检索结果-内蒙古大学图书馆

中国抗生素杂志 2024年第11期49卷 1289-1296页

作者：王嘉涵常珊珊陈铭旭何宁王梦源解云英袁丽杰华北理工大学基础医学院河北省慢性疾病基础医学重点实验室唐山市慢性病临床基础研究重点实验室唐山063210 中国医学科学院&北京协和医学院医药生物技术研究所药物合成生物学重点实验室北京100050

目的对1株西藏来源链霉菌10-37的次级代谢产物进行研究。方法在分子网络指导下,利用HW40 C凝胶柱、Flash快速液相分离制备色谱仪、半制备型高效液相色谱等方法对化合物进行分离纯化,运用核磁共振、高分辨液质联用技术对单体化合物进行... 详细信息

目的对1株西藏来源链霉菌10-37的次级代谢产物进行研究。方法在分子网络指导下,利用HW40 C凝胶柱、Flash快速液相分离制备色谱仪、半制备型高效液相色谱等方法对化合物进行分离纯化,运用核磁共振、高分辨液质联用技术对单体化合物进行结构鉴定,最后利用微量肉汤稀释法进行抗菌活性测定。结果从链霉菌10-37的菌丝体提取物中分离得到了4个代谢产物,包括2个新化合物oxazolomycin A3(1)和A4(2),以及2个已知化合物oxazolomycin A2(3)和oxazolomycin B(4)。其中化合物1和2为化合物3的一对几何异构体,它们三烯部分的构型分别为(4’E,6'E,8'E)(1)、(4’Z,6'E,8'E)(2)、(4’Z,6'Z,8'E)(3)、(4’E,6'E,8'E)(4)。结论西藏特境的地理优势结合分子网络分析的策略,可以更高效地挖掘新结构次级代谢产物。

关键词：链霉菌次级代谢产物结构鉴定分子网络

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基于分子对接技术筛选新型冠状病毒变异体XBB.1.5 RBD抑制剂

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中国医药生物技术 2024年第4期19卷 308-314页

作者：吕瑞杰王晨宇唐梦佳吕旭东杨兆勇张志斐华北理工大学药学院唐山063210 中国医学科学院北京协和医学院医药生物技术研究所微生物代谢室北京100050

目的利用虚拟筛选技术筛选出可抑制新冠病毒变异体XBB.1.5 S蛋白受体结合区域(RBD蛋白)与血管紧张素转化酶2(ACE2)结合的小分子抑制剂,从而阻断新冠病毒对宿主的识别。方法在Mcule小分子数据库中下载486387个配体小分子。使用Jarvis-Pat... 详细信息

目的利用虚拟筛选技术筛选出可抑制新冠病毒变异体XBB.1.5 S蛋白受体结合区域(RBD蛋白)与血管紧张素转化酶2(ACE2)结合的小分子抑制剂,从而阻断新冠病毒对宿主的识别。方法在Mcule小分子数据库中下载486387个配体小分子。使用Jarvis-Patrick聚类后采用AutoDock Vina软件进行基于质心的分子对接。结果确定了XBB.1.5 RBD蛋白与ACE2相互作用的关键氨基酸残基,深入分析了5个候选物小分子与XBB.1.5 RBD蛋白的结合模式,化合物1与XBB.1.5 RBD蛋白的TYR489和SER490残基形成π-π堆积和氢键相互作用;化合物2与TYR449、SER494和TYR501通过氢键和π-π堆积结合;化合物3主要与TYR451形成氢键;化合物4与TYR427通过π-π堆积结合;化合物5则与ARG381、GLN387和ASN395残基形成π-阳离子堆积和氢键。上述相互作用均干扰了XBB.1.5 RBD与ACE2的结合,起到抑制作用。通过ADMET模拟分析,预测了候选化合物的生物利用度、遗传毒性和致癌性,最终得到了潜在的抑制剂分子。结论从数据库中筛选出潜在的新型冠状病毒变异体XBB.1.5 RBD蛋白的小分子结构,进而阻断S蛋白与ACE2之间的结合,为抗新型冠状病毒药物研究及处方筛选提供参考。

关键词：变异体XBB.1.5,新型冠状病毒 S蛋白受体结合区域分子对接虚拟筛选

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零期临床助力中国原创药研发新范式迭代

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中国医药生物技术 2024年第3期19卷 193-196页

作者：张涛施蒙计欣李天女唐立钧蒋建东南京医科大学核医药临床转化中心江苏210029 中国医学科学院北京协和医学院医药生物技术研究所北京100050

新药研发是一项耗时长且风险高的系统工程,需要投入大量资源。由于药物的安全性很难预料,药物开发失败花费的75%左右都在早期临床阶段。零期临床研究主要通过“微剂量”研究快速获得人体药代动力学及药效学等重要信息,为后期的药物临床... 详细信息

新药研发是一项耗时长且风险高的系统工程,需要投入大量资源。由于药物的安全性很难预料,药物开发失败花费的75%左右都在早期临床阶段。零期临床研究主要通过“微剂量”研究快速获得人体药代动力学及药效学等重要信息,为后期的药物临床试验节约资源,提高成功率。但在我国零期临床研究尚处于起步阶段,没有相应的法规和指导原则,缺乏合理的研究设计和专业的研究人员。本文就创新药物零期临床研究的内涵、目前存在的问题及解决策略与如何在中国有效开展零期临床等作一概述,以期为我国的原创药研发提供新范式参考。

关键词：零期临床新药研发核素标记与成像器官芯片

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一种新型KPC-2抑制剂:PHT427

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Journal of Chinese Pharmaceutical Sciences 2023年第12期32卷 989-997页

作者：李晓辉王倩刘琛楠韩江雪刘思含刘天俊王倩关艳肖春玲王潇刘忆霜中国医学科学院北京协和医学院医药生物技术研究所国家新药(微生物)筛选实验室北京100050 中国海洋大学药学院海洋药物教育部重点实验室山东青岛266003 首都医科大学附属北京胸科医院结核病胸部肿瘤研究所药物学研究室北京101149

KPC-2型β-内酰胺酶对超广谱头孢菌素和碳青霉烯类抗生素具有耐药性,并已成为治疗革兰氏阴性菌感染的全球重大威胁,因此寻找新型抗菌剂和新的抗感染策略非常重要。我们前期经筛选发现PHT427是一种有效的NDM-1抑制剂,进一步研究发现其对K... 详细信息

KPC-2型β-内酰胺酶对超广谱头孢菌素和碳青霉烯类抗生素具有耐药性,并已成为治疗革兰氏阴性菌感染的全球重大威胁,因此寻找新型抗菌剂和新的抗感染策略非常重要。我们前期经筛选发现PHT427是一种有效的NDM-1抑制剂,进一步研究发现其对KPC-2也有明显的抑制活性。结果显示PHT427能够显著抑制KPC-2,IC50值为2.04μM,并且与美罗培南联用对大肠杆菌BL21(DE3)/p ET28a(+)-bla KPC-2具有明显的协同作用。荧光淬灭和SPR结果表明PHT427能够与KPC-2发生相互作用。分子对接与定点突变的结果进一步表明Arg220、Thr235和Thr237是促进这种相互作用的关键氨基酸残基。研究表明PHT427是一种具有潜力的KPC-2抑制剂并且能够协助碳青霉烯类抗生素抑制KPC-2产生菌。

关键词： KPC-2 PHT427 抗生素耐药抑制剂

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西伯利亚Gudzhirganskoe盐湖土壤放线菌多样性、新颖性及抗菌活性研究

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中国抗生素杂志 2023年第4期48卷 403-412页

作者：杨芹郭普宇 Elena Y.Abidueva 刘少伟李飞娜薛春梅孙承航中国医学科学院北京协和医学院医药生物技术研究所微生物化学研究室北京100050 佳木斯大学生命科学学院佳木斯154000 俄罗斯科学院西伯利亚分院实验与普通生物研究所俄罗斯670047 国家儿童医学中心国家呼吸系统疾病临床医学研究中心教育部儿科重大疾病研究重点实验室首都医科大学附属北京儿童医院北京市儿科研究所儿童呼吸道感染性疾病研究北京市重点实验室呼吸疾病研究室北京100045 中国医学科学院北京协和医学院医药生物技术研究所国家卫健委抗生素生物工程重点实验室北京100050

目的探究西伯利亚Gudzhirganskoe盐湖土壤放线菌多样性、新颖性和活性菌株的次级代谢产物,为放线菌新物种和新抗生素的发现储备菌种资源。方法采用10种分离培养基,利用稀释涂布法进行放线菌的分离纯化;通过PCR扩增和测序,比对16S rRNA... 详细信息

目的探究西伯利亚Gudzhirganskoe盐湖土壤放线菌多样性、新颖性和活性菌株的次级代谢产物,为放线菌新物种和新抗生素的发现储备菌种资源。方法采用10种分离培养基,利用稀释涂布法进行放线菌的分离纯化;通过PCR扩增和测序,比对16S rRNA序列进行放线菌多样性和新颖性分析;采用纸片扩散法对潜在放线菌新物种发酵液的酯相萃取物、水相和菌体相进行抗菌活性筛选;采用反相柱层析、葡聚糖凝胶Sephadex LH-20和半制备HPLC方法分离纯化菌株Hoyosella sp.S15b3-3粗提物的活性成分,通过ESI-MS、NMR波谱数据,并结合文献确定化合物的结构;采用微量稀释法评价化合物1和2的抗菌活性。结果从15份样品中分离获得1343株放线菌,分属于10目23科42属,其中涅斯捷连科菌属、拟诺卡菌属和链霉菌属为优势菌属;15株放线菌与近缘菌株的16S rRNA基因的最高相似度≤98.65%;5株潜在新物种对至少1株检定菌表现出抗菌活性;从Hoyosella sp.S15b3-3中分离鉴定2个已知化合物1(3-吲哚甲醛)和2(2-羟基-1-(3-吲哚)乙酮),化合物1对2株鲍曼不动杆菌(2799和ATCC19606)有一定的抑制作用,MIC值分别为64和32μg/mL。结论西伯利亚Gudzhirganskoe盐湖土壤含有丰富的放线菌资源,且新颖性较高,具有从中发现放线菌新物种和新抗生素的潜力,值得深入研究。

关键词：盐湖放线菌多样性新颖性次级代谢产物

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抗革兰阴性菌新靶标:脂多糖转运蛋白LptDE及其抑制剂研究进展

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药学学报 2024年第2期59卷 279-288页

作者：李玥李国庆田元元李聪然杨信怡姚开虎游雪甫国家儿童医学中心/首都医科大学附属北京儿童医院/北京市儿科研究所/国家呼吸系统疾病临床医学研究中心/教育部儿科重大疾病研究重点实验室/儿童呼吸道感染性疾病研究北京市重点实验室北京100045 中国医学科学院北京协和医学院医药生物技术研究所抗感染药物研究北京市重点实验室北京100050 国家儿童医学中心/首都医科大学附属北京儿童医院皮肤科北京100045

富含脂多糖(lipopolysaccharide,LPS)的外膜是绝大多数革兰阴性(Gram-negative,G-)菌生存必需的生物学屏障。LPS转运蛋白(lipopolysaccharide transport protein,Lpt)复合体LptDE负责LPS转运和外膜组装的最后关键一步,在G-菌中普遍存在且结构-功能较为保守,哺乳动物细胞中缺乏同源蛋白,是颇具开发前景的抗菌新靶标。近10年,LptDE蛋白三维结构的破译为基于此类“非酶”蛋白靶标的药物发现奠定了基础,首个作用于LptD的拟肽类化合物murepavadin开启了一类新作用机制的抗菌药物研究。本文将总结LptDE的分子特征、结构-功能,梳理murepavadin等新型拟肽类抗菌药物的研究进展,以期为相关研究提供参考。

关键词：革兰阴性菌脂多糖外膜脂多糖转运蛋白复合体DE 抗菌新靶标新型拟肽类抗菌药物

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基于生物信息学分析YOD1基因在胰腺癌中的作用

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中国医药生物技术 2023年第5期18卷 402-414页

作者：席晓明赵闻侠李杨张职铄邵荣光中国医学科学院北京协和医学院医药生物技术研究所肿瘤室北京100050 上海交通大学医学院新华医院急诊科上海200092

目的通过TCGA数据库中胰腺癌的RNAseq,分析YOD1作为胰腺癌预后标志物的潜力及其对肿瘤免疫的影响,为胰腺癌的诊断及预后研究提供参考。方法通过TCGA数据获得RNA数据集;利用R survminer包对数据可视化,survival包分析YOD1对胰腺癌生存期... 详细信息

目的通过TCGA数据库中胰腺癌的RNAseq,分析YOD1作为胰腺癌预后标志物的潜力及其对肿瘤免疫的影响,为胰腺癌的诊断及预后研究提供参考。方法通过TCGA数据获得RNA数据集;利用R survminer包对数据可视化,survival包分析YOD1对胰腺癌生存期的影响,对于TCGA和GTEx的TPM格式的RNAseq数据,利用ggplot2包可视化数据,pROC包对数据进行分析并绘制ROC曲线;使用linkedomics在线网站对差异基因进行GO和KEGG分析。通过miRWalk、TargetScan、miRDB、miRtarBase共同分析可能调节YOD1表达的miRNA。采用R-project中的GSVA包对数据进行可视化处理,采用免疫浸润算法ssGSEA分析YOD1对免疫细胞的影响;利用TIMER2.0在线数据库分析YOD1对免疫细胞浸润的影响。通过EdU和transwell实验验证YOD1对胰腺腺癌细胞增殖和迁移的影响。通过MTT实验验证YOD1对巨噬细胞增殖的影响。通过Western blot实验验证YOD1对巨噬细胞极化的影响。结果差异分析发现YOD1在胰腺癌中高表达;YOD1高表达患者的总生存期(P=0.028,HR=1.59)和无病生存期(P=0.036,HR=1.52)明显低于YOD1低表达患者;ROC曲线证明YOD1具有成为胰腺癌诊断标志的潜力(AUC=0.953,95%CI=0.931~0.975);通过不同网站预测发现,存在31种miRNAs对YOD1的表达起负性调控作用。KEGG富集分析发现,上述31种miRNAs主要富集在影响癌症进展、p53信号通路和胰腺癌进展;PPI网络分析,预测YOD1主要与VCP、UBC、UBB、UBP4、RPS27A、UBXN6、UFD1L、NPLOC4、FAF2、PLAA发生蛋白-蛋白相互作用;免疫相关分析发现YOD1与Th2免疫细胞在PAAD组织的浸润呈正相关(P<0.05),与TFH细胞的浸润呈负相关(P<0.05);体外实验验证YOD1能够促进胰腺癌细胞迁移、增殖,抑制巨噬细胞的增殖并逆转巨噬细胞由M2型向M1型极化。结论YOD1作为一种去泛素酶,可能通过影响肿瘤微环境来促进胰腺腺癌的发生发展,进而影响胰腺腺癌患者的预后。YOD1有潜力成为胰腺癌诊断和治疗的分子标志物。

关键词：胰腺癌 YOD1 生物信息学肿瘤分子标志物

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AGK基因启动子重组质粒构建及其在T淋巴细胞白血病中转录活性的研究

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中国癌症防治杂志 2024年第5期16卷 586-592页

作者：肖晓依楠王瑞琨韩萌刘思含禚方圻陈敏宽杜祎萌车永胜徐小洁中国医学科学院北京协和医学院医药生物技术研究所微生物代谢工程研究室北京100050 首都医科大学基础医学院北京100069 军事科学院军事医学研究院生物工程研究所北京100071

目的研究T淋巴细胞白血病中酰基甘油激酶(acylglycerol kinase,AGK)上游转录机制,构建AGK基因启动子不同截短片段的重组质粒并检测其转录活性。方法利用TIMER2.0、The Human Protein Atlas、Gene Expression Profiling Interactive Analysis等公共数据库探索AGK在白血病中的作用,以pGL4.20-pAGK promoter-luciferase全长质粒为模板,利用PCR法分别扩增AGK启动子不同长度的截短片段;将扩增片段分别插入pGL4.20-basic载体,构建AGK启动子不同截短片段重组质粒;经双酶切及序列鉴定正确后,将重组质粒电击转染至人T淋巴细胞白血病细胞Jurkat中,采用双荧光素酶报告基因实验测定AGK启动子不同截短片段的双荧光素酶活性。结果AGK在多种类型肿瘤中表达上调(P<0.05),且在白血病细胞中处于较高水平。Log-rank检验结果显示AGK高表达患者的总生存期短于低表达患者(P=0.028)。JASPAR网站预测出3个评分高的转录因子TEAD与AGK的结合区域,并成功构建含AGK基因启动子不同截短片段重组质粒。双荧光素酶报告基因实验发现T淋巴细胞白血病细胞中AGK启动子转录活性在-540bp至-80 bp区域较高。结论人T淋巴细胞白血病细胞中AGK基因启动子在-540 bp至-80 bp区域的转录活性较高,可为进一步研究T淋巴细胞白血病中AGK的转录及其上游调控机制奠定基础。

关键词： T淋巴细胞白血病酰基甘油激酶转录因子重组质粒双荧光酶报告基因

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我国原核微生物分类学七十年

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微生物学报 2023年第5期63卷 1724-1740页

作者：张玉琴吕志堂崔恒林许学伟阮志勇李文均中国医学科学院&北京协和医学院医药生物技术研究所北京100050 河北大学生命科学学院河北省微生物多样性研究与应用实验室河北保定071002 江苏大学食品与生物工程学院江苏镇江212013 自然资源部第二海洋研究所浙江杭州310012 中国农业科学院农业资源与农业区划研究所北京100081 中山大学生命科学学院广东广州510275 中国科学院新疆生态与地理研究所新疆乌鲁木齐830011

2022年和2023年分别是中国微生物学会成立70周年和《微生物学报》创刊70周年,我国原核微生物分类学研究从白手起家、跟踪模仿到逐步走上国际舞台,从跟跑、并跑到整体处于国际先进行列,部分领域领跑国际同行,并为国际同行提供微生物数据... 详细信息

2022年和2023年分别是中国微生物学会成立70周年和《微生物学报》创刊70周年,我国原核微生物分类学研究从白手起家、跟踪模仿到逐步走上国际舞台,从跟跑、并跑到整体处于国际先进行列,部分领域领跑国际同行,并为国际同行提供微生物数据服务,也已走过了70个岁月。这些成绩的取得是我国原核微生物分类领域学者几代人努力的结果,是与国家发展、民族复兴同频共振的结果。特别是近30年,我国原核微生物分类无论从理论、方法创新还是新物种发现方面都取得了令人瞩目的成绩,在国际上的地位和影响力日益提高,已经逐渐成为国际原核系统分类领域的主导力量。本文本着尊重历史、客观求实的态度梳理了70年来我国在细菌和古菌分类学及相关领域的发展脉络和取得的成绩,并结合该领域最新发展方向进行了展望。

关键词：原核微生物分类学微生物系统学

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植物内生真菌Talaromyces sp.的次级代谢产物研究

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中国抗生素杂志 2022年第9期47卷 913-919页

作者：李思瑶张杨车永胜天津中医药大学天津300193 军事科学院军事医学研究院毒物药物研究所抗毒药物与毒理学国家重点实验室北京100850 中国医学科学院北京协和医学院药物生物技术研究所北京100050

目的对1株植物内生真菌Talaromyces sp.的次级代谢产物进行研究。方法采用稻米培养基培养,通过正反相硅胶柱层析、Sephadex LH-20凝胶柱层析、半制备反相高效液相色谱等技术对发酵提取物进行分离纯化,运用质谱、核磁共振、圆二色谱等波... 详细信息

目的对1株植物内生真菌Talaromyces sp.的次级代谢产物进行研究。方法采用稻米培养基培养,通过正反相硅胶柱层析、Sephadex LH-20凝胶柱层析、半制备反相高效液相色谱等技术对发酵提取物进行分离纯化,运用质谱、核磁共振、圆二色谱等波谱技术进行结构鉴定,采用MTT测定化合物的细胞毒活性。结果从该菌株中共分离鉴定11个已知化合物,其中包括9个聚酮类化合物(1~9)和2个环肽类化合物(10和11),分别为1-deoxyrubralactone(1)、alternariol(2)、alternariol5-methyl ether(3)、altenuisol(4)、3-hydroxyalternariol 5-O-methyl ether(5)、(2’R,4’R,5’R)-altenuene(6)、(2’S,4’R,5’R)-isoaltenuene(7)、(2’R,4’R,5’R)-altenuene-5’-acetoxyester(8)、7-hydroxy-3,5-dimethyl-isochromen-1-one(9)、腾毒素(10)和二氢腾毒素(11)。结论化合物1、化合物3~11为首次从该属菌株中分离,化合物2和3在100μmol/L的浓度下对人膀胱癌J82细胞株具有抑制活性,抑制率分别为56.9%和59.7%。

关键词：植物内生真菌篮状菌属次级代谢产物生物活性

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