物化学学术会议

作者：崔阿龙徐维亮金洁易红王亚丽胡馨月李卓荣中国医学科学院北京协和医学院医药生物技术研究所北京100050 清华大学清华大学-北京大学生命科学联合中心北京100084

多粘菌素是一组由多粘芽孢杆菌产生的环肽类抗生素,有A、B、C、D、E等组分,目前临床使用的主要是多粘菌素B和多粘菌素E(黏菌素,Colistin)。早期,由于多粘菌素存在一定的肾毒性和神经毒性,限制了其临床使用。

关键词：多粘菌素固相合成新策略

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广西红树林根际土壤放线菌的原位培养分离及其活性筛选

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海洋学报 2015年第2期37卷 55-64页

作者：姜明国甘光华杨立芳李西妮杨桂柳庹利孙承航黄玲蓝金枝广西红树林保护与利用重点实验室广西北海536000 广西民族大学广西高校微生物与植物资源利用重点实验室广西南宁530008 广西民族大学化学化工学院广西林产化学与工程重点实验室广西南宁530008 中国医学科学院/北京协和医学院医药生物技术研究所北京100050

为了发掘广西红树林根际土壤的放线菌资源,本文利用原位培养装置,埋于根际土壤中俘获放线菌,30d后取回实验室,采用平板涂布法对4个地点的原位培养样品于15种培养基上进行分离纯化;对分离株基于16SrRNA基因序列进行系统发育分析;进一步... 详细信息

为了发掘广西红树林根际土壤的放线菌资源,本文利用原位培养装置,埋于根际土壤中俘获放线菌,30d后取回实验室,采用平板涂布法对4个地点的原位培养样品于15种培养基上进行分离纯化;对分离株基于16SrRNA基因序列进行系统发育分析;进一步进行抗菌活性和产酶活性检测。共分离得到113株放线菌。对其中33株放线菌进行测序,结果表明20株属于链霉菌属,11株属于拟诺卡氏菌属,1株属于伦兹氏菌属,1株与拟诺卡氏菌属相似性最高为90%,很可能属于放线菌一个新属。抗菌实验结果显示其中有7株、4株、18株、6株、10株、3株实验菌株分别对大肠埃希菌、铜绿假单胞菌、金黄色葡萄球菌、普通变形杆菌、乙型溶血性链球菌和肺炎克雷伯氏菌具有抑制作用;有55株、62株、24株、72株的实验菌株分别具有纤维素酶活性、淀粉酶活性、胶原蛋白酶活性、酯酶活性。原位培养可以丰富对广西红树林根际土壤的认识,分离到了新种甚至可能是新属的放线菌,分离得到的部分放线菌菌株具有较高生物活性,为后续工作提供了良好的实验材料。

关键词：原位培养红树林根际土壤放线菌生物活性

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结核分枝杆菌1-脱氧-D-木酮糖-5-磷酸还原异构酶抑制剂高通量筛选模型的建立与应用

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中国抗生素杂志 2014年第6期39卷 401-407页

作者：步洪强杨延辉蒙建州关艳胡辛欣肖春玲北京协和医学院中国医学科学院医药生物技术研究所北京100050 宁夏医科大学基础医学院银川750004

目的建立1-脱氧-D-木酮糖-5-磷酸还原异构酶抑制剂的高通量筛选模型,从不同来源的样品中筛选该酶抑制剂,以期获得作用于该靶点的全新作用机制的抗结核药物先导物。方法以结核分枝杆菌H37Rv基因组为模板,克隆基因dxr构建重组表达质粒pET2... 详细信息

目的建立1-脱氧-D-木酮糖-5-磷酸还原异构酶抑制剂的高通量筛选模型,从不同来源的样品中筛选该酶抑制剂,以期获得作用于该靶点的全新作用机制的抗结核药物先导物。方法以结核分枝杆菌H37Rv基因组为模板,克隆基因dxr构建重组表达质粒pET28a(+)::dxr;IPTG诱导表达并经Ni2+亲和层析柱纯化得到具有天然酶活性的1-脱氧-D-木酮糖-5-磷酸还原异构酶;基于该酶促反应底物NADPH在340nm波长下具有光吸收的原理,建立和优化酶活测定体系,构建并评价酶抑制剂的高通量筛选模型;应用此模型进行酶抑制剂筛选并进行抑酶活性及抗菌活性评价。结果成功得到具有天然酶活性的1-脱氧-D-木酮糖-5-磷酸还原异构酶,构建了1-脱氧-D-木酮糖-5-磷酸还原异构酶抑制剂的高通量筛选模型并得到3个抑酶活性较高的阳性化合物,其中化合物IMB-DXR-B1为该酶的反竞争性抑制剂,其Ki值为6.2μmol/L,IC50为29.5μmol/L,该化合物对于结核分枝杆菌H37Rv的MIC为32μg/mL。结论成功构建了稳定性好、灵敏度高的结核分枝杆菌1-脱氧-D-木酮糖-5-磷酸还原异构酶抑制剂的高通量筛选模型,筛选得到具有抗结核活性的1-脱氧-D-木酮糖-5-磷酸还原异构酶抑制剂,为获得全新作用靶点的新型抗结核药物奠定了基础。

关键词：结核分枝杆菌 1-脱氧-D-木酮糖-5-磷酸还原异构酶筛选模型抑制剂

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微生物来源的α-葡萄糖苷酶抑制剂高通量筛选模型的建立和初步应用

微生物来源的α-葡萄糖苷酶抑制剂高通量筛选模型的建立和初步应用

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第七届全国微生物资源学术暨国际微生物系统与分类学研讨会

作者：于彩云赵莉莉张晶晶赵建元丁寄葳魏涛北京联合大学生物活性物质与功能食品北京市重点实验室北京100191 中国医学科学院北京协和医学院医药生物技术研究所北京100050

[目的]建立α-葡萄糖苷酶抑制剂高通量筛选模型，应用此模型筛选微生物发酵液粗提物样品.[方法]应用昆明种小鼠十二指肠上段提取的α-葡萄糖苷酶，以4-硝基苯-α-D-吡喃葡萄糖苷为反应底物，建立α-葡萄糖苷酶抑制剂高通量筛选模型，应... 详细信息

[目的]建立α-葡萄糖苷酶抑制剂高通量筛选模型，应用此模型筛选微生物发酵液粗提物样品.[方法]应用昆明种小鼠十二指肠上段提取的α-葡萄糖苷酶，以4-硝基苯-α-D-吡喃葡萄糖苷为反应底物，建立α-葡萄糖苷酶抑制剂高通量筛选模型，应用此模型筛选得到具有α-葡萄糖苷酶抑制剂活性的微生物发酵液粗提物样品.[结果]经过评价确定所建模型稳定可行，可用于α-葡萄糖苷酶抑制剂的高通量筛选;用该模型对2560个微生物发酵液粗提物样品进行筛选，经过初筛及复筛，最终得到40个对α-葡萄糖苷酶抑制活性较好的阳性样品，复筛阳性率为1.56％.[结论]建立了灵敏度好、稳定性高的α-葡萄糖苷酶抑制剂高通量筛选模型.

关键词： α-葡萄糖苷酶抑制剂高通量筛选模型微生物发酵液粗提物糖尿病

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